CURS 5,6

BOLILE CROMOSOMICE
Anomaliile cromosomice constituţionale pot sau nu să producă un dezechilibru genetic şi în funcţie de
acest efect consecinţele lor fenotipice sunt diferite.
▪ Anomaliile de număr sau structură neechilibrate determină un fenotip anormal al embrionului, care cel mai
frecvent este letal, produsul de concepţie eliminându-se ca avort spontan sau nou născut mort. Numai 1 la
250 de nou născuţi vii au trisomii sau monosomii, complete sau parţiale, care produc anomalii fenotipice
caracteristice unor sindroame cromosomice specifice; anomaliile autosomale sunt mai grave decât cele
gonosomale, manifestându-se prin tulburări de creştere, retard mintal, anomalii somatice (majore şi/sau
minore); anomaliile cromosomilor sexuali produc în special disgenezii gonadice.
▪ Anomaliile de structură echilibrate deşi în marea lor majoritate nu modifică fenotipul purtătorului pot
produce tulburări de reproducere, fie prin blocarea gametogenezei fie prin producerea unor gameţi anormali.
Numeroase studii epidemiologice au demonstrat că anomaliile cromosomice reprezintă o cauză majoră
de morbiditate şi mortalitate şi de tulburări de reproducere. Medicii din numeroase specialităţi vor fi confruntaţi
cu patologia cromosomică şi de aceea ei trebuie să cunoască reperele fenotipice majore care „pot semnaliza”
acest tip de patologie, precum şi situaţiile concrete în care ar trebui să recomande o analiză cromosomică,
prenatală sau postanatală.

A. BOLI CROMOSOMICE AUTOSOMALE

Bolile cromosomice produse prin anomalii neechilibrate ale autosomilor sunt numeroase (peste 100 de
entităţi). Există numai trei anomalii complete şi omogene compatibile cu supravieţuirea: trisomia 21 (sindromul
Down), trisomia 18 (sindromul Edwards) şi trisomia 13 (sindromul Patau); alte trisomii autosomale sunt rare şi
se găsesc în mozaic. Anomaliile de structură neechilibrate produc trisomii şi monosomii parţiale dintre care
vom semnala în special sindromul velo-cardio-facial (del 22q11) considerat al doilea ca frecvenţă după
sindromul Down.
Înainte de a descrie succint principalele entităţi clinice (detalii puteti gasi pe internet) vom preciza
câteva idei:
▪ anomaliile fenotipice caracteristice fiecărei afecţiuni sunt determinate de anomalii de dozaj ale unor gene
specifice situate pe cromosomii/segmentele cromosomice implicate; pentru moment se cunosc puţine date
despre aceste gene dar cu siguranţă ele vor apărea în viitorul apropiat schimbând probabil substanţial modul
de abordare a acestor afecţiuni;
▪ dezechilibrul genetic, indiferent de tip, determină o serie de „semne comune”: tulburări de creştere prenatală
şi postnatală, dismorfie facială şi, frecvent, anomalii congenitale majore multiple, displazii, dermatoglife
anormale, alterări ale structurii şi funcţiei SNC (retard mintal), tulburări ale funcţiei gonadale; cunoaşterea
lor poate orienta un diagnostic spre categoria „boli cromosomice”.
▪ gravitatea afectării fenotipice depinde de mai mulţi factori: mărimea dezechilibrului genetic; tipul de
anomalie cromosomică; conţinutul genic şi cantitatea de eucromatină / heterocromatină a cromosomului
implica; numărul celulelor afectate (aneuploidii omogene sau în mozaic).
▪ deşi bolile cromosomice sunt incurabile iar posibilităţile de profilaxie limitate, există totuşi multiple acţiuni
care pot ameliora îngrijirea bolnavilor precum şi depistarea prenatală precoce.

1
 1. TRISOMIILE AUTOSOMALE
1.1. SINDROMUL DOWN SAU TRISOMIA 21

Sindromul Down sau trisomia 21 este cea mai frecventă şi cea mai bine cunoscută boală cromosomică. A
fost descrisă clinic de John Langdon Down în 1866 dar, abia în 1959, Jerome Lejeune şi colaboratorii au stabilit
că afecţiunea este produsă de trisomia 21.
Incidenţa trisomiei 21 a fost estimată la 1:650 – 1:800 nou-născuţi vii (prevalenţa globală este – după
Bray et al, 1998 – de 1,42 la 1000 (1/704); frecvenţa produşilor de concepţie cu trisomie 21 este însă mult mai
mare (1 la 200) dar circa ¾ sunt eliminaţi ca avorturi spontane. Boala este mai frecventă la copiii de sex
masculin, raportul sexelor fiind de 3 băieţi la 2 fete.
Simptomatologia clinică diferă în funcţie de vârsta la care este examinat pacientul. De obicei sindromul
Down este diagnosticat clinic („gestalat”) în perioada neonatală sau la sugar datorită dismorfiilor evocatoare,
care, deşi variază la diferiţi pacienţi, realizează un aspect fenotipic caracteristic („...dacă ai văzut un copil cu
sindromul Down i-ai văzut pe toţi”).
Nou-născutul cu trisomie 21 are lungime şi greutate mai mică decât parametrii vârstei gestaţionale,
prezintă hipotonie musculară, hiperextensibilitate şi reflexe comportamentale (de exemplu, reflexul Moro)
reduse. Capul este brahicefalic, cu occiput turtit şi fontanele largi. Faţa este rotundă, plată şi prezintă o
dismorfie sugestivă: epicantus (un repliu în unghiul intern al ochiului), fantele palpebrale oblice în sus şi în
afară; nasul mic cu rădăcina turtită şi narine mici şi anteversate; gura deschisă şi protruzie linguală (datorită
cavităţii orale mici); urechile mai jos situate, mici şi displazice. Gâtul este scurt, cu exces de piele pe ceafă;
mâinile sunt scurte şi late, cu brahidactilie, clinodactilie (încurbarea) a degetului V şi, frecvent, un singur pliu
de flexie palmară (pliu simian); inconstant sunt prezente unele malformaţii viscerale (defecte cardiace, atrezie
duodenală, imperforaţie anală)
La sugar şi copil fenotipul sindromului Down prezintă elementele descrise mai sus. Talia şi greutatea se află
sub media vârstei, hipotonia musculară persistă şi se asociază cu hiperlaxitate articulară şi hiporeflexie nervoasă.
Devin mai evidente câteva dismorfii cranio-faciale: microcefalia cu occiput turtit, fantele palpebrale oblice în sus şi
în afară (mai ales când sugarul plânge), irisul pestriţ (cu pete Brushfield, de culoare maronie), hipoplazia etajului
mijlociu al feţei (faţă plată), limbă protruzionată (şi mai târziu plicaturată). La nivelul membrelor brahidactilia şi
clinodactilia auricularului sunt mai pronunţate, se pot observa (cu o lupă sau prin amprentare) dermatoglifele
anormale (pliu palmar transvers unic, exces de bucle cubitale, triradius axial situat distal, ş.a.) iar spaţiul interdigital
I la picior este mult mai larg. Vom preciza că nici unul din aceste semne, luate separat, nu este relevant; numai în
asociere cu celelalte semne permite evocarea diagnosticului de sindromul Down. Confirmarea citogenetică este
obligatorie, mai ales pentru realizarea unui sfat genetic corect.

Tabelul 1. Semnele cardinale pentru diagnosticul de sindrom Down

în perioada neonatală şi de sugar (adaptat după Hall, 1966)
Frecvenţă
Semne (%)
Hipotonie musculară 100
Reflex Moro redus 85
Profil facial plat 90
Fante palpebrale oblice în sus şi în 80
afară
Urechi mici, rotunde, jos situate 60
Exces de piele pe ceafă 80
Pliu simian 45
Hiperlaxitate articulară 80
Pelvis displazic 70
Clinodactilie 60
Prezenţa a 6 din cele 10 semne pledează pentru
diagnosticul de sindrom Down

Aşa cum am precizat, unii copii cu sindrom Down pot prezenta diferite malformaţii viscerale: cardio-
vasculare, digestive şi renale. Malformaţiile cardiace afectează aproximativ 40% din nou-născuţii cu sindrom

2
Down, majoritatea fiind defecte septale (atrio-ventriculare, ventriculare sau atriale). Malformaţiile digestive (3-5%)
mai frecvente sunt atreziile sau stenozele duodenale şi megacolonul.
În al doilea an de viaţă devine evidentă întârzierea de dezvoltare psiho-motorie: toate achiziţiile copilăriei se
fac cu 2-3 ani mai târziu decât normal; mersul este mult timp nesigur iar vorbirea relativ simplă. Copiii sunt însă
liniştiţi, ascultători, au o personalitate atrăgătoare, iubesc anturajul, muzica, veselia. Dar, din păcate, sindromul
Down se asociază întotdeauna cu un retard mental care variază de la sever la moderat (coeficientul de
inteligenţă – QI – al persoanelor afectate variază între 20 şi 85) şi este asociat cu tulburări de limbaj. Un bolnav
cu sindrom Down poate acumula un nivel maxim de cunoştinţe comparabil cu cel al unui copil normal cu vârsta
între 6 şi 8 ani şi nu este capabil de o viaţă independentă.
În sindromul Down ritmul de creştere este redus şi talia va fi cu ≥2 DS sub media normală a vârstei (talia
maximă la adult va fi de 140 – 160 cm). Frecvent se asociază obezitatea iar dezvoltarea pubertară este mult
întârziată şi incompletă. Bărbaţii sunt sterili iar femeile au o fertilitate redusă; reproducerea este însă numai
accidentală, tinând cont de handicapul intelectual.
Diagnosticul clinic diferenţial al sindromului Down se impune în puţine situaţii. Macroglosia şi
microstomia din sindromul Down trebuie diferenţiate de cele din hipotiroidia congenitală sau din sindromul
Beckwith-Wiedemann; unele elemente ale dismorfiei cranio-faciale se întâlnesc şi în sindroamele Smith-
Magenis, Zellweger sau triplo-X. Prin efectuarea cariotipului se realizează certificarea diagnosticului de
sindrom Down.
Analiza citogenetică este esenţială pentru diagnostic şi obligatorie în fiecare caz, chiar dacă examenul
clinic este relevant, deoarece în funcţie de rezultatul analizei cromosomice se calculează riscul de recurenţă şi
se acordă sfatul genetic. Analiza cromosomică poate evidenţia:
▪ trisomie 21 liberă şi omogenă, în circa 92-95% din cazurile de sindrom Down; ele se produc prin
nedisjuncţie meiotică, cel mai frecvent (85-90%) maternă şi în special în meioza I (75%);
▪ trisomie 21 liberă şi în mozaic cromosomic (de tip 47/46), în circa 2-3% din cazuri; rezultă prin
nedisjuncţie mitotică postzigotică sau, foarte rar, prin pierderea unui cromosom 21 în celule ce derivă dintr-
un zigot trisomic („salvarea” unei trisomii omogene);
▪ trisomie 21 prin translocaţie Robertsoniană neechilibrată – între cromosomul 21 şi un alt cromosom
acrocentric – poate fi observată în 4-5% din cazuri; cel mai frecvent se întâlneşte translocaţia 14q;21q care în
jumătate din cazuri este moştenită de la unul dintre părinţi (cel mai adesea de la mamă, dar fără nici o legătură cu
vârsta maternă); translocaţiile 21q;22q sau 21q;21q sunt mult mai rare şi majoritatea sunt de novo;
▪ trisomie 21 parţială, în mai puţin de 1% din cazuri; rezultă prin segregarea meiotică a cromosomilor
derivativi, formaţi în urma unor translocaţii echilibrate (ce implică un segment din cromosomul 21),
prezente la unul dintre părinţi.
Evoluţie şi prognostic. În primii ani de viaţă mulţi dintre copiii cu sindrom Down sunt confruntaţi cu
diferite probleme medicale. Cele mai importante sunt determinate de malformaţiile viscerale, în special
cardiace şi digestive. Infecţiile respiratorii sunt frecvente (printr-o imunodeficienţă nespecifică) iar riscul de a
dezvolta leucemie este de 15-20 ori mai mare decât în populaţia generală. Din aceste motive, mortalitatea în
primii 5 ani de viaţă era mare şi în 1960 numai jumătate dintre copii cu sindrom Down supravieţuiau până la
această vârstă. În ultimii 30 de ani, în ţările dezvoltate, rata de supravieţuire s-a îmbunătăţit semnificativ (prin
tratamentul chirurgical al cardiopatiilor congenitale, antibioterapie, reducerea instituţionalizării şi integrare
socială) iar speranţa de viaţă este acum de circa 60 de ani. Între 5 şi 39 de ani mortalitatea în sindromul Down
este aproximativ asemănătoare cu cea din populaţia generală; totuşi morbiditatea este mai crescută: un procent
de circa 10-15% din pacienţii cu sindrom Down pot prezenta una din următoarele probleme medicale: epilepsie,
tulburări vizuale (cataractă, glaucom, strabism), surditate, hipotiroidie, instabilitate atlanto-axială. După 40 de
ani se instalează frecvent o demenţă senilă precoce şi mortalitatea creşte semnificativ prin accidente vasculare.
În ţările dezvoltate, rata de supravieţuire la 50 de ani este de 85% iar la 60 de ani este de numai 44%, adică
jumătate din aceea a populaţiei generale.
Etiologie şi patogenie
Sindromul Down este produs de trisomia cromosomului 21 şi mai exact de trisomia regiunii 21q22
(numită şi DSCR – Down Syndrome Crtitical Region). Prin analiza moleculară a rarelor cazuri de trisomii 21
parţiale s-a stabilit că în regiunea 21q22.1-22.3 se găsesc genele care, prin efect de dozaj, produc majoritatea
semnelor clinice caracteristice sindromului Down.
Problema esenţială este însă elucidarea etiologiei acestei trisomii frecvente. Vârsta maternă este singurul
determinant evident al nedisjuncţiei dar numai circa 25% din pacienţii cu sindrom Down se nasc din femei peste
35 de ani. Şi totuşi, faptul că 85-90% din cazuri rezultă prin nedisjuncţie maternă (3/4 în meioza I) sugerează
intervenţia unui factor de risc ce acţionează la acest nivel. S-au emis diferite ipoteze dar nici una nu a fost

3
validată de probe convingătoare. Evidenţierea asocierii între unele polimorfisme ale genelor care codifică
enzime implicate în metabolismul folaţilor şi riscul pentru nedisjuncţia cromosomică ce conduce la sindromul
Down a fost iniţial demonstrată într-un studiu follow-up (de urmărire), dar nu a putut fi confirmată în alte studii
ulterioare.

Sfat genetic
O problemă frecventă în sfatul genetic este determinarea riscului naşterii unui copil cu sindrom Down.
Datele actuale arată că riscul depinde în principal de vârsta mamei dar şi de cariotipul celor doi părinţi; vârsta
paternă pare să nu aibe nici o influenţă asupra riscului.
Incidenţa medie a sindromului Down în populaţia generală este de 1 la 700 nou-născuţi. După 35 de ani
riscul începe să crească de la 1 la 375 până la 1 la 25 (45 de ani), de aceea s-a ales vârsta de 35 de ani ca o
indicaţie de screening ecografic şi biochimic precum şi de diagnostic prenatal (riscul unui fetus cu sindrom
Down fiind mai mare decât riscul de avort asociat procedurii – biopsie de vilozităţi coriale sau amniocenteză).
Riscul de recurenţă al sindromului Down, după ce s-a născut un astfel de copil, este dependent de tipul
de trisomie 21. În trisomia 21 liberă şi omogenă riscul de recurenţă este în medie 1%; pentru femeile sub 30 de
ani este puţin mai mare, de circa 1,4% (probabil datorită unor mozaicuri germinale nedepistate); pentru femeile
de peste 30 de ani riscul este acelaşi cu cel determinat de vârsta maternă. Riscul de recurenţă este
nesemnificativ în trisomiile prin mozaic (<0,1%). În schimb, în cazul trisomiei 21 prin translocaţie
Robertsoniană neechilibrată riscul este moderat în translocaţiile între cromosomi neomologi (10-15% dacă
mama este purtătoare şi 3-5% dacă tatăl este purtător) şi total (100%) în translocaţiile Robertsoniene între
cromosomi 21.
Depistarea prenatală a sindromului Down poate fi efectuată (la orice vârstă dar mai ales după 35 de ani)
pe baza unor metode de screening – biochimic şi ecografic, urmate de confirmarea cazurilor suspecte prin
realizarea cariotipului.
▪ Primă metodă de screening este triplul test bazat pe determinarea în sângele matern (trimestrul II de sarcină)
a α-fetoproteinei (AFP), gonadotrofinei corionice umane (β-hCG) şi a estriolului neconjugat (uE3). Testul
este sugestiv pentru sindromul Down când sunt depistate: un nivel crescut al α-fetoproteinei, un nivel crescut
al gonadotrofinei corionice umane şi un nivel scăzut al estriolului neconjugat. Acest test are o acurateţe de
70% şi un procent de 5% rezultate fals pozitive. De câţiva ani se foloseşte cvadruplul test, care asociază la
triplu test şi dozarea inhibinei A, a cărui sensibilitate este de 81% ; de asemenea a fost introdusă analiza unor
markeri biochimici de trimestrul I, în special proteina plasmatică A asociată sarcinii – PAPP-A (Pregnancy
Associated Plasmatic Protein-A) şi fracţia liberă a -hCG, care cresc acurateţea metodei la 85%, reducându-
se totodată şi frecvenţa rezultatelor fals pozitive.
▪ A doua metodă de screening este reprezentată de ecografia fetală (la 11-14 săptămâni de sarcină),
principalele semne de alarmă (pentru prezenţa unui făt cu sindrom Down) fiind edemul cefei (translucenţa
nucală) în primele luni de sarcină şi scurtarea femurului / humerusului în a doua parte a sarcinii.
Combinarea rezultatelor screeningului ecografic şi biochimic cu vârsta maternă a dus la realizarea unor scheme
de predicţie a probabilităţii unui fetus cu sindrom Down. Confirmarea diagnosticului necesită examenul
citogenetic al amniocitelor (efectuat în săptămânile 12-16 de sarcină) sau al celulelor din vilozităţile coriale
(efectuat în săptămânile 9-12 de sarcină).
Îngrijirea copiilor cu sindrom Down ridică numeroase probleme care sunt bine standardizate şi
implică diverşi specialişti. Vom sublinia doar faptul că este necesară o susţinere psihologică continuă şi un
sprijin adecvat al părinţilor pentru a face faţă problemelor ridicate de creşterea unui astfel de copil. De
asemenea nu trebuie ignorate problemele etice ale sfatului genetic şi diagnosticului prenatal în aceste cazuri.
1.2 SINDROMUL EDWARS SAU TRISOMIA 18.
Incidenţă. Sindromul Edwards sau trisomia 18 are o incidenţă de aproximativ 1/5000-8000 de naşteri
(prevalenţa medie: 1 la 6000 nn), majoritatea cazurilor (80%) fiind de sex feminin; incidenţa la concepţie este
mult mai mare dar aproximativ 95% dintre embrionii cu trisomie 18 sunt eliminaţi prin avort.
Simptomatologie. Nou-născutul prezintă o greutate mică pentru vârsta gestaţională, hipertonie (!) şi o
dismorfie cranio-facială evocatoare: cap alungit (dolicocefalie) cu occiput proeminent, frunte teşită,
microretrognatism, urechi jos implantate şi hipoplazice ("urechi de faun"). Degetele mâinii sunt strâns flectate
şi încălecate într-un mod caracteristic: degetele 2 şi 5 acoperă degetele 3 şi 4; Unghiile sunt hipoplazice şi
dermatoglifele anormale (exces de arcuri, pliu simian). Sternul este scurt iar piciorul are aspectul de “piolet”
(datorită proeminenţei posterioare a calcaneului) şi halucele scurt. Mai există diverse tipuri de hernii sau
omfalocel, Frecvent sunt prezente malformaţii congenitale grave: cardiace (90% dintre cazuri), renale,

4
cerebrale, vertebrale. Suspiciunea clinică este susţinută şi de evidenţierea anamnestică a polihidramniosului în
cursul sarcinii (la circa 60% din cazuri).
Diagnosticul clinic diferenţial poate fi făcut cu secvenţa de akinezie fetală sau sindromul Pena-Shokeir
tip I şi cu artrogripoza distală tip 1; ambele prezintă contracturi articulare multiple, inclusiv încălecări ale
degetelor, dar lipsesc malformaţiile cardiace şi dismorfia facială caracteristică trisomiei 18. De asemenea,
prezenţa malformaţiilor viscerale menţionate poate duce uneori la confuzia cu boala CHARGE.
Analiza citogenetică stabileşte diagnosticul definitiv prin punerea în evidenţă a unei trisomii 18 complete
- omogenă (94%) sau în mozaic (5%) sau o trisomie 18 parţială (1%).
Evoluţie şi prognostic. Speranţa de viaţă este foarte mică, aproximativ 90% dintre copii murind în
primele 6 luni de viaţă datorită malformaţiilor viscerale grave. Doar 5% supravieţuiesc după vârsta de 1 an, dar
prezintă o întârziere severă în dezvoltarea psihomotorie.
Etiologie şi patogenie. Sindromul Edwars este produs de trisomia 18. În trisomiile complete cromosomul
adiţional rezultă – în marea majoritate a cazurilor (95%) – prin nedisjuncţie maternă; frecvenţa trisomiei 18 prin
nedisjuncţie creşte o dată cu creşterea vârstei materne, dar spre deosebire de trisomia 21, peste 50% dintre
erorile de distribuţie se produc în meioza II. Nu s-a localizat încă o regiune critică pe cromosomul 18 care să fie
corelată cu fenotipul sindromului Edwards clasic dar, foarte probabil aceasta este localizată pe 18q. Trisomiile
parţiale rezultă datorită unei translocaţii sau inversii, care de obicei este moştenită de la unul din părinţi.
Sfat genetic. Se estimează că riscul de recurenţă după naşterea unui copil cu trisomie 18 completă este de
1-2%. În trisomiile parţiale riscul depinde de prezenţa sau absenţa unei translocaţii la părinţi. Depistarea
prenatală a trisomiei 18 este posibilă în 60% din cazuri pe baza ecografiei fetale (întârziere în creşterea
intrauterină, chişti ai plexurilor coroide, mărirea cisternei magna, prezenţa unei malformaţii majore) şi a
triplului test (valori scăzute ale AFP, hCG şi uE3); confirmarea se face însă numai prin efectuarea analizei
cromosomice a celulelor fetale.
1.3 SINDROMUL PATAU SAU TRISOMIA 13.
Incidenţă. Sindromul Patau sau trisomia 13 are o incidenţă de aproximativ 1/10.000-20.000 de naşteri
(Wylkie et al. 1994)
Simptomatologie. Nou-născutul prezintă – în cazurile tipice – întârziere în creştere, microcefalie cu
suturi larg deschise, aplazie cutanată în regiunea vertexului sau occiputului, frunte teşită, microftalmie
/anoftalmie, colobom irian, despicături orofaciale, urechi malformate, pumnul strâns cu degetele încălecate,
polidactilie postaxială la mâini şi/sau picioare. Aproape constant se întâlnesc malformaţii ale SNC
(arhinencefalie sau holoprosencefalie), ale cordului (80%) şi sistemului urogenital.
Diagnosticul clinic este sugerat de triada caracteristică: despicătură labio-palatină,
microftalmie/anoftalmie şi polidactilie postaxială – observată la aproximativ 70% dintre pacienţi. Absenţa lor
parţială face diagnosticul mai dificil deşi sunt şi alte semne care pot evoca trisomia 13 (de exemplu,
proeminenţa rădăcinii şi vârfului nasului); orice copil cu semne de holoprosencefalie trebuie testat citogenetic
pentru trisomie 13. Examinarea postmortem evidenţiază malformaţii caracteristice: holoprosencefalia1,
displazia chistică renală şi pancreatică.
Analiza citogenetică este decisivă pentru diagnostic; în circa 80% din cazuri trisomia 13 este completă,
liberă şi omogenă; mozaicurile sunt foarte rare, în schimb în circa 20% de cazuri au fost identificate trisomii
complete sau parţiale produse prin translocaţii neechilibrate, de obicei t(13q;14q) sau t(13q;13q), din care
jumătate sunt moştenite de la unul dintre părinţi. Necesitatea unor decizii urgente de management a
malformaţiilor cardiace la nou născuţi implică un diagnostic citogenetic imediat ; în aceste cazuri sau pentru
stabilirea diagnosticului postmortem se poate recurge la analiza FISH interfazică cu sonde pentru cromosomul
13.
Evoluţie şi prognostic. Malformaţiile viscerale multiple şi severe determină decesul a peste 50% din
cazuri în prima lună de viaţă. Doar 3% din bolnavi supravieţuiesc peste un an, având un retard mental sever.
Supravieţuirea este mai mare în trisomiile parţiale 13q.
Etiologie şi patogenie. Sindromul Patau este produs de trisomia 13. În cazurile produse prin
nedisjuncţie, cromosomul 13 suplimentar este de origine maternă şi eroarea de disjuncţie s-a produs în meioza
I. Încercările de a identifica genele răspunzătoare de semnele cardinale ale trisomiei 13 sunt încă puţine şi
neconcludente.

1
Holoprosencefalia este un defect al liniei mediane, afectând creierul (o singură emisferă cerebrală, ventricul cerebral unic, agenezie
de corp calos), structurile oculare (microftalmie/ anoftalmie) şi mugurele frontal (modificările fronto-faciale pot fi severe cu ciclopie
şi proboscis sau hipotelorism şi despicătură velo-palatină mediană sau minore cu hipotelorism şi incisiv superior central unic).

5
 Sfat genetic
În cazul trisomiilor libere, riscul de recurenţă al afecţiunii este foarte mic (mai mic de 1%) în timp ce
pentru translocaţiile Robertsoniene moştenite de la un părinte riscul poate fi de aproximativ 10% pentru
translocaţii între cromosomi D neomologi sau chiar 100% în translocaţiile între cromosomii 13. Diagnosticul
prenatal de trisomie 13 este sugerat de identificarea întârzierii de creştere şi prezenţa malformaţiilor cerebrale
(holoprosencefalia) şi viscerale menţionate; triplul test nu este edificator si numai analiza citogenetică a
celulelor fetale va tranşa diagnosticul.

2. SINDROAMELE CU DELEŢII AUTOSOMALE

Studiile citogenetice clasice şi, mai ales, cele care folosesc marcajul în benzi al cromosomilor metafazici
au dus la identificarea a numeroase deleţii cromosomice. Dar, în majoritatea cazurilor, numărul de pacienţi
depistaţi era mic şi acest lucru a împiedicat definirea unor sindroame asociate deleţiilor. Intr-un număr redus de
cazuri a fost, totusi, posibilă stabilirea unei corelaţii genotip – fenotip ceea ce a permis definirea câtorva
sindroame produse de deleţii cromosomice. Incidenţa lor globală este redusă, circa 1/7000 de naşteri. Cel mai
frecvent sunt întâlnite în practică sindromul cri du chat (5p−) şi sindromul Wolf-Hirschhorn (4p−). Înainte de a
prezenta succint cele două sindroame vom preciza că deleţiile pot apărea de novo sau ca rezultat al unei
translocaţii neechilibrate; de aceea este necesară totdeauna efectuarea cariotipului la părinţi, pentru a descoperi
dacă unul dintre este sau nu purtător (situaţie în care riscul de recurenţă este crescut).
2.1. SINDROMUL CRI DU CHAT
Sindromul “cri du chat” este produs printr-o deleţie importantă a braţului scurt al cromosomului 5.
Denumirea acestui sindrom derivă din particularitatea plânsului copiilor afectaţi, asemănător cu mieunatul de
pisică (datorat unei anomalii a laringelui).
Incidenţa bolii este de circa 1/50000 de naşteri, dar prevalenţa sindromului la copii cu retard mental
sever este de aproximativ 1%.
Simptomatologie. La sugar, semnele clinice sunt: plâns caracteristic, dismorfie cranio-facială cu microcefalie,
facies rotund, hipertelorism, epicantus, urechi jos înserate, uneori cu tuberculi preauriculari, micrognaţie.
Particularitatea plânsului începe să se atenueze după vârsta de 2 ani, îngreunând diagnosticul clinic, mai ales
pentru că unele din semnele menţionate se modifică sau se atenuează. Pacienţii prezintă un retard mental sever şi
au deseori malformaţii cardiace şi genito-urinare.
Analiza citogenetică relevă deleţia 5p- dar mărimea segmentului deletat variază la diferiţi pacienţi.
Evoluţie şi prognostic. Afecţiunea evoluează cu un retard mental sever iar supravieţuirea este variabilă
Etiologie şi patogenie. Sindromul cri du chat este produs de monosomia parţială 5p- fiind întotdeauna
implicată banda 5p15. Genele implicate în fenotipul sindromului nu au fost identificate; se ştie doar că
majoritatea semnelor fenotipice sunt determinate de haploinsuficienţa unor gene din subbanda 5p15.2 iar
hipoplazia laringiană ce produce plânsul caracteristic apare când deleţia interesează subbanda 5p15.3.
Majoritatea cazurilor sunt sporadice, doar circa 15% sunt urmaşii unui părinte purtător al unei translocaţii
echilibrate.
Sfat genetic. Riscul este minim pentru deleţiile de novo şi variabil atunci când unul din părinţi are o
translocaţie.
2.2. SINDROMUL WOLF-HIRSCHHORN
Sindromul Wolf-Hirschhorn, determinat de monosomia 4p-, este o anomalie rară, cu o incidenţă de circa
1/50.000 de naşteri.
Simptomatologie. Boala este caracterizată prin: hipotrofie staturo-ponderală marcată, microcefalie şi o
dismorfie facială caracteristică: hipertelorismul, arcadele sprâncenare proeminente şi rădăcina nazală lărgită dau
feţei un aspect comparat cu o “cască de luptător grec”); frecvent urechile sunt anormale (jos inserate, helix
plat, sinus preauricular) şi există malformaţii cardiace grave; retardul mental este constant şi sever.
Analiza citogenetică. Deleţia 4p- poate fi identificată uneori pe cromosomii metafazici dar suspiciunea
clinică implică folosirea tehnicilor de înaltă rezoluţie şi FISH. Regiunea critică, a cărei deleţie produce
fenotipul caracteristic este localizată în regiunea 4p16. Se recomandă întotdeauna analiza cromosomică a
părinţilor
Evoluţie şi prognostic Speranţa de viaţă este limitată, 1/3 din cazuri murind în primul an de viaţă.
Sfat genetic. Numeroase cazuri sunt sporadice şi riscul de recurenţă este foarte mic, dar uneori deleţia este
consecinţa segregării unei translocaţii parentale şi riscul de recurenţă creşte.

6
7