01 - Curs Imunomod - Citostatice PDF

FARMACOLOGIA IMUNOSUPRESIEI
Medicamentele care suprima raspunsul imun au un rol important in prevenirea rejetului de

organ sau a grefei tisulare dupa transplant precum si in unele boli in care acest raspuns imun este
patologic.
Din punct de vedere practic, medicamentele imunosupresoare sunt utilizate in doua
circumstante: transplantul de organ sau de celule stem pentru a preveni rejetul si bolile
autoimune.
In transplantul de organ este necesara o histocompatibilitate intre donor si primitor, in
special in ceea ce priveste sistemul antigenic leucocitar uman HLA (human leukocyte antigen).
Administrarea regimurilor imunosupresive se face atat anterior cat si dupa transplant.
Alt tip de transplant este transplantul alogenic de celule stem hematopoietice ca tratament
al bolilor maligne sau non-maligne. Donorul e de obicei un membru al familiei cu o potrivire HLA
cat mai mare.
Bolile autoimune reprezinta o alta categorie de afectiuni nce necesita medicatie
imunosupresoare. In cadrul acestor boli, sistemul imun nu mai recunoaste ca self tesuturile proprii
si dezvolta un raspuns asemanator cu cel indreptat impotriva structurilor straine.
Clasificare: In functie de mecanismul de actiune, imunomodulatorii se impart in:
1. Substante imunosupresoare nespecifice: Glucocorticoizii
2. Substante antiproliferative: Azatioprina, Metotrexat, Ciclofosfamida, Micofenolat
mofetil, Leflunomida
3. Substante ce se leaga de imunofiline: Ciclosporina, Sirolimus, Tacrolimus,
Temsirolimus, Everolimus
4. Inhibitori endogeni a unor proteine specifice: Glatiramer acetat, Anakinra
5. Proteine de fuziune: Etanercept, Abatacept
6. Anticorpi monoclonali: Basiliximab, Alemtuzumab, Infliximab, Adalimumab, Natalizumab,
Rituximab, Ibritumomab, Bevacizumab, Cetuximab, Trastuzumab
1. SUBSTANTE IMUNOSUPRESOARE NESPECIFICE
Glucocorticoizii
Farmacodinamica. Glucocorticoizii sunt compusi sterolici naturali sau de sinteza cu
efecte antiinflamatoare intense, imunodepresive, limfolitice si antialergice. Actiunea
antiinflamatoare este direct proportional cu doza administrata si nu depinde de factorul etiologic.
Glucocorticoizii se acumuleaza in tesutul inflamat, inhiba fagocitoza si migrarea leucocitelor,
reduc edemul local. De asemenea, scad numarul si proliferarea fibroblastilor, reduc depunerile de
colagen si proliferarea vasculara. Efectul antialergic se datoreaza actiunii antiinflamatorii si a
deprimarii raspunsului imun, afectand in special imunitatea mediata celular. Aceste medicamente
inhiba eliberarea si sinteza Il-1, Il-2, a factorilor de necroza tumorala de catre limfocitele T
suprimând rǎspunsul imun dependent de limfocitele T. Interferǎ cu citokinele inflamatorii.
Mecanism de actiune. Locul de actiune al glucocorticoizilor este reprezentat de receptorii
intracelulari. Acesti receptori, mentinuti in citoplasma sub forma inactiva, fixeaza glucocorticoidul
formand un complex glucocorticoid-receptor ce trece in nucleu si se fixeaza pe ADN intr-un loc
specific denumit GRE (glucocorticoid responsive element). Acest complex hormon-receptor va
functiona in continuare ca si un factor de transcriptie, influentand activitatea ADN-polimerazei
responsabila de initierea transcriptiei si formarea ARNm. Acest proces are ca rezultat sinteza de
proteine cu rol inhibitor asupra infiltrarii leucocitare la nivelul inflamatiei, sinteza de proteine ce
interfera cu functia mediatorilor raspunsului imun umoral, diminuarea sintezei si eliberarii de
citokine (Il-1, Il-2, Il-3, Il-6, TNFα, interferon γ) si inhibarea producerii de metaboliti ai acidului
arahidonic.
Farmacocinetica. Glucocorticoizii administrati oral au o absorbtie buna la nivelul tractului
gastro-intestinal. Circula legati de proteinele plasmatice in proportie mare, preponderant de
transcortina sau CGB (corticosteroid binding globuline) dar si de albumina. Fractiunile libere,
nelegate sunt responsabile de efectele biologice. Se distribuie larg in majoritatea tesuturilor. Unii
compusi necesita activare hepatica, altii sunt metabolizati prin glucuronoconjugare.
Glucocorticoizii difera prin timpul de injumatatire (de durata scurta = 8-12 ore; de durata medie =
12-36 ore; de lunga durata = 36-54 ore), efectele antiinflamatoare si gradul de retentive hidro-
salina. Se elimina renal, ca si metaboliti conjugati. Traverseaza bariera feto-placentara si se excreta
in laptele matern.
Indicatii terapeutice. Utilizaţi în boli autoimune, boala hemolitica a nou-nascutului datorata
incompatibilitatii de grup sangvin sau Rh, reacţii alergice, transplant de organe solide si maduva osoasa
hematogena, prevenirea proliferarii celulare dupa implant, de exemplu stent coronarian.
Contraindicatii. Infectii fungice sistemice, infectii virale severe in evolutie, artrite septice,
psihoze insuficient controlate terapeutic, diateza hemoragica, ulcer gastro-duodenal, sarcina,
alaptare, administrare de vaccinuri.
Efecte adverse. Glucocorticoizii prezinta o incidenta crescuta a reactiilor adverse severe.
Cele mai frecvente sunt: scaderea apararii organismului fata de infectii, sindrom Cushing iatrogen,
ulcere gastrice si duodenale, osteoporoza, intarzierea sau oprirea cresterii osoase la copii, atrofii si
tulburari la nivelul pielii, diabet steroidic, hipertensiune arteriala, stimularea sistemului nervos
central cu posibilitatea reactivarii unor tulburari psihice, glaucomul cortizonic, cataracta
subcapsulara posterioara.
Interactiuni cu alte medicamente.
- Glucocorticoizii scad efectul terapeutic al medicatiei hipertensive, glicozidelor
tonicardiace, medicamentelor hipoglicemiante, Insulinei.
- Glucocorticoizii potenteaza efectul hipopotasemiant al diureticelor de ansa si tiazidice,
scazand in acelasi timp si efectele lor terapeutice.
- Glucocorticoizii intensifica efectul medicamentelor anticoagulante avand un risc crescut
de hemoragii
- Glucocorticoizii cresc clearance-ul renal al salicilatilor.
2. SUBSTANTE ANTIPROLIFERATIVE
Azatioprina
Farmacodinamica. Azatioprina este un promedicament ce e convertit in organism in
forma sa activa, 6-mercaptopurina. Sub aceasta forma blocheaza metabolismul purinic si siteza
ADN in special in limfocite si leucocite.
Mecanism de actiune. Azatioprina antagonizeaza metabolismul purinic, blocheaza
gruparile SH prin alchilare si inhiba sinteza ADN, ARN si a proteinelor. Interfera si cu
metabolismul celular blocand mitoza. Aceste efecte se datoreaza incorporarii analogilor de
tiopurina in structura ADN determinand rupturi ale lantului si citotoxicitate.
Farmacocinetica. Se absoarbe foarte bine dupa administrarea orala. Azatioprina si
metabolitul sau 6-mercaptopurina circula legate de proteinele plasmatice in proportie de 30%. Are
un timp de injumatatire de 5 ore. Ambii compusi sunt eliminati din sange prin oxidare in eritrocite
si ficat. 6-mercaptopurina are doua cai de inactivare. Prima cale este reprezentata de tiol-metilare
catalizata de enzima tiopurin-S-metiltransferaza formand un metabolit inactiv, metil-6-
mercaptopurina. O alta cale de metabolizare este oxidarea catalizata de xantin oxidaza formandu-
se acidul 6-tiouric. Inhibitia xantin-oxidazei de catre alopurinol reprezinta substratul farmacologic
al reducerii dozei de azatioprina la pacientii ce primesc ambele medicamente. Azatioprina se
elimina renal; dupa 8 ore nu mai sunt detectate in urina nici azatioprina si nici 6-mercaptopurina.
Indicatii terapeutice. Poliartrita reumatoida, prevenirea rejetului acut dupa transplant,
boala Crohn, scleroza multipla, anemii hemolitice autoimmune, lupus eritematos sistemic. Uzual,
se administreaza impreuna cu medicatia corticoida, aceasta din urma putand fi folosita in doze
mult mai mici. În doze terapeutice, este un inhibitor al răspunsului imun primar. Asocierea
azatriopină-sterozi determină o rată de supravieţuire a transplantului renal de 50% pe an, mult
inferioară imunsupresoarelor de generaţie mai nouă.
Contraindicatii. Sarcina, alaptarea, infectiile severe, pancreatita, insuficienta hepatica,
insuficienta medulara, vaccinarea cu virus viu, ca de exemplu BCG.
Efecte adverse. Cel mai sever efect advers este supresia maduvei osoase hematogene.
Foarte frecvent apar infectii bacteriene, virale si fungice in special la pacientii tratati cu azatioprina
in combinatie cu alti agenti imunosupresori. Favorizeaza dezvoltarea neoplasmelor maligne cum
ar fi limfoamele Hodgkin, cancerele de piele, sarcoame, cancerul cervical urerin, leucemia
mieloida acuta, sindroame mielodisplazice. Frecvent apare greata, varsaturile, colestaza si
deteriorarea functiei hepatice si mai putin frecvent pancreatita si alopecia.
- Azatioprina scade efectul anticoagulantelor orale.
- Alopurinolul, Oxipurinolul si Tiopurinolul cresc concentratia plasmatica a Azatioprinei
prin inhibarea activitatii xantin-oxidazei.
- Azatioprina potenteaza blocul neuromuscular produs de Tubocurarina si Succinilcolina.
- Nu se administreaza azatioprina impreuna cu alti agenti mielosupresivi sau citostatici
deoarece accentueaza efectul mielosupresor al Azatioprinei.
Micofenolat mofetil
Farmacodinamica. Micofenolat mofetil este esterul acidului micofenolic, un antibiotic
natural. Are un efect selectiv asupra sistemului imun, in special asupra limfocitelor, prevenind
proliferarea limfocitelor T si B dar si formarea anticorpilor promovata de limfocitul B. De
asemenea, inhiba chemotactismul leucocitar in zonele inflamate.
Mecanism de actiune. Metabolitul activ este acidul micofenolic ce rezulta din hidroliza
micofenolatului mofetil. Acidul micofenolic este un inhibitor reversibil necompetitiv al inozin
monofosfat dehidrogenazei, inhiband astfel calea sintezei guanozinei fara incorporarea sa in ADN.
Deoarece limfocitul B si limfocitul T sunt dependente de sinteza purinelor pentru proliferarea lor,
acidul micofenolic are un efect citostatic intens asupra limfocitelor. Acidul micofenolic suprima
si formarea de anticorpi de catre limfocitul B. De asemenea, acidul micofenolic blocheaza
glicozilarea glicoproteinelor monocitare si limfocitare implicate in adeziunea celulara la endoteliu.
In plus, inhiba chemotactismul leucocitelor in zonele de inflamatie produse de rejetul grefei.
Micofenolatul mofetil nu influenteaza activarea monocitelor din sangele periferic si productia de
IL-1 si IL-2 dar blocheaza interactiunea dintre monocitele activate, IL-1, IL-2 cu sinteza ADN si
proliferarea celulara.
Farmacocinetica. Metabolitul activ, acidul micofenolic, circula legat de albumina in
proportie de 98%. In ficat, acidul micofenolic este transformat prin glucuronoconjugare in acid
micofenolic glucuronid, substanta inactiva farmacologic. Acest compus intra in circuitul
enterohepatic, o parte fiind reconvertiata la acid micofenolic. Se elimina renal substanta
glucuronoconjugata dar si cantitati mici de acid micofenolic.
Indicatii terapeutice. Se utilizeaza pentru prevenirea rejetului acut de organ dupa
transplant in asociere cu Ciclosporina si corticosteroizi.
Contraindicatii. Sarcina si alaptarea
Efecte adverse. Efectele adverse sunt frecvente si anume: infectii, stari septice, tumori
cutanate benigne si maligne, hipertrofie cutanata, eruptii tegumentare, alopecie, pancitopenie,
acidoza, tulburari metabolice, agitatie, confuzie, depresie, insomnie, convulsii, hipertonie, tremor,
cefalee, parestezii, tahicardie, greata, varsaturi, hemoragii la nivelul tractului digestiv, hepatita,
icter, artralgii, insuficienta renala, edeme, febra, frisoane. Poate produce leucoencefalopatie focala.
- Preparatele ce contin calciu formeaza cu micofenolatul mofetil complexe neabsorbabile.
- Preparatele cu fier, magneziu si aluminiu diminueaza absorbtia Micofenolatului mofetil.
- Rifampicina scade concentratia plasmatica a Micofenolatului mofetil si din acest motiv
asocierea celor doua medicamente trebuie evitata.
- Administrarea micofenolatului mofetil concomitent cu Rilonacept sumeaza efectele
imunosupresoare si creste riscul de infectii.
- Trastuzumabul administrat in acelasi timp cu Micofenolatul mofetil creste riscul
neutropeniei si anemiei.
- Tacrolimusul determina cresterea concentratiei serice a Micofenolatului mofetil.
Leflunomida
Farmacodinamica. Este un derivat de isoxazol cu proprietăţi citostatice şi
antiproliferative. Leflunomida este un inhibitor al sintezei pirimidinelor. Eficacitatea sa consta in
faptul ca in cazul artritei reumatoide exista o activitate crescuta a limfocitelor T. Aceste limfocite
prezinta doua cai de sinteza a pirimidinelor: calea sintezei de novo si calea reactiilor de salvare.
Limfocitele T isi satisfac nevoia de pirimidine doar prin calea reactiilor de salvare; necesititile lor
cresc atunci cand ele sunt activate, fiind necesara si sinteza de novo. Leflunomida inhibă de
asemenea sinteza de IL-4 şi IL-3. Afectează cooperarea limfocit T helper-limfocit B, impiedicând
dezvoltarea unor boli autoimune la animalele de laborator, precum şi reacţia grefă-contra-gazdă.
Mecanism de actiune. Leflunimida este un promedicament metabolizat dupa administrare
orala la metabolitul sau activ, A77 1726. Acest compus este responsabil de activitatea in vivo a
medicamentului. Leflunimida isi exercita efectul sau imunomodulator prin prevenirea expansiunii
limfocitelor autoimmune interferand cu ciclul celular. Astfel, leflunomida inhiba enzima
dihidroorotat dehidrogenaza, o enzima mitocondriala implicata in sinteza de novo a uridin
monofosfatului (UMP) avand activitate antiproliferativa. Aceasta inhibitie duce la reducerea
sintezei de ADN si ARN, blocand proliferarea celulara in faza G1 a ciclului cellular. Prin aceasta
actiune, leflunomida inhiba proliferarea limfocitelor T autoimmune si productia de autoanticorpi
de catre limfocitele B. Alte efecte ale leflunomidei constau in interferarea adeziunii limfocitelor
activate la celulele endoteliale sinoviale si cresterea sintezei citokinelor imunosupresoare cum ar
fi TNF-β (transforming growth factor-β). Leflunomida este de asemenea un inhibitor al tirozin
kinazelor, enzime responsabile de activarea caii de semnalizare ce duce la repararea ADN,
apoptoza si proliferare celulara. In general, inhibitorii de tirozin kinaza sunt folositi in tratamentul
unor tumori maligne pentru prevenirea repararii ADN-ului celulelor maligne.
Farmacocinetica. Leflunomida se absoarbe foarte bine dupa administrarea orala. Circula
legata de proteinele plasmatice in proportie de 99%. Metabolizarea sa este hepatica, medicamentul
fiind convertit in forma sa active la acest nivel. Se elimina renal ca si compus glucuronoconjugat
sau biliar ca atare. De asemenea se excreta si in laptele matern.
Indicatii terapeutice. Intra in clasa medicamentelor antireumatice si este utilizat pentru
managementul semnelor si simptomelor artritei reumatoide active. S-a constatat ca leflunomida
imbunatateste functia articulatiei si incetineste progresia alterarii structurale a cartilajului. Poate fi
folosit in terapeutica si pentru capacitatea sa de a preveni rejetul de organ acut si cronic. Asocierea
sa cu ciclosporina prelungeşte rata de supravieţuire a grefelor.
Contraindicatii. Insuficienta hepatica, insuficienta renala, pacienti cu imunodeficienta
severa ca de exemplu SIDA, functie medulara deprimata, infectii severe, hipopotasemie (de
exemplu sindromul nefotic), sarcina si alaptarea.
Efecte adverse. Frecvent se semnaleaza susceptibilitate crescuta la infectii, transformare
maligna in special a afectiunilor limfoproliferative, pancitopenie (indeosebi leucopenie), reactii
alergice, anxietate, parestezii, ameteli, cefalee, hipokaliemie, hipofosfatemie, hiperlipemie,
hipertensiune arteriala, diaree, greata, varsaturi, afectiuni ale mucoasei bucale, cresteri ale valorilor
enzimelor hepatice, accentuarea caderii parului, eczeme, eruptii cutanate, prurit, tenosinovita,
insuficienta renala.
- Leflunomida creste efectul anticoagulant al anticoagulantelor orale.
- Chimioterapicele antitumorale cum ar fi Bleomicina, Carboplatina, Carmustina,
Clorambucil, Cisplatina, Vinblastina, Vincristina potenteaza efectele toxice ale Leflunomidei cu
cresterea riscului hematotoxicitatii in special a pancitopeniei.
3. SUBSTANTE CE SE LEAGA DE IMUNOFILINE
Ciclosporina A
Farmacodinamica. Este un polipeptid ciclic cu 11 aminoacizi extras din fungi.
Ciclosporina A realizeaza o inhibitie reversibila a limfocitelor imunocompetente in faza G0 sau
G1 a ciclului celular. Sunt inhibate preferential limfocitele T.
Mecanism de actiune. Principala ţintă a ciclosporinei A este limfocitul T helper şi T
citotoxic, cărora le inhibă activitatea şi proliferarea. Pătrunde liber prin membrana celulară, se
leagă de o proteină citoplasmatică numită ciclofilina şi îşi modifică conformaţia. Ciclofilina este
receptorul major pentru ciclosporina A şi permite acumularea intracelulară a acesteia. Complexul
ciclosporina A–cicliofilina se leagă de calcineurină. Rezultatul este inhibarea situsului catalitic al
fosfatazei, rezultând blocarea sintezei de IL-2, IL-3, IL-6, IL-7 şi INF-beta la nivelul limfocitelor
T. Aceste interleukine sunt absolut necesare în procesul de activare şi proliferare limfocitară.
Farmacocinetica. Dupa administrare orala, absorbtia din tractul digestiv este incomplete
si variabila fiind depandenta de caracteristicile individuale ale pacientilor. Circula in plasma legata
de proteinele plasmatice in proportie de 90%, in special de lipoproteine. Distributia e dependenta
de concentratie, fiind realizata in plasma, limfocite, granulocite si eritrocite. Se matabolizeaza in
mare parte hepatic prin sistemul enzymatic citocrom P450. Intr-o proportie mai scazuta e
metabolizata si in tractul gastrointestinal si rinichi. Metabolitii rezultati au activitate mai scazuta
comparative cu substanta activa. Se elimina prin bila, rinichi si lapte matern.
Indicatii terapeutice. Este un imunosupresor utilizat în transplantul de rinichi, cord, ficat
şi unele boli autoimune cum ar fi poliartrita reumatoida, psoriazisul sever si afectarea ochiului in
cursul unor procese autoimune (sub forma de picatuti aplicate in sacul conjunctival). Se
administreaza singura sau in asociere cu glucocorticoizii sau cu alte medicamente
imunosupresoare.
Contraindicatii. Tumori maligne, sarcina, alaptare, infectii severe, hipertensiune arteriala
severa, administrare de vaccinuri cu germeni vii.
Efecte adverse. În afara elementelor imunosupresoare, ciclosporina A are şi efecte
secundare nefrotoxice, fără ca mecanismul lor de producere să fie cunoscut. Deoarece există mari
variaţii de farmacocinetică şi farmacodinamică de la un individ la altul, optimizarea tratamentului
se face cu dificultate. Alte efecte adverse frecvente: hiperplazie gingivala, greata, varsaturi, diaree,
dezvoltarea tumorilor maligne, in special a celor cutanate si a limfoamelor, hipertensiune arteriala,
tremor, parestezii, convulsii, hirsutism, cresterea valorilor acidului uric si a LDL-colesterolului.
- Nu se asociaza Ciclosporina A cu alti inhibitori de calcineurina deoarece nu exista o
potentare a efectelor terapeutice ci doar a reactiilor adverse.
- Nu se asociaza Ciclosporina A cu diureticele ce economisec potasiu sau cu alimente si
medicamente ce contin potasiu deoarece Ciclosporina A exacerbeaza hiperkaliemia.
- Nu se administreaza concomitent cu nifedipina deoarece se sumeaza efectele de
proliferare si hiperplazie gingivala.
- Nu se asociaza ciclosporina A cu antibioticele cu efect nefrotoxic ca de exemplu
aminoglicozide deoarece efectele nefrotoxice sunt aditive.
Tacrolimus
Farmacodinamica. Tacrolimusul, numit si FK506 sau fujimicina, inhibă producţia de IL-
2, IL-3 si IFN-beta de catre limfocitele T de 10 până la 100 de ori mai intens decât Ciclosporina
A. Ca si structura chimica face parte din clasa antibioticelor macrolide.
Mecanism de actiune. Tacrolimusul actioneaza ca si inhibitor al calcineurinei prin legarea
la o imunofilina de tip FKBP si anume FKBP-12, formand un complex. Acest complex va bloca
activitatea fosfatazica a calcineurinei. Prin aceasta actiune inhiba transcriptia IL-2 si semnalizarea
celulara a limfocitului T. Tacrolimusul inhiba de asemenea, transcriptia genelor ce codeaza IL-3,
IL-4, IL-5, si TNF, adica a tuturor moleculelor ce contribuie la activarea limfocitului T. S-a
constatat ca tacrolimusul inhiba si eliberarea mediatorilor mastocitari si a celor din bazofile de la
nivel tegumentar. In plus, medicamentul inhiba si proliferarea limfocitelor B. Activitatea sa este
oarecum similara cu a Ciclosporinei A in ceea ce priveste eficacitatea in cazul rejetului acut de
organ dar este eficient si in tratamentului eczemelor atopice.
Farmacocinetica. Dupa adminisrarea orala, absorbtia este incompleta si variabila dar este
imbunatatita in prezenta alimentelor. Circula in proportie de 99% legat de albumine si α1
globolinele plasmatice. Este metabolizat hepatic prin demetilare, metabolitii rezultati avand
aceeasi activitate farmacologica ca si tacrolimusul. Se elimina biliar si renal.
Indicatii terapeutice. Este utilizat pentru a preveni rejetul alogrefei. Spre deosebire de
Ciclosporina, are o permeabilitate cutanatǎ superiorǎ, ceea ce permite aplicarea sa localǎ în
dermatitele atopice.
Contraindicatii. Sarcina, alaptarea, prezenta tumorilor maligne, in special a celor cutanate,
hipersensibilitate la tacrolimus, consumul bautorilor alcoolice. Este contraindicata si administrarea
de vaccinuri cu germeni vii in timpul tratamentului cu tacrolimus
Efecte adverse. Tacrolimusul nu aduce beneficii mai importante în raport cu ciclosporina,
deoarece fenomenele toxice fiind mai intense, administrarea ei este limitată. Dintre efectele
secundare nedorite menţionăm reducerea fluxului cortical renal, tromboza capilarelor glomerulare,
necroza fibrelor musculare netede arteriale, reducerea fracţiei de filtrare, hiperkaliemie şi
hipertensiune arterială. Spre deosebire de Ciclosporina, nu produce hirsutism, crestrea acidului
uric si a LDL-colesterolului.
- Administrat impreuna cu antibioticele aminoglicozidice sumeaza efectele nefrotoxice.
Nefrotoxicitatea este amplificata si de asocierea ibuprofenului si amfotericinei B cu tacrolimusul.
- Urmatoarele medicamente au efect inhibitor asupra metabolizarii tacrolimusului:
Bromocriptina, Cortizonul, Dapsona, Ergotamina, Lidocaină, Miconazol.
- Potasiul si diureticele care economisesc potasiul determina o agravare a hiperpotasemiei
produsa de Tacrolimus.
Sirolimus (Rapamicina)
Farmacodinamica. Este un antibiotic macrolid cu greutate moleculară de circa 9kDa,
produs de Sterptomyces hygroscopicus. Inhiba activare transcriptionala a citokinelor inhiband
totodata si productia de citokine. Are in acelasi timp si efecte antifungice si antineoplazice.
Mecanism de actiune. Din punct de vedere structural, rapamicina este asemănătoare cu
Tacrolimusul, dar spre deosebire de ciclosporina A şi Tacrolimus, ea nu influenţează calcineurina.
Evenimentele celulare sunt induse prin activitarea moleculei membranare CD28 şi a protein-
kinazei C ca raspuns la un stimul antigenic sau citokine cum ar fi IL-2, IL-3 si IL-5. Intracelular,
rapamicina se leagă de FKBP12, fără ca mecanismele ulterioare de acţiune să fie pe deplin
cunoscute. S-a demonstrat ca formarea complexului Sirolimus-FKBP12 duce la inhibarea
moleculei tinta a rapamicinei mTOR ce are rol de activator al unor kinaze implicate in functionarea
optima a ciclului celular, si anume trecerea din faza G1 in faza S a limfocitelor T. De asemenea
exista si o încetinire a procesului de endocitare a complexului receptor-antigen, inhibarea unor
kinaze ciclin-dependente numite p34cdc2 ce controleaza faza G1 sau a unui factor reglator al fazei
G1 numit p27 şi astfel blocarea consecutivă a proliferării celulare. Sirolimusul inhiba si
proliferarea limfocitului B si implicit sinteza de imunoglobuline.
Farmacocinetica. Se absoarbe bine dupa administrarea orala. Se metabolizeaza hepatic
prin demetilare si hidroxilare. Se elimina prin materiile fecale si o mica parte prin urina.
Indicatii terapeutice. Se utilizeaza in profilaxia rejetului organului transplantat in special
a rinichiului. Se recomanda utilizarea lui in combinatie cu ciclosporina si corticosteroizii.
Sirolimusul este utilizat şi în impregnarea stenturilor (dupǎ dilatare percutanǎ coronarianǎ cu
balonaş), inhiband proliferarea celulelor vasculare ce ar duce la îngustarea lumenului vascular.
Efecte adverse. Frecvent apar infectii, stari septice, neutropenine, anemie, dezvoltarea
tumorilor maligne in special a celor cutanate, purpura trombotica trombocitopenica, tulburari
metabolice, inclusiv dezvoltarea diabetului zaharat, hipokaliemie, hipofosfatemie, cefalee,
tahicardie, hipertensiune arteriala, tromboza venoasa profunda, eruptii cutanate, artralgii,
osetonecroza, edeme, febra.
- Marele avantaj terapeutic al rapamicinei este posibilitatea asocierii cu ciclosporina A şi
potenţarea reciprocă a efectului imunosupresor.
- Antibioticele macrolide cresc concentratia sirolimusului.
- Antifungicele cresc toxicitatea sirolimusului.
Temsirolimus
Farmacodinamica. Este o substanta din categoria macrolidelor, avand o structura
asemanatoare cu sirolimusul. Ca si actiune, face parte din clasa inhibitorilor de mTOR ce
controleaza diviziunea celulara.
Mecanism de actiune. Temsirolimusul inhiba selectiv mTOR prin legarea la proteina
FKBP-12 cu origine intracelulara, formand un complex. Acest complex inhiba diviziunea celulara
prin blocarea cresterii in faza G1 a celulelor tumorale tinta prin intreruperea procesului de translatie
a unor cicline (proteine reglatoare a ciclului celular). Efectul antitumoral al temsirolimusului se
datoreaza inhibarii factorului endothelial de crestere vasculara (VEGF) si a factorilor inductibili
de catre hipoxie (HIF) in microclimatul vascular tumoral, influentand dezvoltarea tumorala.
Farmacocinetica. Se administreaza exclusiv intravenos in perfuzie. Se distribuie larg in
celulele circulante sangvine. Circula legate de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ
90%. Metabolizarea sa este hepatica prin intermediul sistemului enzimatic citocrom P450. Se
elimina prin materiile fecale.
Indicatii terapeutice. Este utilizat în carcinomul renal si in limfomul cu celule in manta. In studiu
se afla utilitatea lui terapeutica in cancerul de san, mielom multiplu si artrita reumatoida.
Contraindicatii. Sarcina, alaptarea, tumori maligne in evolutie, altele decat cele
mentionate la indicatii terapeutice, insuficienta hepatica, consumul bauturilor alcoolice,
administrarea de vaccinuri vii in timpul tratamentului cu temsirolimus.
Efecte adverse. Efectele adverse sunt frecvente, severe, si includ: infectii bacteriene si
virale grave, pancitopenie, reactii alergice, tulburari metabolice, insomnie, anxietate, depresie,
parestezii, hemoragii intracerebrale, trombembolism venos, hipertensiune arteriala, dispnee, tuse
rebela, iritativa, diaree, varsaturi, uneori perforatie intestinala, eruptii cutanate, artralgii,
insuficienta renala, edem, durere la locul administrarii, febra.
- Carbamazepina, Fenobarbitalul, Fenitoina, Rifampicina sunt inductori ai citocromului
P450 si au ca efect accelerarea metabolizatii temsirolimusului cu scaderea consecutive a
concentratiei sale plasmatice.
- Inhibitorii de proteaza si antifungicele sunt substante cu efect inhibitor asupra
citocromului P450 determinand o crestere a concentratiei plasmatice a Temsirolimusului.
4. INHIBITORI ENDOGENI AI UNOR PROTEINE SPECIFICE
Glatiramer acetat
Farmacodinamica. Glatiramerul acetat este este de fapt un amestec de peptide sintetice,
polimerizate din aminoacizii glutaminǎ, lizinǎ, alaninǎ şi tirozinǎ, într-o ordine aleatoare avand o
structura ce mimeaza mielina. Este destinat tratamentului sclerozei multiple. Scleroza multiplǎ are
drept cauzǎ o autoagresiune mediatǎ de limfocitele T împotriva oligodendrocitelor care formeazǎ
tecile de mielinǎ ale axonilor sistemului nervos cental. Glatiramer acetatul seamanǎ cu proteinele
bazice mielinice, care sunt percepute ca antigen, iar prin blocarea receptorilor antigenici, acesta
interferǎ cu recunoaşterea antigenului de cǎtre limfocite.
Mecanism de actiune. Glatiramer acetatul leaga moleculele sistemului major de
histocompatibilitate prin inhibitie competitiva cu diferiti antigeni mielinici pentru prezentatrea lor
limfocitelor T. In acest sens, inhibitia competitiva se realizeaza cu proteina bazica mielinica, un
autoantigen incriminat in imunopatogeneza sclerozei multiple. Astfel, Glatiramer acetatul inhiba
activarea limfocitului T impotriva mielinei proprii. Glatiramer acetatul favorizeaza si diferentierea
limfocitelor T helper 2 (LTh2) ce vor traversa bariera hemato-encefalica. Aceste celule, sub
actiunea unor antigene mielinice locale vor produce citokine antiinflamatorii cum sunt IL-4, IL-
10, TGF- β (factorul β de crestere si transformare) dar si factori neurotrofici cu rol in stimularea si
producerea de oligodendrocite si, implicit, de mielina.
Farmacocinetica. Studiile farmacocinetice nu sunt complete deoarece glatiramer acetatul
nu a putut fi detectat in sangele circulant. Se pare ca medicamentul, o data injectat, este hidrolizat
partial de catre proteazele locale iar o parte intra direct in circulatia limfatica ajungand in ganglionii
limfatici.
Indicatii terapeutice. Utilizat în tratamentul sclerozei multiple, pe lângǎ β-interferon pentru
prevenirea recidivelor. Se administreaza exclusiv subcutanat
Contraindicatii. Hipersensibilitate la medicament, sarcina, alaptare, copii sub 18 ani.
Efecte adverse. Destul de frecvent produce vasodilatatie, palpitatii, dispnee, tahicardie,
predispozitie crescuta la infectii, hipertensiune arteriala, tromboza, astenie, anxietate, cefalee,
instabilitate emotionala. Mai rar poate determina greturi, varsaturi, eruptii cutanate, candidoza
vaginala, limfadenopatie. La locul injectarii apare eritem, durere locala, edem, inflamatie si din
acest motiv este contraindicata administrarea intravenoasa, intramusculara sau intraarteriala.
Anakinra
Farmacodinamica. Reprezintǎ o formǎ recombinatǎ, neglicozilata a unui antagonist
endogen al receptorului de IL-1 ce contine un rest de metionina suplimentar la capatul N-terminal.
Este un inhibitor al IL-1, o citokina sintetizata de catre organism ca raspuns la numerosi stimuli
proveniti din focare cu procese inflamatorii active. Cele mai mari concentratii ale IL-1 sunt
intalnite la pacientii cu artrita reumatoida.
Mecanism de actiune. Anakinra inhiba competitiv activitatea IL-1 legandu-se in locul
destinat receptorului IL-1 (IL-1R). Nivelele crescute ale antagonistilor IL-1R in capsula articulara
si lichidul sinovial apartinand pacientilor cu artrita reumatoida reduc efectele negative ale IL-1
cum ar fi degradarea cartilajului si resorbtia osoasa.
Farmacocinetica. Biodisponbilitatea este mare dupa administrarea subcutanata. Nu se
acumuleaza la locul injectarii. Timpul de injumatatire este de aproximativ 6 ore. Se elimina renal.
Nu exista in prezent date referitoare la metabolismul anakinrei.
Indicatii terapeutice. Utilizat în poliartrita reumatoidǎ la pacientii ce nu raspund la tratamentul cu
metotrexat.
Contraindicatii. Insuficienta renala, leucopenie, sarcina si alaptarea
Efecte adverse. Anakinra produce foarte frecvent reactii adverse: infectii grave,
neutropenie, dezvoltarea bolilor maligne in special a limfoamelor, reactii alergice, cefalee, cresteri
tranzitorii ale enzimelor hepatice. La locul injectarii apare durere, eritem, inflamatie.
- Administrarea concomitenta a anakinrei si a agentilor blocanti ai TNF creste riscul
producerii infectiilor severe.
- Nu se administreaza trastuzumab impreuna cu anakinra datorita riscului crescut de anemie
si neutropenie
5. PROTEINE DE FUZIUNE
Abatacept
Farmacodinamica. Abataceptul este o proteina recombinata ce contine un domeniu
extracelular al CTLA4 legat la o portiune Fc a IgG1 umane. Portiunea Fc a IgG1 este la randul sau
formata dintr-o regiune balama, domeniu CH2 si domeniu CH3. Abataceptul este destinat terapiei
artritei reumatoide la cazurile ce nu raspund la medicatia anti-TNFα. Dupa administrarea
abataceptului s-a observant o scadere a nivelelor serice ale receptorului solubil al Il-2, IL-6,
factorului reumatoid, proteinei C reactive si a TNFα.
Mecanism de actiune. Imitǎ inhibarea fiziologicǎ a activǎrii limfocitelor T mediatǎ de
antigen deoarece acest mecanism joaca un rol important in imunopatologia artritei reumatoide.
Activarea completa a limfocitelor T necesita legarea receptorului limfocitului T la un complex
antigen-complex major de histocompatibilitate situat pe suprafata unei celule prezentatoare de
antigen, precum si de un semnal costimulator provenit din legarea proteinei CD28 de pe suprafata
limfocitului T de proteinele CD80 si CD86 situate pe suprafata celulei prezentatoare de antigen.
Legarea CTLA4 – Ig la CD80 si CD86 genereaza un mecanism de feedback negativ ce are ca
rezultat inactivarea limfocitului T. Abataceptul este un costimulator selectiv ca si CTLA4,
inhiband activarea limfocitelor T prin legarea la CD80 si CD86, blocand de asemenea si
interactiunea cu CD28. Blocarea acestei interactiuni inhiba eliberarea semnalului costimulator
secund necesar activarii optime a limfocitelor T. Astfel, rezulta o inhibare a activarii limfocitelor
T autoimune implicate in patogeneza artritei reumatiode.
Farmacocinetica. Dupa administrare nu se observa o acumulare in organism a
abataceptului. Clearance-ul creste o data cu cresterea in greutate dar nu este influentat de varsta si
sex. Nu se cunosc date referitoare la transformarile metabolice la copii si adolescent si nici efectele
asupra tesutului hepatic si renal. Timpul de injumatatire este de aproximativ 16 ore. Datorita
hidrofilicitatii si a conformatiei sterice, abataceptul nu este metabolizat hepatic de catre sistemele
enzimatice ale citocromului P450. Deoarece are o masa molecular mare, medicamentul nu se poate
elimina renal ca atare.
Indicatii terapeutice. Este utilizat în tratamentul artritei reumatoide active in formele
moderate si severe. Medicamentul incetineste alterarile structurale si imbunatateste
functionalitatea articulatiei la adulti. Este indicat sa se administreze ca si monoterapie sau in
combinatie cu Metotrexatul. Se mai utilizeaza si la copii in tratamentul artritei poliarticulare
idiopatice juvenile in formele moderate si severe. Se administreaza intravenos sau subcutanat.
Contraindicatii. Sarcina, copii mai mici de 6 ani.
Efecte adverse. Cele mai comune efecte adverse sunt: cefaleea, infectiile tractului
respirator superior, nazofaringite, senzatie de greata.
- Coadministrarea Abataceptului cu cu alti agenti blocanti ai TNF creste riscul infectiilor
severe.
- Administrarea Abataceptului impreuna cu Trastuzumab creste riscul anemiei si
neutropeniei.
Etanercept
Farmacodinamica. Etanerceptul este un inhibitor al factorului de necroza tumorala α
(TNFα). Ca si structura, el este un dimer format dintru-un domeniu extracelular al receptorului
TNFα ce este legat de un domeniu Fc al IgG1 umane.
Mecanism de actiune. TNFα este o citokina esentiala in cadrul procesului inflamator
implicat in patogeneza leziunilor articulare din poliartrita reumatoida, artrita psoriazica, spondilita
anchilozanta dar si a placilor psoriazice. Cresterea valorilor TNFα au fost observate in ser,
membrana sinoviala, tesutul sinovial, placile psoriazice. Infiltrarea cu limfocite T a tesuturilor
afectate va duce la o crestere a concentratiei TNFα. Etanerceptul inhiba competitiv legarea TNFα
la receptorul sau aflat atat pe suprafata celulelor cat si a celui circulant. Prin legarea Etanerceptului
la receptorul TNFα se va produce o intrerupere a raspunsurilor celulare mediate prin TNFα si la
pierderea activitatii lui biologice.
Farmacocinetica. Etanerceptul se administreaza s.c de unde se absoarbe lent, atingand o
valoare maxima a concentratiei plasmatice dupa 48 de ore de la administrarea unei singure doze.
Eliminarea este lenta iar timpul de injumatatire este lung, de aproximativ 70 de ore. Nu se elimina
renal, deci valorile sale plasmatice nu sunt influentate de prezenta insuficientei renale.
Indicatii terapeutice. Este indicat in: poliartrita reumatoida forma severa, in monoterapie
sau in asociere cu Metotrexat; artrita juvenila idiopatica la copiii peste 12 ani si adulti in cazul in
care Metotrexatul nu aduce beneficiii terapeutice satisfacatoare; artrita psoriazica unde s-au
observat imbunatatiri ale functionalitatii fizice si o incetinire a procesului distructiv de la nivelul
articulatiilor; spondilita anchilozanta; spondilartrita; psoriazisul in placi.
Contraindicatii. Infectii active acute sau cronice cu sau fara risc de sepsis, administrare
de vaccinuri vii, sarcina si alaptarea.
Efecte adverse.
- producerea de tumori maligne cum ar fi: carcinom de san, carcinom pulmonar, cancer
cutanat, melanom malign, limfoame, leucemii
- hematotoxicitate cu pancitopenie si anemie aplastica uneori letala
- tulburari neurologice: demielinizare, polineuropatii demielinizante periferice, agravarea
sclerozei multiple
- infectii severe, in special la nivelul tractului respirator, artrita septica, celulita, sepsis,
cistita, infectii cutanate, infectii parazitare
- vasculite sistemice, edem angioneurotic, prurit, urticarie, sindrom Stevens-Johnson,
reactii la locul injectarii; poate creste valorile enzimelor de origine hepatica
- Nu se asociaza cu Anakinra sau cu Abatacept datorita cresterii riscului de infectii sau a
altor reactii adverse grave fara beneficii terapeutice suplimentare.
6. ANTICORPI MONOCLONALI
Basiliximab
Farmacodinamica. Basiliximabul este un anticorp monoclonal utilizat pentru a suprima
reacţiile de respingere posttransplant. Ca si structura chimica, este o glicoproteina ce face parte
din clasa imunoglobulinelor IgG1 si functioneaza ca si antagonist al receptorului IL-2.
Mecanism de actiune. Basiliximabul se leaga cu afinitate mare de subunitatea α (CD25)
a receptorului IL-2 situat pe suprafata limfocitelor T activate. Medicamentul inhiba legarea IL-2
ce blocheaza activarea limfocitului T si opreste raspunsul imun al organismului indreptat impotriva
rinichiului transplantat. Activitatea antigenului CD25 revine la normal la 1-2 saptamani de la
ultima doza. Avantajul utilizarii acestui preparat este acela ca nu produce mielosupresie.
Farmacocinetica. Basiliximabul se leaga numai de celulele activate ale sistemului imun
(limfocite, monocite, macrofage). Timpul de injumatatire este in jur de 7 zile. Este indepartat din
organism prin opsonizare in celulele sistemului reticulo-endotelial ce neutralizeaza limfocitele si
celulele pe care acesta s-a fixat. O alta modalitate de epurare este productia de anticorpi indreptati
impotriva Basiliximabului.
Indicatii terapeutice. Profilaxia rejetului acut la adulti si copii, in special in cazul
transplantului renal. Se utilizeaza impreuna cu alte medicamente imunosupresoare cum ar fi
Ciclosporina, corticosteroizi, Azatioprina, Micofenolat mofetil. Se administreaza doua doze de 20
mg intravenos in bolus sau in perfuzie, prima doza cu 2 ore inaintea interventiei chirurgicale pentru
transplant si a 2-a la 4 zile dupa transplant.
Contraindicatii. Sarcina si alaptare
Efecte adverse. Frecvent apar reactii de hipersensibilitate cum ar fi eruptie cutanata
tranzitorie, urticarie, prurit, bronhospasm, edem pulmonar, hipotensiune arteriala. Incidenta
infectiilor este mare. Determina transformare maligna, indeosebi a limfoamelor.
- asocierea cu trastuzumab creste riscul neutropeniei si anemiei.
Natalizumab
Farmacodinamica. Natalizumabul este un inhibitor al integrinelor, molecule responsabile
de migrarea leucocitelor spre organul inflamat. Medicamentul inhiba migrarea leucocitelor, in
special a limfocitelor T activate, prin bariera hematoencefalica. (limfocitele T activate sunt
responsabile de recidivele din scleroza multipla). Aceasta migrare leucocitara implica
interactiunea dintre moleculele de adeziune a celulelor inflamatorii si receptorii prezenti pe
suprafata celulelor endoteliale ale vaselor sangvine.
Mecanism de actiune. Efectul clinic al Natalizumabului in scleroza multipla se datoreaza
secundar blocarii interactiunii moleculare dintre subunitatea α4 a integrinei 1 si a integrinei 7,
exprimata de celulele inflamatorii, cu VCAM-1 (proteina vasculara de adeziune celulara-1 sau
vascular cell adhesion molecule 1) de pe suprafata celulelor endoteliale
Farmacocinetica. Timpul de injumatatire este de aproximativ 11 ore, clearance-ul
crescand proportional cu greutatea corporala. Cel mai probabil este eliminate prin opsonizare la
nivelul sistemului reticulo-endotelial atunci cand se gaseste legat de leucocite.
Indicatii terapeutice. Se utilizeaza in tratamentul recidivelor sclerozei multiple. Este un
medicament de rezervǎ, nu poate fi asociat cu alte imunosupresoare utilizate în scleroza multiplǎ.
Contraindicatii. Leucoencefalopatie multifocala progresiva, pacienti imunocompromisi
cu risc crescut de infectii, boli maligne, copii mai mici de 18 ani.
Efecte adverse. Frecvent sunt semnalate infectii urinare si nazofaringiene, cefalee,
ameteala, fatigabilitate, greata, varsaturi, frison, febra, artralgii. Determina adesea dezvoltarea unei
leucoencefalopatie multifocala progresiva.
- In cadrul tratamentului sclerozei multiple, nu se asociaza cu Glatiramer acetat si nici cu
beta-interferonii datorita sumarii efectelor adverse, in special riscul crescut de infectii severe.
Trastuzumab
Farmacodinamica. Trastuzumabul este un agent antineoplazic, fiind un anticorp
monoclonal anti-receptor al factorului de crestere epidermal uman2 (HER2 – human epidermal
growth factor receptor 2). HER2 este o proteina exprimata pe suprafata unor celule canceroase din
cancerele mamare agresive si din unele cancere gastrice jucand un rol cheie in progresia si
dezvoltarea acestor tumori. Supraexpresia HER2 este asociata cu un prognostic nefavorabil si o
durata mai scurta de supravietuire.
Mecanism de actiune. Trastuzumab se leaga de o zona a portiunii extracelulare a HER2
cu afinitate si specificitate crescute. Consecinta acestei interactiuni este o inhibare a caii de
semnalizare celulara initiata de legarea HER2 la ligandul sau. Astfel, proliferarea celulara este
redusa, fiind implicate doar celulele tumorale unde acest proces este declansat de HER2, si implicit
prezinta HER2 supraexprimat. Trastuzumab, oprind proliferarea celulelor maligne, va activa
indirect un proces citotoxic mediat celular si dependent de anticorpi ce este orientat preferential
asupra celulelor tumorale HER2 pozitive.
Farmacocinetica. Administrarea se face exclusiv prin perfuzie i.v, o data la 3 saptamani.
Metabolismul si eliminarea se face via sistemul reticulo-endotelial prin proteoliza.
Indicatii terapeutice. Cancer mamar metastazat HER2 pozitiv ca monoterapie sau in
asociere cu alt citostatic pentru boala metastatica; cancer mamar incipient HER2 pozitivdupa
interventia chirurgicala, chimioterapie si radioterapie sau in asociere cu chimioterapia adjuvanta.
Trastuzumabul mai poate fi administrat la pacientii cu adenocarcinom gastric metastazat HER2
pozitiv in asociere cu alte citostatice.
Contraindicatii. Dispnee severa de repaus consecutiva complicatiilor tumorii maligne
avansate; sarcina
Efecte adverse. Sunt numeroase si constau in:
- tulburari respiratorii, dispnee, infiltrat pulmonar interstitial, fibroza pulmonara,
pneumonii, pleurezie, sindrom de detresa respiratorie acuta, insuficienta respiratorie
- dezvoltarea unei insuficiente cardiace congestive sau a altor disfunctii cardiace la inceput
asimptomatice, pericardita, aritmii
- infectii microbiene si virale localizate cu precadere la nivelul tractului respirator superior
si inferior, cutanat si tesut celular subcutanat, tract urinar, san (inflamatie si mastita).
- tulburari hematologice: neutropenie, anemie, trombocitopenie
- anorexie, scadere ponderala
- hipotensiune arteriala, vasodilatatie, hiperkaliemie
- tulburari psihice si neurologice: insomnie, anxietate, depresie, ameteli, cefalee, parestezii,
edem cerebral, surditate
- diaree, varsaturi, pancreatita, hemoroizi, xerostomie, hepatotoxicitate, hepatita
- eruptii cutanate, edem facial si la nivelul buzelor, alopecie, acnee, xerodermie
- artralgie, mialgie, contractura musculara cu sau fara spasme musculare, dureri osoase
localizate indeosebi la nivelul coloanei vertebrale si a extremitatilor
- astenie, febra, frison, durere la locul injectarii
- Se recomanda prudenta la asocierea Trastuzumabului cu antraciclinele datorita potentarii
efectului nociv asupra cordului
Bevacizumab
Farmacodinamica. Este un medicament antineoplazic cu specificitate pentru factorul de
crestere al endoteliului vascular (VEGF – vascular endotheliala growth factor). Efectul sau este de
inhibare a angiogenezei si de reducere a permeabilitatii vasculare. In acest sens, se previne sau
reduce metastazarea sau progresia ei.
Mecanism de actiune. Bevacizumabul se leaga de VEGF de la suprafata celulelor
endoteliale, fiind supraexprimat in tumorile avansate. Inhibitia activitatii VEGF determina
reducerea vascularizatiei de la nivelul neoplasmelor maligne si impiedica formarea unor noi vase
de sange, diminuand astfel extinderea si proliferarea tumorii.
Farmacocinetica. Bevacizumabul se administreaza in perfuzie i.v o data la 2-3 saptamani.
Metabolizarea si eliminarea sa este asemanatoare cu cea a IgG endogene si implica un catabolism
proteic indeosebi la nivelul celulei endoteliale. Insuficienta renala sau insuficienta hepatica nu
modifica farmacocinetica Bevacizumabului.
Indicatii terapeutice. Este utilizat in urmatoarele tumorli maligne avansate, in asociere cu
alte citostatice: carcinomul de colon sau rect metastazat; neoplasm mamar metastazat; neoplasm
bronhopulmonar altul decat cel cu celule mici, avansat, inoperabil, metastazat sau recurent;
neoplasm renal avansat, metastazat; neoplasm ovarian epitelial, al trompelor uterine avansate sau
recidivate, carcinom de col uterin persistent, recurent sau metastazat.
Contraindicatii. Sarcina
Efecte adverse. Sunt severe si frecvente:
- perforatie gastro-intestinala si a vezicii biliare in special la pacientii cu un proces
inflamator intestinal; fistule gastro-intestinale – vaginale, alte fistul ca de exemplu fistula traheo-
esofagiana
- incetinirea procesului de cicatrizare al plagilor, anastomozelor, fasceita necrozanta.
Tratamentul cu Bevacizumab se incepe dupa 28 de zile de la interventia chirurgicala
- hipertensiune arteriala, insuficienta cardiaca congestiva, proteinurie, tromembolism
venos si arterial, accident vascular cerebral, accidente vasculare ischemice tranzitorii, infarct
miocardic, hemoragie, in special la nivelul tumorii, hemoragie pulmonara, hemoptizie
- neutropenie severa, febrila, cu risc crescut de infectii grave, trombocitopenie, anemie
- osteonecroza de maxilar
- insuficienta ovariana
- neuropatie senzoriala periferica
- Se recomanda prudenta la asocierea Bevacizumabului cu antraciclinele datorita potentarii
efectului nociv asupra cordului
Rituximab
Farmacodinamica. Rituximab este un medicament antineoplazic. Se leaga specific de
CD20 de pe suprafata limfocitelor B, fie ele maligne sau normale determinand liza lor. CD20 nu
circula in plasma sub forma de antigen liber. CD20 incepe sa fie exprimata pe suprafata
limfocitului B in timpul procesului de maturare inca din faza de limfoblast B si in mod normal
dispare atunci cand limfocitul B evolueaza spre plasmocit.
Mecanism de actiune. Legarea Rituximabului de CD20 va determina apoptoza
limfocitelor B ce exprima acest antigen. Alte mecanisme ce determina distrugerea linfocitelor B
dupa legarea Rituximabului de CD20 sunt: citotoxicitatea mediata de complement si citotoxicitatea
mediata de anticorpi prin intermediul granulocitelor, macrofagelor si celulelor NK. Refacerea
populatiei de limfocite B CD20 incepe dupa 6 luni de la oprirea administrarii Rituximabului si
ajunge la valori normale (5-22% din numarul total de limfocite) dupa 12 luni.
Farmacocinetica. Se administreaza in perfuzie i.v. Eliminarea se face prin opsonizare via
sistemul reticuloendotelial cand se afla legat de limfocitul B sau prin intermediul anticorpilor
antimurini.
Indicatii terapeutice. Rituximabul are mai multe utilizari. Cele mai importanete sunt
reprezentate de tumorile maligne ce implica proliferarea limfocitului B. Se foloseste in: limfomul
non-Hodgkin de tip limfom folicular stadiul III sau IV in asociere cu alte citostatice la pacientii
care au raspuns la terapia de inductie dar si in cazurile recidivante; limfom non-Hodgkin difuz cu
celule B mari CD20 pozitive in asociere cu terapia citostatica; leucemia limfatica cronica in cazul
pacientilor care nu au primit tratament anterior sau la care boala este refractara si/sau prezinta
recaderi. Mai poate fi folosit in poliartrita reumatoida in asociere cu Metotrexatul daca boala este
severa si nu raspunde la alte antireumative. Aceasta asociere imbunatateste functia fizica si
determina o scadere a progresiei distructiei articulare. O alta utilizare este granulomatoza cu
poliangeita (Wegener) si poliangeita microscopica in asociere cu glucocorticoizi.
Contraindicatii. Boli cardiace insuficient controlate terapeutic, insuficienta cardiaca
severa (clasa NYHA IV), infectii active severe, pacienti imunodeprimati, sarcina si alaptarea.
Efecte adverse.
- leucoencefalopatie multifocala progresiva, parestezie, agitatie, insomnie, anxietate
- aritmii cardiace, insuficienta cardiaca, angina pecftorala pana la infarct miocardic,
vasodilatatie, hipotensiune arteriala
- hematotoxicitate cu deprimarea in special a leucocitelor si trombocitelor; neutropenia
poate avea un debut intarziat
- risc crescut de producere a ainfectiilor, indeosebi a celor severe cu evolutie letala
- afectiuni cutanate severe ca de exemplu, necroza epidermica severa, sindromul Stevens-
Johnson
- forme severe ale sindromului de eliberare de citokine si a sindromului de liza tumorala
(complicatie cu implicatii metabolice determinata de acumularea excesiva a produsilor de liza
celulara; se caracterizeaza prin: hipercalcemie, hiperfosfatemie, hiperuricemie si hiperuricozurie
putand evolua rapid spre nefropatia urica acuta si insuficienta renala acuta)
- bronhospasm, dispnee, tuse sau intensificarea acesteia
- varsaturi, diaree, anorexie, dureri abdominale, iritatie faringiana
- hipertonie, mialgie, artralgie in special la nivelul coloanei lombare si cervicale
Ibritumomab
Farmacodinamica. Ibritumomab este un medicament antineoplazic marcat radioactiv cu
Ytriu-90. Este un anticorp monoclonal ce recunoaste si se leaga de CD20 de pe suprafata
limfocitului B determinand liza lui. Ideal, tratamentul cu Ibritumomab urmeaza dupa administrarea
prealabila a Rituximabului. Refacerea populatiei de limfocite B CD20 incepe dupa 6 luni de la
oprirea administrarii Ibritumomabului si ajunge la valori normale dupa 9 luni.
Mecanism de actiune. Ibritumomabul se fixeaza pe CD20 de pe suprafata limfocitului B,
atat a celor maligne cat si a celor normale. In momentul legarii Ibritumomabului de CD20, acesta
va ramane atasat. Izotopul Ytriu-90 va emite particule β ce vor liza atat limfocitele B pe care s-au
fixat cat si pe cele invecinate.
Farmacocinetica. Administrarea se face sub forma de perfuzie i.v lent. Complexul
Ibritumomab – Ytriu-90 este stabil, izotopul avand aceeasi biodisponibilitate ca si anticorpul.
Legarea Ibritumomabului a fost observata la nivelul celulelor limfoide din maduva osoasa,
ganglionii limfatici, timus, splina – atat pulpa alba cat si pulpa rosie, foliculii limfoizi ai
amigdalelor, foliculii limfoizi localizati in alte organe (de exemplu intestin). Este indepartat prin
opsonizare via sistemul reticuloendotelial dupa legarea de limfocitul B.
Indicatii terapeutice. Se utilizeaza la pacientii cu limfom folicular netratati anterior ca
tratament de consolidare. O alta indicatie este reprezentata de pacientii cu limfom non-Hodgkin
cu celule B CD20 pozitive, forma foliculara, refractar sau recidivant dupa terapia cu Rituximab.
Efecte adverse.
- toxicitate hematologica prelungita dar adesea reversibila pe toate liniile celulare
- reactii cutaneo-mucoase severe, cu evolutie letala, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson
- tumor maligne secundare: leucemie mieloida acuta si sindroame mielodisplazice
- infectii microbiene, virale dar si fungice
- hemoragie datorata trombocitopeniei, hipertensiune arteriala
- artralgie, mialgie
- greata,varsaturi, diaree, anorexie
- anxietate, insomnie, ameteli, cefalee
- creste severitatea efectelor adverse ale Acenocumarolului, antiinflamatoarelor
nesteroidiene, antiagregantelor plachetare, xabanilor atunci cand sunt administrati in asociere cu
Ibritumomab.
Adalimumab
Farmacodinamica. Adalimumab este un inhibitor al TNFα producand o scadere rapida a
reactantilor de faza acuta ai inflamatiilor (de exemplu proteina C reactiva – CRP, VSH). S-a
observat si o scadere a altor substante raspunzatoare de distrugerea cartilajului si de remodelare a
tesuturilor cum sunt metaloproteinazele matriciale. Dupa administrarea medicamentului, are loc si
o diminuare a numarului de celule ce exprima markeri ai inflamatiei.
Mecanism de actiune. Adalimumab se leaga specific de TNFα si ii blocheaza
interactiunea cu receptorii sai specifici de la suprafata celulara. Astfel, functia biologica a TNFα
va fi inhibata. In plus, Adalimumab determina in vitro liza celulelor ce exprima TNFα in prezenta
complementului.
Farmacocinetica. Adalimumabul se administreaza s.c o data la 2 saptamani avand un timp
de injumatatire lung. Se elimina prin captarea de catre sistemul reticulo-endotelial.
Indicatii terapeutice. Adalimumab se administreaza la copii, adolescenti, adulti care nu
au raspuns corespunzator la tratamentul medicamentos conventional in urmatoarele afectiuni:
artrita juvenila idiopatica in asociere cu Metotrexat, psoriazis in placi, boala Crohn, hidradenita
supurativa activa severa
Contraindicatii. Insuficienta cardiaca clasa NYHA III sau IV, tuberculoza activa sau alte
infectii severe, sarcina si alaptarea.
Efecte adverse.
- infectii uneori severe si generalizate, fie reactivarea unor boli infectioase ca de exemplu
tuberculoza, hepatita B, aparitia infectiilor oportuniste, imunosupresie
- tulburari ale SNC: boala demielinizanta a sistemului nervos central si periferic, inclusiv
scleroza multipla si nevrita optica, depresie, anxietate, insomnie, cefalee, parestezie
- afectiuni maligne: limfoame, leucemii, tumori cutanate
- pancitopenie cu deprimareamai rapida a seriei albe
- cardiotoxicitate, aritmii, insuficienta cardiaca, infarct miocardic, hipertensiune arteriala,
hiperemie faciala
- cresterea lipidelor serice, cresterea acidului uric, hipopotasemie, hipocalcemie,
hipoglicemie, deshidratare, crestrea enzimelor hepatice, crestrea bilirubinei
- tulburari de coagulare si sangerare, inclusiv prelungirea APTT
- tulburari respiratorii cu declansarea unui astm bronsic, dispnee, tuse, dureri toracice,
edem, febra
- greata, varsaturi, dureri abdominale, hemoragii gastro-intestinale, reflux gastro-
esofagian, boala sicca
- eruptii cutanate, incetinirea procesului de vindecare a plagilor – se va tine cont in cazul
necesitatii unei interventii chirurgicale
- dureri musculo-scheletale, spasme musculare insotite de cresterea creatin-fosfokinazei,
rabdomioliza
- insuficienta renala, hematurie
- nu se asociaza cu Anakinra, Etanercept, Abatacept sau alt antagonist al TNF datorita
sumarii reactiilor adverse fara beneficii terapeutice suplimentare
Cetuximab
Farmacodinamica. Cetuximabul este un compus cu actiune antitumorala ce inhiba
proliferarea celulelor maligne si induce apoptoza celulelor ce exprima la suprafata receptorul
factorului de crestere epidermica (EGFR – epidermal growth factor receptor). Medicamentul
inhiba astfel productia de factori angiogenici de catre celulele maligne cu scaderea
neovascularizatiei si a metastazarii tumorale.
Mecanism de actiune. Cetuximab interactioneaza specific cu EGFR. EGFR actioneaza in
sensul proliferarii si multiplicarii celulare, angiogenezei, migrarii si metastazarii tumorale. O data
cu legarea Cetuximabului de EGFR este blocata fixarea ligandului sau, factorul de crestere
epidermica (EGF – epidermal growth factor). Blocarea EGFR de catre Cetuximab va duce la
internalizarea receptorului si indirect scaderea numarului de receptori de pe suprafata celulara. Dar
blocarea EGFR va declansa si un raspuns citotoxic impotriva celulelor tumorale mediat de celulele
efectoare imune. Gena responsabila de evenimentele celulare consecutive legarii EGF la EGFR
sau transductia semnalului este oncogena RAS. Legarea EGF la receptorul sau va declansa o
cascada de reactii activand RAS. RAS activat va determina initierea unei cai de semnalizare
celulara avand ca rezultat final proliferarea, multiplicarea, migrarea celulara si angiogeneza. In
cazul mutatiei genei RAS, activarea sa se va face pe alte cai, diferite de cea mediata de EGF-
EGFR.
Farmacocinetica. Se administreaza prin perfuzie i.v o data pe saptamana. Degradarea si
eliminarea Cetuximabului se face in mod similar cu ceilalti anticorpi monoclonali.
Indicatii terapeutice. Se utilizeaza in cancerul colorectal metastatice ce exprima EGFR la
suprafata celulelor maligne metastatice sau gena RAS de tip salbatic (fara mutatii), administrat ca
monoterapie sa in asociere cu alte citostatice. Mai este indicat si in tratamentul cancerului cu celule
scuamoase a capului si gatului forma avansata, metastatica sau recurenta in asociere cu
radioterapia sau chimioterapia.
Contraindicatii. Cancer colorectal metastatic ce prezinta mutatii ale genei RAS sau la care
nu este cunoscut statusul genei RAS deoarece nu exista beneficii terapeutice, doar reactiile adverse
severe, sarcina, alaptarea
Efecte adverse.
- boala pulmonara interstitiala, embolie pulmonara
- eruptii cutanate severe, infectii ale pielii
- diaree severa, greata, varsaturi, cefalee
- tromboza venoasa profunda
- tulburari hidroelectrolitice: hipomagnezemie severa, hipokaliemie si deshidratare datorita
diareei, hipocalcemie, anorexie
- neutropenie si infectii asociate cu evolutie severa
- tulburari cardiovasculare adesea letale
- tulburari oculare: cheratita ulcerativa, xeroftalmie, conjunctivita
- cresteri ale ALAT, ASAT, fosfatazei alcaline
- asocierea cu citostaticele din grupul compusilor de platina creste frecventa si severitatea
leucopeniei
- asocierea cu fluoropirimidinele creste frecventa si severitatea cardiotoxicitatii in special
a bolii ischemice miocardice si a insuficientei cardiace
- asocierea cu Capecitabina si Oxaliplatina creste frecventa si gravitatea diareei severe.
FARMACOLOGIA MEDICAŢIEI ANTINEOPLAZICE
Clasificarea medicamentelor antineoplazice
1. Chimioterapice anticanceroase care afecteaza moleculele de ADN preformate

1.1. Agenti alchilanti
- azot-iperite: Clormetina, Ciclofosfamida (sau 6-mercaptopurina, metabolitul sau activ),
Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil
- aziridine (etilenimine si metilmelamine): Tiotepa, Altretamina, Mitomicina
- sulfonoxizi (alkansulfonati): Busulfan
- nitrozureele: Carmustina, Lomustina, Fotemustina, Streptozocina
1.2. Agenti metilanti: Dacarbazina, Procarbazina
1.3. Compusi de platina: Cisplatina, Carboplatina
1.4. Antibiotice ce actioneaza ca agenti intercalanti: Dactinomicina, Doxorubicina,
Daunorubicina, Epirubicina, Mitoxantrona, Idambicina, Bleomicina, Plicamicina
2. Inhibitori ai topoizomerazelor: Etopozida, Tenipozida, Amsacrina, Irinotecan,
Topotecan
3. Analogi metabolici si alte chimioterapice anticanceroase careinhiba sinteza acizilor
nucleici (antimetaboliti):
3.1. Analogii purinelor: 6-mercaptopurina, Azatioprina, Tioguanina, Fludarabina,
Pentostatina, Cladribina, Micofenolat mofetil
3.2. Analogii pirimidinelor: Fluorouracil, Floxuridina, Citarabina, Gemcitabina
3.3. Uree substituita: Hidroxicarbamida (Hidroxiuree)
3.4. Antagonisti de acid folic: Metotrexat, Pemetrexed
4. Asparaginaza
5. Alcaloizi toxici ai fusului: Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinorelbina, Paclitaxel,
Docetaxel
6. Hormoni si antihormoni:
6.1. Glucocorticoizii: Prednison
6.2. Androgenii: Testosteron, Estolactona, Testolactona
6.3. Antiandrogenii: Flutamida, Ciproteron, Anandron, Leuprolid, Buselerin, Octreotid
6.4. Estrogenii: Fosfestrol, Estramustina
6.5. Antiestrogenii: Tamoxifen, Aminoglutetimida, Formestan
6.6. Progestativele: Medroxiprogesteron
6.7. Analogii agonisti ai gonadorelinei: Leuprorelina, Goserelina
7. Inhibitori ai tirozinkinazei: Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Gefitinib, Erlotinib,

Sunitinib, Sorafenil, Temsirolimus
8. Anticorpi monoclonali: Rituximab, Ibritumomab, Bevacizumab, Cetuximab,
Trastuzumab
Farmacodinamia: anticanceroasele (citostaticele) sunt medicamente indicate în procesele

tumorale si obiectivul terapiei este distrugerea celulelor neoplazice din ansamblul ţesuturilor, cu
capacitatea de a compromite cât mai puțin prin toxicitatea lor celulele normale sau viaţa
organismului în care s-a dezvoltat procesul tumoral. Din pacate insa actiunea citostaticelor se
desfăşoară atat asupra celulelor tumorale, cat şi asupra celor sănătoase in special a celor cu
multiplicare rapida (celulele hematopoetice, epiteliul gastric, gonadele,bulbul pilos, fanere).
Medicația citostatică face parte din managementul complex al pacientului neoplazic si intra alaturi
de alte terapii medicale , chirurgicale si radiologice in schema terapeutica a acestor pacienti.
Indicatia pentru acest tip de terapie se face strict de catre medicul oncolog si aplicarea ei se
realizeaza absolut supravegheat de catre personal specializat.
Mecanism de acţiune.Citotoxicitatea anticanceroaselor este explicată prin mecanisme
care apartin fiecarei clase in parte, dar trebuie reţinut că citostaticele omoară celulele maligne aflate
in diferite faze ale ciclului celular, în faza de diviziune celulară (deoarece în faza de repaus a
ciclului celular , uzual scapă de sub acţiunea citostaticelor). Astfel, se cunoaste astazi fazo -
dependenţa citostaticelor (ciclul celular este divizat în 4 faze : G1 = interfaza ; S = sinteza de ADN ;
G2 = perioada dintre încheierea sintezei de ADN şi mitoză ; M = mitoza ; G0 = celule aflate în
repaus).In funcţie de maniera proprie acestora de actionare asupra fazelor ciclului celular
distingem :
 Citostatice dependentede faza (acţionează într-o fază anume a ciclului celular):
Antimetaboliţii → faza "S"
Vincristina → faza "M"
Bleomicina → faza "G"
 Citostatice dependentede ciclu (acţionează pe tot parcursul ciclului celular):
Agenţii alchilanţi
De principiu putem retine ca actiunea citostaticelor se adreseaza:
 sintezei de ADN cu blocarea sintezei normale a bazelor purinice şi pirimidinice acţionând
în faza "S" a ciclului celular (antimetaboliţii);
 ADN -ului preformat la nivelul mitozei cu provocarea ruperii la nivelul ADN-ului (parţial
reparate de către celula tumorală), determinând moartea celulei neoplazice (agenţii
alchilanţi) ;
 mitozei cu blocarea acesteia în metafază prin interacţiuni cu tubulina (alcaloizii de vinca
rosea) ;
Farmacocinetică.Fiecare clasa si fiecare citostatic in parte prezinta parametri
farmacocinetici individuali, insa in eficacitatea citostaticelor un aspect important îl are absorbţia
pe diferite căi, tropismul tisular (bleomicina are un tropism cutanat) şi difuziunea în ţesuturi
(metotrexatul nu traversează bariera hematoencefalică).
Indicatii terapeutice.Obiectivele chimioterapiei variază în funcţie de stadiul procesului
tumoral, în functie de care distingem:
 Chimioterapia de inducţie - utilizată înaintea tratamentului loco-regional al unei tumori
localizate cu dublu scop: tratamentul precoce al metastazelor infraclinice; diminuarea taliei
tumorii primare, ce permite efectuarea unui tratament local conservator (exemplu:
păstrarea vocii într-un neoplasm laringian).
 Chimioterapia adjuvantă - utilizată după tratamentul radiochirurgical, pentru a evita
recidiva tumorii (exemplu: neoplasmul mamar).
 Chimioterapia paleativă - utilizată în stadiul metastazic al tumorii depăşite chirurgical;
ameliorează calitatea vieţii prin scăderea consecinţelor invaziei tumorale (reduc durerea,
dispneea, etc.).
Efecte adverse. Medicatia citostatica este grefata de numeroase reactii adverse, aproape la
toate nivelele, unele dintre acestea fac imposibila administrarea curelor antineoplazice pana la
corecatrea parametrilor afectati. Dorim sa subliniem indeosebi, potentialul proneoplazic al acestor
preparate, care nu face exceprie in cadrul niciunui agent terapeutic.In continuare vom prezenta
principalele reactii si evenimente adverse care pot surveni in tearpia cu citostatice.
1. Mielosupresia si toxicitatea hematologică este cea mai de temut reactie adversa.
Aceasta,deoarece este produsă de toate citostaticele, poate avea risc vital pentru pacient și
reprezintă obstacolul major în practicarea curelor sau in creşterea dozelor de citostatic.
Mielosupresia este dependenta de doza si poate degenera in aplazie medulara cu complicatii
infectioase si hemoragice consecutive. Afectează tooate cele 3 linii celulare sanguine: leucopenie,
trombocitopenie, anemie şi se instalează în a 8-a zi de tratament. Mielotoxicitatea este dependentă
si de tipul citostaticului ales (antraciclinele sunt cele mai mielotoxice), alte terapii asociate, in
special radioterapia şi vârsta pacientului. Numărul leucocitelor sub 3000 de leucocite/mm3
constituie indicaţie de oprire a chimioterapiei.
2. Toxicitatea digestivă,manifestată prin greaţă şi vomă, apare în special la tratamentul cu
Cisplatină, cel mai emetizant citostatic. Apariţia acestor efecte adverse se previne prin
administrarea profilactică de Zofran (Ondansetron).
3. Alopecia este frecventă, reversibilă şi survine după a 10-a zi de tratament.
4. Sterilitatea si afectarea gametogenezei se manifestă prin amenoree la femei şi
hipospermie/ azospermie la bărbaţi.
5. Pe parcursul terapiei citostatice mai pot apare: fibroza pulmonara, neuropatia periferica,
cistita hemoragica amicrobiana,disfunctii hepatice severe, tromboze si tromboflebite, febra,
hipoacuzie, tinitus, hiperuricemie, stomatita, glosita, gingivita hemoragica, ginecomastie,
ischemie cardiaca, stare confuzionala, somnolenta accentuata, rush cutanat, hiperpigmentare
tegumentara.
6. O reactie deosebit de importanta este reactia de hipersensibilitate care nu de putine ori
face necesara oprirea terapiei cu agentul respectiv sau utilizarea de hemisuccinat de hidrocortizon
in momentul injectarii produsului.
7. De o deosebita importanta sunt efectele adverse teratogene, mutagene si
carcinogene,de aceea se recomanda si se interzice procreerea pe toata perioada efectuarii
tratamentului cu astfel de preparate, iar reluarea acesteia se va face strict la indicatia medicului
curant.
In cele ce urmeaza vom prezenta succint profilul farmacologic al principalelor citostatice
utilizate in practica clinica.
 Antimetaboliti
Metotrexat
Farmacodinamica: antimetaboliţi, analogi ai acidului folic, este un preparat cu actiune
citostatica dar se poate utiliza si pentru actiunea strict imunosupresiva.
Mecanism de acţiune. Face parte din clasa citostatice specifice de fază "S" care
acţionează competitiv cu un metabolit normal la nivelul situsului de legare al enzimei cheie,
alterând astfel capacitatea enzimei. Metotrexatul este un antagonist al acidului folic care devine un
inhibitor al dihidrofolat reductazei (enzimă care determină menţinerea nivelului intracelular de
fosfat în stare redusă) şi acţionează selectiv, fiind mai activ asupra celulelor rapid proliferative
decât a celorlalte celule.
Farmacocinetica.După administrare pe cale orală, Metotrexatul este absorbit de la nivelul
tractului gastrointestinal. Valoarea medie a biodisponibilităţii este de aproximativ 70%, fiind
posibile variaţii inter-individuale şi intraindividuale semnificative (25%-100%). Concentraţiile
plasmatice maxime sunt atinse după 1-2 ore. Aproximativ 50% din metotrexat se leagă de
proteinele plasmatice. În urma distribuirii în ţesuturile organismului, se regăsesc concentraţii mari
în ficat, rinichi şi splină sub formă de poliglutamaţi, care pot persista timp de mai multe săptămâni
sau luni. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 6-7 ore şi prezintă un
grad semnificativ de variabilitate (3-17 ore). Aproximativ 10% din metotrexatul administrat este
metabolizat la nivel intrahepatic, metabolitul principal fiind 7-hidroximetotrexat. Excreţia are loc
în cea mai mare parte sub formă nemodificată, în special pe cale renală, prin filtrare glomerulară
şi secreţie activă în tubii proximali. Aproximativ 5-20% din metotrexat şi 1-5% din 7-
hidroximetotrexat se elimină pe cale biliară. În caz de insuficienţă renală, eliminarea este întârziată
semnificativ.
Indicaţii terapeutice
1. Metotrexatul este indicat efice într-o gamă largă de boli neoplazice si autoimune, în
monoterapie sau în asociere cu alte citotoxice, hormoni, radioterapie sau intervenţii chirurgicale.
Principalele indicații sunt afecţiuni maligne ca: leucemia limfatică acută (LLA), limfoame non-
Hodgkiniene, cancer de sân, coriocarcinom. Alte indicații care vizeaza actiunea imunosupresiva
includ: psoriazis, artrită psoriazică, boli autoimune, cum este poliartrita reumatoidă.
2. Metotrexatul este un agent terapeutic care poate fi administrat intramuscular, intravenos
(in bolus sau în perfuzie), intratecal, intraarterial şi intraventricular. Dozele se calculează
individual în funcţie de greutatea pacientului sau de suprafaţa corporală, cu excepţia administrării
intratecale sau intraventriculare, în care doza maximă recomandată este de 15 mg. Dozele mai mari
(peste 100 mg) se administrează de regulă în perfuzie intravenoasă, pe o perioadă de maxim 24
ore. Dozele trebuie reduse în caz de deficit hematologic, de afectare hepatică sau renală.
3. In cazul Metotrexat datorita neurotoxicitatii, este obligatorie administrarea de compusi
pe baza de acid folic. Regimurile de dozaj pentru folinatul de calciu variază în funcţie de doza de
metotrexat administrată. În general, se administrează până la 150 mg, în mai multe prize în decurs
de 12-24 ore, prin injectare intramusculară, intravenoasă in bolus sau în perfuzie sau pe cale orală.
Terapia de protecţie este iniţiată, de obicei, după un interval de 8-24 ore de la începerea
administrării injectabile de metotrexat.
Contraindicaţii. Hipersensibilitate la metotrexat cunoscuta din administrari anterioare;
disfuncţie hepatică semnificativă incluzând fibroza, ciroza sau hepatita sustinuta de teste hepatice
modificate in sens negativ anterior introducerii medicamentului; disfuncţie renală semnificativă
sustinuta de teste de laborator modificate in acest sens. Afectiuni sanguine, discrazii sanguine,
incluzând hipoplazia măduvei osoase, leucopenia, trombocitopenia, anemia. Boli infecţioase
acute, sindrom de imunodeficienţă. Stare generală alterată, sarcina şi alăptarea.
Efecte adverse.
1. Mielosupresie .Supresia hematopoietică indusă de Metotrexat poate să apară brusc, chiar
şi la doze terapeutice considerate sigure. Orice scădere accentuată a leucocitelor sau a
trombocitelor indică necesitatea întreruperii imediate a medicamentului, urmată de terapie de
susţinere adecvată. Pot apare evoluţii severe de deprimare medulară, anemie aplastică,
limfadenopatie, tulburări limfoproliferative (partial reversibile), eozinofilie şi neutropenie.
Primele semne ale acestor complicaţii care pun în pericol viaţa sunt: febră, durere faringiene,
ulceraţii orale, coriza, epistaxis şi hemoragii exteriorizate tegumentar .
2. Tulburări digestive: greţuri, vărsături, ulceraţii ale mucoaselor; hemoragii, melenă,
gingivită, malabsorbţie, stomatită.Simptomele de toxicitate gastro-intestinală, impun întreruperea
terapiei; dacă tratamentul este continuat, pot să apară enterită hemoragică şi deces prin perforaţie
intestinală.
3. Neurotoxicitate: tulburări spastice ale membrelor, encefalopatii; vertij, stare de
confuzie, crize convulsive, dureri, astenie musculară sau parestezii ale extremităţilor, modificări
ale simţului gustativ (gust metalic), meningită acută aseptică cu meningism (paralizii,
vărsături),conjunctivită, retinopatie.
4. Efecte teratogene şi mutagene.
5. Metotrexatul poate produce infertilitate, oligospermie, tulburări menstruale şi amenoree.
Aceste efecte sunt reversibile la întreruperea terapiei. În plus, metotrexatul produce
embriotoxicitate, malformaţii congenitale şi poate provoca avort. Dacă unul dintre parteneri face
tratament cu metotrexat, concepţia trebuie evitată pe durata terapiei şi cel puţin 3 luni după oprirea
tratamentului.
6. O atenţie deosebită trebuie acordată evidenţierii toxicităţii hepatice, care poate să apară
fără modificări concomitente ale testelor funcţionale hepatice. Medicaţia nu trebuie instituită sau
va fi oprită în situaţiile în care, pe parcursul terapiei, se semnalează existenţa ori apariţia unor
anomalii ale testelor funcţionale hepatice sau la biopsia hepatică. In functie de indicatia terapeutica
si regimul de administrare folosit se fac necesare teste sanguine si biopsii hepatice care sa
monitorizeze strict afectarea hepatica. In principiu, toate modificările induse de catre acest
preparat trebuie să revină la normal în decurs de 2 săptămâni, după care tratamentul poate fi reluat,
la indicaţia medicului.
7. Toxicitatea renala . Regimurile mari de dozaj si perioadele prelungite de aplicarea a
terapiei pot produce precipitarea metotrexatului sau a metaboliţilor săi în tubii renali. Ca metodă
preventivă se recomandă aport crescut de lichide şi alcalinizarea urinei până la pH de 6,5 – 7,0,
prin administrare orală sau intravenoasă de bicarbonat de sodiu (5 comprimate a 625 mg la
intervale de 3 ore) sau cu acetazolamidă (500 mg oral de 4 ori pe zi).
8. Aparatul respirator. Metotrexatul poate determina pneumonii interstiţiale acute sau
cronice, deseori asociate cu eozinofilie, complicaţii pulmonare datorate alveolitei
interstiţiale/pneumonită, faringită, apnee, reacţii de astm bronşic cu tuse, dispnee şi teste anormale
ale funcţiei pulmonare, pneumonie cu pneumocystis carinii şi alte infecţii pulmonare, dispnee,
boală pulmonară obstructivă, revărsat pleural.
9. Efectul imunosupresiv al Metotrexatului poate duce la creşterea riscului de apariţie a
infecţiilor oportuniste (cum sunt infecţiile cu virus Epstein-Barr).La pacienţii cu poliartrită
reumatoidă care primesc doze mici de metotrexat, pot să apară limfoame maligne.
10. Tulburari vasculare : vasculita, hipotensiune arterială, evenimente trombembolice
(incluzând tromboză cerebrală şi arterială, tromboflebite, tromboza venelor profunde, tromboza
venei retiniene, embolism pulmonar).
11. Reactii adverse cutanate:fotosensibilizare,urticarie, hiperpigmentarea tegumentelor,
alopecie vindecare anormală a rănilor, hipertrofierea nodulilor reumatici, zona zoster, erupţii
herpetiforme, sindrom Stevens - Johnson, necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell).
12. Reactii adverse genitale: inflamaţii şi ulceraţii ale vaginului, scăderea libidoului,
impotenţă, secreţii vaginale, infertilitate, ginecomastie.
Interacţiuni cu alte medicamente. Metotrexatul are activitate imunosupresoare, motiv
pentru care la vaccinărileconcomitente poate fi diminuat răspunsul imunologic. De asemenea, la
utilizarea simultană de vaccinuri cu germeni vii atenuaţi poate apare o reacţie alergica severă.
Metotrexatul prezinta interactiuni de ordin farmacocinetic cu antiinflamatoarele
nesteroidienesalicilaţi, sulfonamide, difenilhidantoine, tetracicline, cloramfenicol, sulfazol,
doxorubicină, ciclofosfamidă şi barbiturice. Alcaloizii din Vinca pot să crească concentraţia
intracelulară de metotrexat şi de poliglutamaţi de metotrexat.
La administrarea de Metotrexat datorita toxicitatii renale a preparatuluiu ar trebui evitată
utilizarea concomitentă de medicamente cu potenţial nefrotoxic sau hepatotoxic (inclusiv
alcoolul).
Studii clinice au evidentiat că administrarea concomitentă de sulfamide - antagonişti de
folaţi, cum sunt Trimetoprim/sulfametoxazol, poate produce rareori pancitopenie acută.
Concentraţia plasmatică de metotrexat poate fi crescută de etretinat, în cazul utilizării
concomitente fiind observate cazuri severe de hepatită.
Ceea ce este important de stiut este faptul ca Metotrexateste incompatibil cu substanţe
puternic oxidante şi acizi tari. În amestec cu Clorpromazina, Droperidol, Idarubicină,
Metoclopramida, Heparină, Prednisolon şi Prometazină pot să apară fenomene de precipitare sau
o soluţie turgescentă.
Azatioprina
Farmacodinamia. Azatioprina este recunoscuta pentru actiunea
imunosupresoareautilizat pentru a ajuta organismul să accepte transplantul de organ, cum ar fi cel
de rinichi, inimă sau ficat sau pentru a trata anumite afecţiuni în care sistemul imunitar
autoreacţionează împotriva propriului organism sau propriilor organe si tesuturi , asa numitele
boli autoimune.
Mecanism de actiune. Azatioprina este un derivat imidazolic al 6-mercaptopurinei (6-
MP). Aztioprina traverseaza rapid membrana celulara si este convertita intracelular intr-un numar
de tio-analogi purinici, care includ cel mai important nucleotid activ, acidul tioinozinic.
Nucleotidele nu traverseaza membrana celulara si de aceea nu circula in lichidele organismului. 6-
MP este eliminata in principal ca acid tiouric, metabolit inactiv oxidat. Datorita etapelor
farmacocinetice ale Azatioprinei, efectul terapeutic al acesteia devine evident doar dupa cateva
saptamani sau luni de tratament.
Farmacocinetica. Azatioprina este realtiv bine absorbită din tractul gastrointestinal
superior. Studiile realizate sub acest aspect nu au arătat concentraţii anormal de mari in ţesuturi,
o mică parte din preparat a fost regasita la nivel cerebral. Nivelurile plasmatice ale azatioprinei şi
6- MP nu sunt bine corelate cu eficacitatea terapeutică sau cu toxicitatea.
Indicaţii terapeutice. Azatioprina este folosita ca antimetabolit imunosupresiv fie
singura, fie mai frecvent in asociere cu alti agenti (de obicei corticosteroizi) in modularea raspunsul
imun.
Bolile autoimune pot include care pot beneficia de acest produs sunt: artrita reumatoidă
severă, lupusul eritematos sistemic, dermatomiozita şi polimiozita, hepatita cronică activă
autoimună, pemfigusul vulgar, poliarterita nodoasă, anemia hemolitică autoimună şi purpura
trombocitopenică idiopatică refractară cronică.
In plus, Azatioprina este utilizata pentru a trata scleroza multiplă şi boala inflamatorie intestinală
(boala Crohn sau colita ulcerativă).
Efecte adverse
- Ca toate citostaticele si Azatioprina prezinta toxicitate hematologicafiind necesare teste
sanguine seriate pentru a supraveghea afectarea seriilor sanguine;nu sunt excluse
hematoame/echimoze sau sângerări;
- Produce mialgii si artralgii;
- Determina afectarea functiei renale;
- Afectarea tractului gastro-intestinal cu diaree severă şi/sau dureri abdominale;icter ;greaţă sau
vărsături
- febră
- precipita datorita imunosupresiei aparitia infectiilor bacteriene;
- la nivelul aparatului respirator determina tuse sau dificultăţi în respiraţie similare cu o infecţie
pulmonară;
- vertij, fatigabilitate.
Interacţiuni cu alte medicamente: Penicilamina (utilizată în special pentru tratarea
artritei reumatoide), Captoprilul (IECA- utilizat în special pentru a trata tensiunea arterială crescută
şi insuficienţa cardiacă), Cimetidina (antihistaminic H2-utilizată pentru a trata ulcerele stomacului
şi sindroamele dispeptice), Indometacinul (utilizat ca analgezic şi ca antiinflamator), Clotrimazolul
(antimicotic).
Fluorouracil
Farmacodinamica Actiune citostatica importanta atat in administrare sistemica cat si
topica.
Mecanism de actiune. Fluorouracilul este un agent cu potential citostatic - antimetabolit,
produce inhibarea proliferarii celulare, cu efect marcat pecelulele cu multiplicare rapidǎ,prin
blocarea enzimaticǎ a sintezei ADN si ARN.
Farmacocinetica. Absorbţia 5 - Fluorouracilului din tractul gastro-intestinal după
administrarea pe cale orală se face diferentiat si individualizat. 5 - Fluorouracilul este de asemenea,
supus efectului de prim pasaj hepatic. Biodisponibilitatea este între 0% şi 80%. După
administrarea intravenoasă 5 - Fluorouracilul este distribuit în organism şi se regăseşte în special
în ţesuturile cu proliferare rapidă cum sunt cele din măduva osoasă, mucoasa intestinală şi
neoplasme. 5 - Fluorouracilul traversează bariera hematoencefalică şi placenta. La administrarea
i.v., distribuţia produsului este preferenţialǎ in ţesuturile tumorale, unde se realizeazǎ concentraţii
mai mari şi mai persistente decât în celulele normale . O micǎ parte din substanţǎ este metabolizatǎ
la nivel tisular în metaboliţi activi, iar majoritatea la nivel hepatic în metaboliţi inactivi, care se
eliminǎ pe cale respiratorie şi urinarǎ.În plus,in urma metabolizarii rezulta si produşi netoxici,
dioxid de carbon şi uree. Timpul plasmatic de înjumătăţire prin eliminare este în medie de
aproximativ 10 până la 20 minute şi este dependent de doză. Eliminarea 5-Fluorouracilul este în
principal (60- 80%) pulmonara secundar, este eliminat pe cale renală ca medicament nemodificat
(7–20%),aproximativ 90% din acesta în prima oră. Clearance-ul renal este de aproximativ 170-
180 ml/min. Dacă funcţionarea rinichiului este redusă, substanţa se elimină lent.
Indicaţii terapeutice :
1. Forma injectabilǎ.Acesta este recomandat singur sau în asociere cu alte citostatice pentru
tratamentul următoarelor forme de cancer:
- cancer al glandei mamare
- cancer al colonului
- cancer al pancreasului
- cancer al stomacului
- cancere ale mucoasei căilor digestive și respiratorii superioare
Produsul injectabil se administreazǎ strict i.v. sub formǎ de perfuzie, prin diluare cu soluţii de
glucozǎ 5%, 10%, ser fiziologic, soluţie Ringer, Hartmann, fructozǎ 5%. Doza zilnicǎ variazǎ, în
funcţie de starea şi evoluţia pacientului, între 0,5-1 g/zi (15 mg/kg corp sau 600 mg/m2) şi este de
respectiv 3-5 g total/serie de tratament. Cura se poate relua dupǎ o pauzǎ de 4 - 6 sǎptǎmâni. În
timpul tratamentului se impune un permanent control hematologic, la nevoie putându-se
recomanda transfuzii de sânge.
2. In administrare topica sub forma de crema este utilizat pentru a trata keratoze, veruca
vulgara sau genitala, unele cancere superficiale ale pielii, carcinoame bazocelulare, . Crema se
aplica în strat subţire, se utilizează în mod obişnuit de 1 - 2 ori pe zi, pentru cel puţin 3-4 săptămâni.
Contraindicaţii: afecţiuni hepatice şi renale grave, sarcinǎ, alǎptare, hipersensibilitate la
produs, hipoplazie medularǎ, anemie severa ,leucopenie,trombocitopenie.
Efecte adverse:
1. Toxicitate hematologica anemie, granulocitopenie, neutropenie, stare febrila; scăderea
numărului tuturor seriilor sanguine (pancitopenie), afectare medulara severa
2. Afectarea gastrointestinala cu inflamarea porțiunii terminale a intestinului gros (rect și
anus); stare emetizanta,varsaturi, inapetenta, esofagita,diaree apoasă,stomatite, glosite,necroza
hepatica, colecistita.
3. Tulburări la nivelul sistemului nervos:nistagmus, cefalee, vertij, simptome
parkinsoniene, encefalopatie cu simptome precum ataxie, tulburări de vorbire, confuzie, tulburări
de orientare, miastenie, afazie, convulsii sau comă
4. Tulburări oculare:hipersecretie lacrimală, vedere încețoșată, ptoza oculară, nevrită
optică, diplopie, scăderea acuității vizuale, fotofobie, conjunctivită, blefarită, ectropion din cauza
cicatricilor, fibroze ale canalelor si glandelor lacrimale.
5. Tulburări cardiace:ischemie miocardică, angină pectorală, aritmii, infarct miocardic,
miocardită, insuficiență cardiacă, cardiomiopatie dilatativă și șoc cardiogen, stop cardiac și moarte
bruscă de cauză cardiacă.
Cele mai frecvente reacții adverse cardiotoxice apar în timpul sau la câteva ore după prima
administrare terapeutica.Pacienții cu afectare cardiacă preexistentă prezintă un risc crescut de a
dezvolta efecte adverse cardiotoxice.
6. Alte efecte adverse: perturbari ale proceselor de vindecare a plagilor,epistaxis, edem
gloticalopecie; eriteme descuamative/exfoliative ale pielii palmelor și tălpilor, fatigabilitate;
hiperuricemie.
7. La aplicarea topica sub formǎ de cremǎ: prurit, eritem, senzaţie de arsură locala,
descuamare severă, edem, ulceraţii, veziculatie, iritaţie dureroasă, erupţie cutanată tranzitorie.
 Agenţii alchilanţi
Farmacodinamica. Citostatice cu structuri chimice diferite care acţionează prin alchilări
Mecanism de acţiune. Efectul citotoxic este dat de alchilarea acizilor nucleici - ADN-ului
din celula tumorală cu rupturi ale moleculei de ADN şi legături încrucişate (punţi) între cele 2
catene ale helixului, ceea ce împiedică replicarea ADN-ului şi transcripţia acestuia în ARN.
Acţionează în toate fazele ciclului celular.
Indicatii terapeutice. Hemopatii maligne: limfoame maligne hodgkiniene şi non
hodgkiniene; leucemii acute; mielom multiplu ; tumori maligne solide: tumori testiculare şi
ovariene; neoplasm mamar ; boli autoimune.
Efecte adverse. Supresie medulară manifestată prin infecţii, hemoragii secundare;
tulburări digestive: greţuri, vărsături; tromboze şi tromboflebite la locul injectării; cistită
hemoragică (ciclofosfamida - datorită metabolitului său toxic acrolina cu eliminarea urinară);
teratogenitate şi mutagenitate.
Ciclofosfamida
Farmacodinamica: Preparat cu actiune citostatica, antineoplazica, agent alchilant, din
grupul oxazafoforinelor şi este înrudită chimic cu derivaţi de azot mustard.
Mecanism de actiune. Acţiunea citotoxică a ciclofosfamidei se bazează pe interacţiunea
dintre metaboliţii săi alchilanţi şi ADN. Alchilarea conduce la rupturi între lanţurile de ADN şi
creează legături încrucişate între proteinele lanţului acestuia. În ciclul celular, faza G2 este
întârziată. Acţiunea citotoxică nu este specifică pentru faza ciclului celular, ci pentru întreg
ciclul.Prezinta rezistenţa încrucişată, în special cu citostatice înrudite structural, cum este
ifosfamida, precum şi cu alţi agenţi alchilanţi.
Farmacocinetică. Ciclofosfamida se absoarbe aproape complet din tractul gastro-
intestinal. Injectareaintravenoasă unică de ciclofosfamidă este urmată în 24 ore de o scădere
accentuata aconcentraţiei plasmatice a medicamentului şi metaboliţilor săi, uneori pot persista
concentraţiiplasmatice minime decelabile până la 72 ore. Timpul mediu de înjumătăţire a
ciclofosfamidei este de 7 ore la adulţi şi 4 ore la copii. Ciclofosfamida şi metaboliţii săi se excretă
în principal pe cale renală. Concentraţiile plasmatice după administrarea unor doze oral sau i.v.
sunt bioechivalente.
Indicaţii terapeutice. Ciclofosfamida se utilizeaza ca agent unic sau in combinatii cu alti
agenti in numeroase afectiuni :
1. Leucemii:leucemii acute sau cronice limfoide şi mieloide.
2. Limfoame maligne:boala Hodgkin, limfoame nonhodgkiniene, plasmocitom.
3. Tumori maligne solide cu sau fără metastaze:cancer ovarian, cancer testicular, cancer
mamar, carcinom pulmonar cu celule mici,neuroblastom, sarcom Ewing.
4. Boli autoimune progresive:artrită reumatoidă, artropatie psoriazică, lupus eritematos
sistemic, sclerodermie, vasculitesistemice (de exemplu, cu sindrom nefrotic), anumite tipuri de
glomerulonefrite (deexemplu, cu sindrom nefrotic), miastenia gravis, anemie hemolitică
autoimună, boalaaglutininelor la rece.Tratament imunosupresor în transplante de organ.
Contraindicaţii:
- reactii de hipersensibilitate la ciclofosfamidă la administrari anterioare
- mielosupresie severă (în special la pacienţii tratati anterior cu agenţi citotoxici sau
radioterapie);
- inflamaţii ale tractului urinar, uretrite , cistite, pielonefrite, glomerulonefrite, fenomene
obstructive ale tractului urinar;
- infecţii bacteriene si/sau virale active;
- sarcină şi alăptare.
Reacţii adverse. Pacienţii trataţi cu Ciclofosfamidapot prezenta următoarele reacţii
adverse dependente de doză, care sunt reversibile în majoritatea cazurilor:
1. Toxicitate hematologica. Poate să inducă mielosupresie de diverse grade, însoţită de
leucopenie, anemie, trombocitopeniecu risc mai mare de hemoragie, febrăşi risc crescut de infecţii
secundare (prin imunosupresie).Valoarea minimă a leucocitelor şi trombocitelor apare frecvent în
săptămânile 1 şi 2de tratament, dar valorile se normalizeaza în 3 sau 4 săptămâni după
începereatratamentului. Anemia in general se dezvoltă numai după mai multe cicluri de tratament.
2. Reactii adverse gastro-intestinale: greaţa şi vărsăturile sunt reacţii adverse dependente
de doză,apar la aproximativ 50% din pacienţi. Anorexia, diareea, constipaţia, inflamaţiile
mucoaselor, variind de la stomatită la ulceraţii, apar cu o frecvenţă mai mică. Au existat raportări
izolate privind cazuri de colită hemoragică. Afectarea funcţiei hepaticeeste reflectata printr-o
creştere avalorilor testelor de laborator corespunzătoare (ALAT, ASAT, gamma-GT,
fosfatazaalcalină şi bilirubina). De asemenea, se poate dezvolta encefalopatia hepatică.
3. Reactii adverse reno-urinare: cistita hemoragică, hematuria microscopică şi
macroscopică sunt cele mai frecvente complicaţii dependente de doză impunând întreruperea
tratamentului. Cistita este iniţial sterilă, dar permite ulterior colonizarea bacteriană secundară. De
asemenea, au fost semnalate edemul peretelui vezical, hemoragii suburetrale, inflamaţie
interstiţială cu fibroză la nivelul vezicii şi potenţial de apariţie a sclerozei.
4. Reactii adverse genitale: tulburare parţial ireversibilă a spermatogenezei, cu
azoospermie sau oligospermie persistentă, tulburările de ovulaţie uneori ireversibile şi pot
determina amenoree
5. Reactii adverse vasculare. Boala veno-ocluzivă (BVO) este observată la aproximativ 15
până la 50% din pacienţiitrataţi cu doze mari de ciclofosfamidă în asociere cu busulfan, apare tipic
la 1-3 săptămâni post-transplant şieste caracterizat prin creştere ponderală bruscă, hepatomegalie,
ascită şi hiperbilirubinemie.
6. Reactii adverse cardiovasculare şi pulmonare. Ciclofosfamida poate determina
pneumonia interstiţială evolutiva sprefibroză pulmonară interstiţială cronică, aritmii,modificări
ECG şi ale fractiei de ejectie a ventriculului stang, inclusive , infarct miocardic acut
7. Carcinogenitate. Ciclofosfamida prezinta riscul de a dezvolta cancer de tract urinar şi
modificări mielodisplazice cu potenţial evolutiv către leucemie.
8. Alte reacţii adverse:
- alopecia, o reacţie adversă frecventă, este în general reversibilă.
- sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiureticSIADH /sindromul Schwartz-
Bartter caracterizate de hiponatremie şi retenţie hidrică;
- reacţii de hipersensibilitate însoţite de febră, evoluând până la şoc în unele cazuri;
- tulburări de vedere şi ameţeli tranzitorii;
- pancreatită;
- sindromul Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.
Interacţiuni medicamentoase. Ciclofosfamida prezinta interactiuni cu următoarele
medicamente: alopurinol sau hidroclorotiazidă, fenobarbital, fenitoină sau cloralhidrat
(medicamente pentru tratamentul epilepsiei), benzodiazepine, antibiotice fluorochinolonice
precum ciprofloxacina, cloramfenicol, vaccinuri cu virusuri vii, indometacină (un medicament
antiinflamator) miorelaxante depolarizante (de exemplu, succinilcolină halogenat), fluconazol şi
itraconazol (medicamente pentru tratamentul infecţiilor fungice), ciclosporină, azatioprină
(medicamente care scad activitatea sistemului imunitar), alte medicamente pentru tratamentul
cancerului de exemplu, busulfan, trastuzumab, thiotepa, medicamente care au acţiune toxică
asupra inimii (antracicline, pentostatin, citarabină).
 Antibiotice care actioneaza ca agenti intercalanti

Sunt agenţi antitumorali care determină alterări ale ADN-ului.
Mecanism de acţiune prin procese intracanalare, generare de radicali liberi, inhibarea
topoizomerazei II cu ruptura dublă catenară în celula malignă.
Indicatii terapeutice.Limfoame maligne; leucemii acute; sarcoame ale părţilor moi;
neoplasm mamar; nefroblastom; neuroblastom.
Doxorubicina
Farmacodinamica: antibiotice citostatice, imunomodulatoare, antracicline
Mecanism de actiune: Doxorubicina se leagă direct la ADN prin intercalare între perechile
de baze de pe helixul ADN, inhibă repararea ADN-ului prin inhibarea topoizomerazei II si astfel
determina blocarea sinteza ADN si ARN si fragmentarea ADN. Doxorubicina este, de asemenea,
un agent puternic chelator de fier, complexul de fier-doxorubicină poate produce radicali liberi
care clivează imediat membranele celulare si ADN-ul. Desi efectul citotoxic este maxim în fază
S, Doxorubicina este considerata agent nonspecific de ciclu celular.
Farmacocinetica.Doxorubicina se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. Nu
traverseaza bariera hemato-encefalica. Este metabolizata in ficat si alte tesuturi prin intermediul
enzimei aldo-keto reductaza in produsi metabolici activi si inactivi. Este eliminata in principal prin
bila in fecale in 40-50% ca produs nemodificat si prin urina ca metaboliti activi in 3-10%. Timpul
de injumatatire este de aproximativ 24-48 ore.
Indicatii terapeutice: carcinoamele de san, plaman, vezica, tiroida, ovar; osteosarcoame
si sarcoame ale tesuturilor moi, limfoame Hodgkin si non-Hodgkin, neuroblastoame, tumoare
Wilms, leucemii acute limfoblastice, leucemii acute mieloblastice.
Contraindicatii: stari mielosupresive, afectiuni cardiace severe, insuficienta cardiaca
congestiva, afectiuni digestive severe, insuficienta hepatica
Efecte adverse
1. Toxicitatea hematologica și mielosupresia. leucopenia apare la 75% din pacientii,
atingand un varf la 10-14 zile dupa tratament si se recupereaza in ziua 21.
2. Cardiotoxicitatea. Se manifesta prin reactii cardiotoxice acute, care nu sunt dependente
de doza si se pot prezenta de la modificări ECG usoare, la aritmii amenintatoare de viata. Se
remarca si prin efectele cardiotoxice tardive, care sunt legate de doză si din punct de vedere clinic
se prezinta prin reducerea fractiei de ejectie a ventricolului stang simptomatica si de obicei apare
dupa săptămâni sau ani de la finalizarea curei terapeutice.
3. Alte reacţii adverse: alopecia, greaţă, vărsături, leziuni în cavitatea bucală, xerostomie,
dureri de stomac, diaree, scăderea poftei de mâncare, alopeciei, erupţii cutanate insotite de prurit,
urticarie, hipersensibilitatea pielii inclusiv la lumina soarelui, stare de rău general, fatigabilitate,
frisoane, febră, amenoree si menopauza precoce, bufeuri, conjunctivită sau keratită, creşterea
nivelului sanguin de transaminaze hepatice, leucemie secundară. S-a mai pus in
evidentahiperpigmentareanormalăa pielii, unghiilor sau a mucoasei bucale , precum şi colorarea
în roşu a urinii în primele 1 - 2 zile de la o administrare. Reacţiile anafilactice grave (anafilaxie,
şoc) sau embolie pulmonară pot apărea la unii pacienti. În cazul injectării intravenoase sunt
posibile durerea şi inflamaţia pana la necroza tisulara. În cazul administrării intravezicale, pot
apǎrea de fenomene de iritaţie a vezicii urinare sau hematurie.
 Alcaloizi toxici ai fusului sau alcaloizi de vinca

Indicatii terapeutice.Leucemie acută limfoblastică; limfoame maligne; cancer mamar şi
bronhopulmonar; neuroblastom; nefroblastom; sarcoame ale părţilor moi.
Efecte adverse. Reacţii neuromusculare manifestate prin neuropatie sensitivă şi motorie;
tulburări digestive; necroză tisulară la locul de administrare; mielosupresie moderată.
Vincristina
Farmacodinamica: agent citostatic extras din planta "vinca rosea".
Mecanism de acţiune. Agent citotoxic prin legarea de proteinele microtubulare ale
celulelor tumorale; acesta se fixează pe un situs specific de la nivelul tubulinei, cu blocarea de
microtubuli şi acţionează în faza M a ciclului celular, dar şi în faza S de sinteză.
Farmacocinetica. Agent cu administrare stricta intravenoasa. Dupa administrarea i.v.,
produsul si metabolitii sai se distribuie rapid in tesuturi, in special in celulele sanguine.
Vincristina este metabolizata predominant la nivel hepatic, o mare cantitate trece in bila ca atare
si sub forma de metaboliti. Bariera hemato-encefalica este penetrata in mica masura, concentratiile
citotoxice la nivelul sistemului nervos central ca si manifestarile neurotoxice sunt direct
proportionale cu doza. Concentratia serica a produsului scade in trei faze, timpul de injumatatire
final la persoanele cu functii hepatice si renale normale fiind de 10,5-37,5 ore. Eliminarea ei se
face preponderent prin materii fecale si numai 10% pe cale urinara.
Indicatii terapeutice. Leucemia acuta, in combinatii cu alti agenti oncolitici, in boala
Hodgkin, limfoame maligne non-hodgkiniene (limfocitar, mixt, histiocitar, nediferentiat, nodular
si de tip difuz), rabdomiosarcoame, neuroblastoame, tumora Wilms, sarcom osteogenic, mycosis
fungoides, sarcom Ewing, cancer de san, melanom malign, carcinom pulmonar si tumori
ginecologice ale copilariei.
Contraindicatii. Pacienti cu sindroame obstructive de cai biliare, insuficienta hepatica
tulburari mielodisplazice, forme demielinizante sindrom Charcot-Marie-Toth
Efecte adverse:
1. Alopecia.
2 . Toxicitatea hematologica in special leucopenia.
3. Toxicitatea neurologica: reactii adverse neuromusculare,
scaderea sensibilitatii senzoriale si parestezii, durerea nevritica, pierderea reflexelor tendinoase
profunde, mersul tarat, ataxia si paralizia, pareze izolate si/sau paralizia muschilor controlati
de nervii cranieni motori pot aparea in absenta dificultatilor motorii in alte
zone; dureri maxilare, dureri la nivelul faringelui, parotidei, dureri de lombare si mialgii;
convulsii care pot fi asociate hipertensiunea.
4. Reactii alergice, cum ar fi soc anafilactic, eruptii si edeme.
5. Reactii gastrointestinale: constipatie, colici abdominale, pierdere in greutate, greata,
varsaturi, ulceratii bucale, diaree, ileus paralitic, necroza intestinala si/sau perforatie si anorexie,
ileus paralitic.
6. Reactii genitourinare: poliurie, disurie si retentie de urina datorata atoniei vezicii
urinare.
7. Reactii adverse cardiovasculare: hipertensiune sau hipotensiune.
8. Reactii adverse cutanate: au fost raportate eruptii cutanate, necroza tisulara extinsa la
administrarea paravasculara a medicamentului.
 Hormoni si antihormoni
Tamoxifen
Farmacodinamica: agent farmacologic antihormonal, antiproliferativ.
Mecanism de acţiune. Tamoxifenul esteun compus nesteroidian asemănător structural cu
estradiolul,cu afinitate pentru receptorii estrogenici de la nivelul glandei mamare pe care se
fixează, împiedicînd legarea şi acţiunea estrogenilor la nivelul ţesutului estrogeno-dependent; de
asemenea, reduce efectele prolactinei asupra celulelor neoplazice mamare (îndeosebi în
premenopauză când efectul prolactinei este crescut) si blochează sinteza de prostaglandină la
nivelul celulelor tumorale (elimină durerile în metastazele osoase).
Farmacocinetica. După administrarea pe cale orală, absorbţia tamoxifenului este rapidă,
concentraţia plasmatică maximă fiind atinsă după 4-7 ore. Tamoxifenul se leagă în proporţie mare
de proteinele plasmatice (>99%). Metabolizarea se realizează prin hidroxilare, demetilare şi
conjugare, rezultând o serie de metaboliţi cu profil farmacologic similar cu substanţa activă
nemodificată, contribuind astfel la efectul terapeutic. Eliminarea acestuia este în principal prin
materiile fecale. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al tamoxifenului este de
aproximativ 7 zile, iar cel al principalului metabolit N- demetiltamoxifen este de 14 zile.
Tamoxifenul este metabolizat în principal pe calea CYP3A4.
Indicatii terapeutice. Cancer mamar estrogeno-dependent; neoplasm de corp uterin.
Contraindicatii. Sarcina, leucopenia, trombocitopenia, istoric personal sau familial de
trombombolism, forme de tromboembolism venos idiopatic sau secundar
Efecte adverse. Comune cu cele prezentate la preparatele citostatice anterioare, in plus
apare intr-un procent mare hemoragia vaginala, leucoreea.
Interacţiuni cu alte medicamente:
- anticoagulante sau antiagregante plachetare;
- rifampicină, fenitoină, carbamazepină, dexametazonă, medicamente care conţin estrogeni
(inclusiv comprimatele contraceptive), paroxetină, fluoxetină, bupropiona, chinidina
cinacalcet;
- medicamente metabolizate prin sistemul citocromului P450CYP3A4.

01 - Curs Imunomod - Citostatice PDF

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

01 - Curs Imunomod - Citostatice PDF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

FARMACOLOGIA IMUNOSUPRESIEI

Medicamentele care suprima raspunsul imun au un rol important in prevenirea rejetului de

1. SUBSTANTE IMUNOSUPRESOARE NESPECIFICE

3. SUBSTANTE CE SE LEAGA DE IMUNOFILINE

4. INHIBITORI ENDOGENI AI UNOR PROTEINE SPECIFICE

FARMACOLOGIA MEDICAŢIEI ANTINEOPLAZICE

Clasificarea medicamentelor antineoplazice

1. Chimioterapice anticanceroase care afecteaza moleculele de ADN preformate

7. Inhibitori ai tirozinkinazei: Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Gefitinib, Erlotinib,

Farmacodinamia: anticanceroasele (citostaticele) sunt medicamente indicate în procesele

 Antibiotice care actioneaza ca agenti intercalanti

 Alcaloizi toxici ai fusului sau alcaloizi de vinca

S-ar putea să vă placă și