Sistemul colinergic 2

10.3. Nicotinicele
 Cuprinde nicotina + alte substanţe care stimulează ganglionii vegetativi şi glanda medulosuprarenală.
 la nivelul sinapselor neuromusculare din muşchii striaţi există tot RN = pot fi stimulaţi de nicotină
 substanţele care stimulează exclusiv receptorii colinergici de tip NM NU sunt incluse în categoria
substanţelor nicotinice, ci în categoria substanţelor curarizante.
 Ganglionii vegetativi (simpatici şi parasimpatici) au ca NT acetilcolina.
 eliberată în fanta sinaptică determina două tipuri de potenţiale postsinaptice.
 potenţiale postsinaptice excitatorii rapide = PPER
 apar cu o latenţă de o aproximativ o milisecundă
 au o durată scurtă, de 10 până la 50 de milisecunde
 produse prin intermediul unor receptori nicotinici de tip NN
 potenţiale postsinaptice excitatorii lente = PPEL
 apar cu o latenţă de ordinul secundelor
 se menţin o perioadă relativ lungă de timp, între 30 şi 60 de secunde.
 produse prin intermediul unor receptori muscarinici de tip M1
 potenţiale postsinaptice lente tardive = PPLT
 se menţin pe perioade de timp, de ordinul minutelor
 sunt produse prin intermediul unor receptori peptidergici
 potenţiale postsinaptice inhibitorii = PPI
 produse prin intermediul unor receptori  adrenergici.
 Se pot produce potenţiale postsinaptice inhibitorii prin intermediul unor receptori
muscarinici de tip M2
 Peptidele şi acetilcolina sunt eliberate din aceleaşi terminaţii nervoase.
 Receptorii  adrenergici sunt acţionaţi de:
 noradrenalina conţinută în unele terminaţii adrenergice prezente în ganglion
 noradrenalina sau dopamina conţinută în unele celule prezente în ganglion, a rol NU este
foarte clar stabilit, cunoscute sub numele de celule mici intens fluorescente (small intensely
fluorescent – SIF).
 transmisia sinaptică ganglionară este extrem de complexă  foarte multe substanţe cu rol de NT
printre care: substanţa P, angiotensina, peptida vasoactivă intestinală, serotonina, acidul gama
aminobutiric;
 transmiterea informaţiei la nivelul ggl. veg. este supusă unor mecanisme de autoreglare
 Un PPE declanşeaza un PA autopropagat în terminaţia postsinaptică, NUMAI DACĂ amploarea sa
este suficient de mare.
 receptorilor postsinaptici nicotinici de tip NN produc PPER.
 Acţionarea acestor receptori  PA autopropagat dacă:
 se eliberează o cantitate suficient de mare de acetilcolină în fanta sinaptică  potenţialul
PPER e suficient de amplu
 se descarcă o cantitate mai mică de acetilcolină  membrana postsinaptică este parţial
depolarizată ca urmare a:
 unui PPEL produs anterior prin intermediul unor receptori muscarinici
 fie ca urmare a unui PPEL tardiv produs prin intermediul peptidelor
 fie a ambelor tipuri.
 PPI diminuă capacitatea receptorilor nicotinici de a declanşa un Ppostsinaptic autopropagat 
 sinapsa ggl. veg. Raspunde:
 mai amplu şi la cantităţi mai mici de acetilcolină dacă este supusă unor stimuli repetitivi cu
frecvenţă relativ mare
 mai slab şi numai la cantităţi relativ mari de acetilcolină eliberată în fanta sinaptică dacă este
supusă unor stimuli care se produc rar.
 Existenţa acestor sisteme de reglare complexe  sinapsa ganglionară poate fi influenţată prin multe
tipuri de substanţe.
 Mai sus s-a discutat diminuarea transmiterii sinaptice prin intermediul pirenzepinei care
blochează receptorii muscarinici M1.
  Cea mai puternică influenţă asupra funcţiei sinapsei ganglionare o are acţionarea receptorilor
nicotinici de tip NN  mesajul principal este transmis prin intermediul acestor receptori
 ceilalţi receptori existenţi având numai rol modulator.
 Receptorii nicotinici NN
 formaţi probabil din 2 subunităţi  şi 3 subunităţi 
 au fost descrise 3 tipuri de subunităţi notate 3, 5 şi 7)
 2 tipuri de subunităţi  (notate 2 şi 4)
 Toate combinaţiile între aceste subunităţi sunt posibile  teoretic populaţia receptorilor nicotinici
NU este omogenă.
 la nivelul ganglionilor vegetativi cei mai frecvent întâlniţi sunt receptorii 3
 celelalte tipuri de receptori nicotinici fiind prezenţi cu precădere în SNC.
 Ex: prin vareniclină  acţionarea diferenţiata a anumitor subtipuri de receptori nicotinici de tip
NN;
 Nicotina = cel mai important rol pe sinapsa nicotinica
 un alcaloid conţinut în planta de tutun = mai multe specii de plante de tutun, cele mai utilizate
fiind Nicotiana tabacum şi Nicotiana vulgaris.
 substanţă lichidă uleioasă, foarte volatilă, incoloră şi inodoră, în contanct cu aerul dobândeşte o
culoare brună şi un miros caracteristic (mirosul de tutun).
 foarte toxică = doza letală la om fiind în jur de 40-60 mg = o picătură de nicotină pură.
 foarte volatilă  dacă o persoană inspiră profund deasupra unui vas deschis conţinând nicotină
pură  inhalează doza letală.
 O doză letală de nicotină = două ţigarete obişnuite
 două ţigarete fumate NU omoară deoarece  prin ardere se distruge majoritatea nicotinei
conţinute
 fumatul unei ţigarete  nu toată cantitatea de nicotină patrunde odată în organism
 dacă se ingeră două ţigarete obişnuite NU se produce moartea  produce vărsături care
elimină tutunul ingerat.
 Dpdv farmacologic nicotina stimulează specific receptorii nicotinici.
 Efectul este relativ nuanţat.
 La doze mici Receptorii nicotinici de tip NN sunt stimulaţi mai puternic decat receptorii
nicotinici de tip NM
 la doze mari stimularea receptorilor nicotinici  blocarea acestora
 efectele nicotinei asupra diverselor aparate şi sisteme e foarte greu de interpretat.
 la nivelul cordului:
 stimularea ganglionilor parasimpatici  bradicardie
 stimularea ganglionilor simpatici  tahicardie
 blocarea ganglionilor parasimpatici  tahicardie
 blocarea ganglionilor simpatici  bradicardie
 eliberarea de catecolamine din glanda medulosuprarenală  tahicardie.
 Efectul propriu-zis este o sumă algebrică de astfel efecte contrare.
 În esenţă, la doze mici, în acut, nicotina stimulează
 ganglionii vegetativi simpatici
 ganglionii vegetativi parasimpatici
 determină eliberarea de catecolamine în sânge din glanda medulosuprarenală.
 Efectele propriu-zise asupra diverselor organe, aparate şi sisteme depind de predominenţa unui
anume tonus vegetativ.
 organelor inervate dominant simpatic  efecte de tip simpatomimetic
 asupra organelor inervate dominant parasimpatic  efecte dominant parasimpatomimetice.
 asupra aparatului cardio-vascular = inervat dominant simpatic  nicotina produce efecte de
tip adrenergic:
 tahicardia
 vasoconstricţie cu paloare
 creşterea tensiunii arteriale
 La doze mari  scăderea TA cu ameţeli şi chiar stare de leşin, probabil prin manifestarea
unor efecte blocante ale ganglionilor simpatici.
  Asupra aparatului digestiv = inervat dominant parasimpatic  nicotina produce efecte
parasimpatomimetice:
 creşterea motilităţii gastro-intestinale cu greţuri, vărsaturi, diaree, crampe abdominale.
 La nivelul glandelor sudoripare  creşte secreţia sudorală
 Asupra aparatului respirator  bronhoconstricţie şi creşterea secreţiilor bronşice
 greu de apreciat dacă sunt produse prin stimularea ganglionilor parasimpatici sau prin iritaţia
directă a mucoasei bronşice produsă de fumul de ţigară.
 intoxicaţia acută:
 forma uşoară (la fumatul a una sau două ţigarete de către un nefumător sau de către un fumător
după o pauză lungă)
 tahicardie  eventual vărsături
 palpitaţii  ameţeli
 paloare tegumentară  eventual stare de leşin.
 greţuri  tremor al extremităţilor.
 crampe abdominale
 Forma severa - la doze mari, întâlnite accidental (in fabricile de tutun sau la cei mare
manipulează necorespunzător insecticide pe bază de nicotină)
 paralizia întregii inervaţii vegetative cu scăderea marcată a TA până la colaps
 tremorul extremităţilor este urmat de convulsii
 paralizia musculaturii striate, inclusiv a muşchilor respiratori, şi moarte.
 Nicotina NU se utilizează ca medicament  prezintă numai interes toxicologic.
 intoxicaţia cronică = tabagism.
 nicotina este cel mai important drog legal.
 Numărul fumătorilor = în general > 25-30% din populaţie.
 dependenţa de tutun = una din cele mai puternice toxicomanii şi dependenţe dacă ţinem
seama de faptul că numărul fumătorilor este extrem de mare în societate
 singurul drog care se utilizează zilnic, fără pauze, şi renunţarea la fumat este extrem de
dificilă.
 sindromul de abstinenţă este relativ slab.
 agitaţie psihomotorie relativ slabă
 creşterea preocupării pentru obţinerea drogului
 cefalee
 greţuri.
 Toxicomania şi dependenţa provocată de nicotină = datorată efectelor sale pe SNC.
 în acut, la nefumători  sedare
 la fumătorii cronici  stimularea SNC cu înlăturarea senzaţiei de oboseală + creşterea
performanţelor psiho-intelectuale.
 Nicotine stimulează receptori nicotinici presinaptici, de tip 42 afinitate mai mare decât pentru
receptorii 34 de la nivelul ganglionilor vegetativi  stimulează eliberarea de dopamină, acid
glutamic şi alţi aminoacizi excitatori.
 Creşterea eliberării de dopamină explică fenomenul de adicţie (addiction)
 eliberarea de aminoacizi excitatori explică fenomenele stimulante psihomotorii.
 modificări ale sistemelor de reglare a receptorilor nicotinici  fenomenele de toleranţă
 stimularea prelungită cu nicotină  trecerea receptorilor într-o stare inactivă în care
receptorii au o mare afinitate pentru nicotină, DAR NU pot fi deschise canalele de sodiu
în urma fixării nicotinei de situsurile receptoare.
 în administrare prelungită  creşte densitatea receptorilor nicotinici
prin favorizarea asamblării acestora din subunităţile componente
prin creşterea timpului de înjumătăţire receptorilor nicotinici.
 Tabagismul este important pentru patologia severă cu care se asociază.
 Fulga: NICOTINA NU E CANCERIGENA;
 creşterea marcată a incidenţei cancerului pulmonar  DAR NU se datorează exclusiv nicotinei,
ci şi altor substanţe cancerigene conţinute în fumul de ţigară  ţigaretele light (cantităţi mai mici
de nicotină) NU sunt mai puţin cancerigene;
 creşte frecvenţa cancerului de vezică urinară.
 Alte efecte nocive ale fumatului sunt mult mai frecvente şi foarte explicabile prin mecanismul de acţiune
al nicotinei.
 agravarea cardiopatiei ischemice –creste riscul de IMA, a bolilor vasculospastice şi patologiei
cardio-vasculare
 agravarea ulcerului gastroduodenal
 agravarea patologiei digestive
 cea mai frecventă patologie = bronşita cronica tabagică
 frecvenţă este atât de mare încât  o regulă pentru toţi fumătorii cronici de lungă durată.
 un rol foarte important îl au gudroanele conţinute în fumul de ţigară, NU NUMAI nicotina.
 Efectele nocive ale fumatului sunt RA tip toxic, dependente de doză, cu atât mai frecvente cu cât
numărul de ţigarete fumate zilnic este mai mare.
 frecvenţa bolilor provocate de tutun creşte foarte mult la cei care fumează > 10 ţigarete pe zi.
 Patologia se corelează de asemenea cu perioada de timp
 Bolile produse de fumat pot fi prezente la fumători pasivi = convieţuiesc cu persoane fumătoare
în spaţii în care se fumează.
 Renunţarea la fumat
 problemă extrem de dificilă, adesea sortită eşecului 😊
 renunţă la fumat persoanele foarte motivate, care au dezvoltat o patologie indusă de fumat.
 Măsurile generale de ordin social 
 limitarea numărului de ţigarete fumate zilnic
 limitarea numărului de fumători pasivi
 dar mai puţin la renunţarea la fumat de către fumători.
 creşterea preţului ţigaretelor NU s-a dovedit o măsură eficace.
 Riscul creste de reapucare in situatii precum:
 Intrarea in contact cu drogul
 Caracterul social
 Situatiile stresante
 Dorinta de reutilizare este descrisa sub termenul de „craving”
 Măsurile medicale  cea mai utilizată + cea mai etică = administrarea de nicotină sub diverse
forme de administrare
 dispozitive de admnistrare transdermică
 gumă de mestecat
 dispozitive inhalatoare
 porneşte de la ideea (controversată) că fumatul are drept obiectiv biologic menţinerea unei
nicotinemii constante  scade dorinţa fumătorului de a fuma.
 fumatul unei ţigarete  efectele toxice ale ţigaretei să fie exagerate  senzatie neplacuta
 efectele nicotinei administrate sunt identice cu cele ale nicotinei administrată sub formă de
ţigarete
 lipsesc efectele toxice ale celorlalte componente din tutun, gudroane, substanţe cancerigene,
etc.
 se speră că va fi înlăturată componenta psihologică legată de fumatul propriu-zis 
renunţarea la fumat.
 altă metodă medicală = administrarea de VARENICLINĂ.
 medicament agonist parţial al receptorilor NN de tip 42 din creier
 afinitate mult mai mică faţă de receptorii NN de tip 34 de la nivelul ganglionior vegetativi şi o
foarte mică afinitate faţă de receptorii NM (musculari) care sunt de tip 1.
 stimulează parţial receptorii 42  diminuează dorinţa de a fuma  o ţigară fumată găseşte
aceşti receptori blocaţi  NU este posibilă creşterea fenomenului de adicţie.
 Efectele nicotinice periferice sunt puţin frecvente (≥1/1000 <1/100).
 frecvente reacţii adverse
 insomnie  greaţă
 vise anormale  creşterea apetitului.
 cefalee
 mai puţin frecvent însă:
 reacţii de panică  disforie
  bradifrenie  modificări ale libido-ului
 anomalii de gândire (crescut, sau scăzut)
 nelinişte  ideaţie suicidară
 modificări ale stării de  psihoze, agresivitate
dispoziţie  somnambulism
 depresie, anxietate  dependenţa de vareniclin
 halucinaţii
 Alte medicamente utilizate în tratamentul tabagismului sunt:
 medicamentele antidepresive = bupropiona.
 mecanismul de acţiune ca antidepresiv şi reacţiile adverse a se vedea capitolul 19.
Antidepresivele.
 Unele studii experimentale au arătat însă că bupropiona, in vitro, inhibă necompetitiv receptori
nicotinici de tip 32, 42 sau 7  capabilă să înlăture efectele nicotinei.
 Succesele acestor metode sunt semnificativ statistic mai bune decât cele obţinute cu placebo
 NU depăşesc 40% din persoanele tratate. În unele studii vareniclina > celelalte metode medicale.
 Asocierea terapiilor psihologice creşte în general eficacitatea acestor tratamente.
 Există şi alte substanţe nicotinice
 nici una din ele nu este utilizată ca medicament
 nu prezintă interesul toxicologic al nicotinei.
 interesante dpdv al farmacologiei experimentale  instrumente de cercetare.
 tetrametilamoniul (TMA)
 structura sa chimică  întăreşte convingerea că situsul receptor de pe receptorul nicotinic are o
structură sterică complementară ionului amoniu  o adâncitură şi un sediu anionic.
 Spre deosebire de nicotină  TMA prezintă numai efecte stimulante ale sinapselor nicotinice
fără să prezinte efecte blocante la doze mari.
 Sunt de aşteptat progrese importante în domeniul acţionării receptorilor nicotinici cerebrali, în special în:
 domeniul neuropsihiatric
 în schizofrenie
 în boala Aslzheimer
 în combaterea durerii (medicamente analgezice).
10.4. Ganglioplegicele
 Ganglioplegicele = grupă de medicamente care
paralizează ganglionii vegetativi simpatici şi parasimpatici
+ sinapsa dintre fibrele nervoase eferente şi glanda
medulosuprarenală (considerată un mare ganglion simpatic
modificat).
 o reală blocare a ganglionilor vegetativi se obţine
NUMAI prin blocarea receptorilor nicotinici de tip NN.
 DPDV al relaţiei între structura chimică şi activitatea
farmacologică se utilizează mai puţin sau chiar deloc ca
medicamente.
 Tetraetilamoniul (TEA) este o substanţă care blochează receptorii NN şi scoate în evidenţă
elemente de fineţe ale legăturilor dintre M si situsul R.
 Prin comparaţie cu TMA (= un agonist al receptorilor NN)  la nivelul situsului receptor există
NU numai un sediu anionic de care să se fixeze azotul cuaternar cationic, DAR şi o adâncitură în
care poate pătrunde TMA  efect agonist, dar NU poate pătrunde TEA, mai voluminos
  TEA se fixează de receptor dar NU îl activează  efect blocant sau antagonist
competitiv.
 Studierea hexametoniului şi pentametoniului (alte blocante ale sinapselor ganglionare = formate
din două grupări cuaternare de amoniu unite între ele printr-o catenă de 6/5 atomi de C)
 a permis emiterea ipotezei  distanţa între sediile anionice de pe receptorii nicotinici
ganglionari este aproximativ egală cu lungimea unei catene de cinci sau şase atomi de carbon.
 !!hexametoniul are efect blocant şi NU efect agonist  CIUDAT pentru ca:
 grupările sale cuaternare de amoniu (-N+(CH3)3) pot pătrunde în adâncitura existentă pe
situsul receptor la fel ca TMA.
 Mult mai probabil este ca hexametoniul blocheaaza în fapt canalul de sodiu reprezentat de
receptorul nicotinic decât să blocheze situsurile receptoare pentru acetilcolină (există
argumente experimental).
 pentoliniul blocheză competitiv situsurile receptoare pentru acetilcolină
 are două grupări cuaternare de amoniu voluminoase ~ cu TEA, situate la o distanţă egală cu o
catenă de 5 atomi de carbon ~ cu pentametoniul.
 Alte blocante ale receptorilor nicotinici ganglionari sunt trimetafanul şi mecamilamina
 structuri complexe de amine terţiare şi voluminoase
 mecamilamina spre deosebire de celelalte, este liposolubilă.
 Ganglioplegicele diminuează până la anulare activitatea ganglionilor vegetativi scăzând controlul
colinergic şi adrenergic al diferitelor structuri efectoare.
 controlul vegetativ tonic intens  efectele acestor medicamente mai importante
 in teritoriile inervate dominant simpatic  efectele asemănătoare celor produse de medicamentele
simpatolitice
 în teritoriile inervate predominent parasimpatic  efectele asemănătoare celor produse de
medicamentele parasimpatolitice
 Cele mai importante efecte
 asupra aparatului cardio-vascular:
 vaselor sanguine = inervate practic exclusiv adrenergic, înlăturarea acestui control determină o
marcată scădere a TA.
 Hipotensiunea arterială produsă are o componentă ortostatică.
 La trecerea din clinostatism în ortostatism  tendinţa de scădere a TA datorată efectului
gravitaţional  contracarată de reflexe simpatice presoare care implică ganglionii
vegetativi simpatici.
 Blocarea ganglionilor simpatici  împiedică reflexele  caracter ortostatic al
hipotensiunii arteriale produsă de ganglioplegice.
 Diminuarea tonusului simpatic în teritoriile vasculare bogate în receptori 2-adrenergici:
 Cordul
  Creierul
 Rinichii
 Scade irigaţia vasculară în aceste teritorii.
 Asupra cordului tonusul colinergic depăşeşte în intensitate tonusul adrenergic 
ganglioplegicele produc tahicardie
 Creste sensibilitatea cordului la catelaminele circulante
 tahicardicele la care tonusul adrenergic este dominant  bradicardie
 debitul cardiac scade  scăderea întoarcerii venoase.
 insuficienţă cardiacă şi mare dilataţie de cord  creste debitul cardiac prin scăderea
rezistenţei periferice şi creşte în acest fel eficienta contracţiei miocardice.
 denervarea chimică produsă de ganglioplegice  o creştere a sensibilităţii cordului la
catecolaminele circulante  cauză de aritmii cardiace sau de agravare a unei cardiopatii
ischemice.
 Efectele acestor medicamente asupra altor aparate şi sisteme sunt mai puţin importante
comparativ cu efectele cardio-vasculare.
 Asupra aparatului digestiv inervat predominant parasimpatic  efecte asemănătoare
medicamentelor parasimpatolitice.
 diminuează tranzitul intestinal până la producerea de ileus paralitic
 în mai mică măsură  scad secreţia clorhidropeptică şi motilitatea gastrică.
 Asupra aparatului urinar  creşterea tonusului sfincterului vezical şi creşterea capacităţii
vezicii urinare întârziind micţiunea.
 Îngreunează erecţia şi întârzie ejacularea  NASOL ☹
 Asupra ochiului  midriază incompletă
 irisul e inervat atât simpatic cât şi parasimpatic
 determină importante tulburări de acomodaţie prin paralizia muşchiului ciliar.
 Mecamilamina, singurul ganglioplegic liposolubil, străbate bariera hematoencefalică şi
produce efecte pe SNC  ar fi sedare, tremor, sau mişcări coreiforme. Celelalte ganglioplegice
sunt lipsite de efecte nervos centrale.
 Dpdv farmacocinetic:
 medicamentele ganglioplegice străbat cu dificultate membranele biologice  absorbţia lor digestivă
este limitată şi impredictibilă. (cu exceptia mecamilamina)
 pe cale orală scade foarte mult motilitatea gastrică  mai multe doze administrate succesiv se
acumuleaza in stomac;
 Când stomacul evacueaza mai multe doze odată în intestin  absorbţia intestinală a unei cantităţi
mari  determina o scădere periculoasă a TA până la colaps.
 efectul acestor medicamente e impredictibil pe cale orală  perioade de timp fără efect alternând
cu perioade de timp cu efect periculos de intens.
 Eliminarea lor se face rapid prin excreţie urinară.
 Mecamilamina se absoarb omogen din tubul digestiv  se poate acumula în ficat şi rinichi 
efect mai constant în timp şi de lungă durată.
 Dpdv terapeutic cel mai important medicament ganglioplegic = trimetafanul.
 Administrarea IV  determină o scădere marcată a TA  se instalează în 2-4 minute şi durează mai
puţin de 10 minute  efectul său e foarte controlabil.
 Medicamentul se administrează în perfuzie IV  situaţii în care este nevoie de o scădere marcată şi
rapidă a tensiunii arteriale cum ar fi:
 crizele hipertensive majore
 anevrismul disecant de aortă în criză dureroasă – dilacerare a peretelui vascular – extrem de
durereoasa  scaderea TA opreste procesului de dilacerare  opreste rapid durerea intensa
 realizarea unei hipotensiuni arteriale controlate pentru limitarea sângerărilor în plagă în cursul
unor intervenţii chirurgicale foarte sângerânde.
  Latenţa şi durata foarte scurtă a efectului  debitul perfuziei e reglat în practica clinică în funcţie
de efectul căutat - aducerea TA la valori normale sau la valori suficient de mici pentru a limita
sângerarea în plagă/ pentru a opri durerea produsă de procesul de disecţie a aortei.
 Efectul încetează practic odată cu încetarea perfuziei.
 Principalele riscuri sunt cele cardio-vasculare:
 hipotensiune arterială până la colaps
 agravarea unei ischemii cerebrale sau miocardice
 aritmii cardiace.
 administrarea se face în mediu spitalicesc sub strictă supraveghere medicală.
 Alte RA NU intră practic în discuţie
 administrarea medicamentului se face pe o perioadă limitată de timp (nu putem vorbi spre
exemplu de instalarea unei constipaţii într-o oră de perfuzie sau de hipotensiune ortostatică la
bolnavul perfuzat).
 Mai sunt autorizate în lume preparate de pentametoniu = aceleaşi indicaţii ca trimetafanul sau
mecamilamină  administrare pe cale orală la bolnavi cu hiperTA  foarte severă care NU răspund la
alte tratamente.

10.5. Curarizantele
 Curarizantele cuprind o clasă de substanţe  paralizează musculatura striată  actioneaza receptorilor
nicotinici la nivelul plăcii motorii.
 Numele vine de la curara, extractul brut din planta Chondodendron tomentosum
 utilizat de băştinaşii amerindieni pentru otrăvirea săgeţilor de vânătoare
 omora animalele vânate prin paralizarea musculaturii striate, inclusiv a muşchilor respiratori.
 produc o paralizie a musculaturii striate şi utilizează în principal în anesteziologie.
 Receptorii nicotinici de tip NM de la nivelul plăcii motorii
 sunt canale ionice pentru Na constituite prin asamblarea a 5 subunităţi.
 Receptor nicotinic muscular participă la 2 subunităţi  alături de 3 alte subunităţi care pot fi 
 la fibrele musculare embrionare + la fibrele musculare denervate 
 la fibrele musculare adulte inervate (121())
 În procesul de hipersensibilizare prin denervare  creşte mult densitatea receptorilor nicotinici
musculari  apar inclusiv receptori extrasinaptici + în majoritate de tip 12.
 Situsul receptor pentru acetilcolină este în legătură cu subunitatea 
 la joncţiunea dintre subunitatea  cu subunitatea vecină  un receptor nicotinic există
întotdeauna 2 situsuri receptoare pentru acetilcolină de care se pot fixa 2 molecule de
acetilcolină.
 distanţa între cele două situsuri receptoare pentru acetilcolină este aproximativ egală cu lungimea
unei catene de 10 atomi de carbon.
 Fixarea a 2 molecule de acetilcolină de receptorul nicotinic  deschide canalul de sodiu
activând curentul de sodiu transmembranar care produce depolarizare membranară soldată cu
apariţia unui PPE.
 canalul de sodiu deschisa ramâne în stare deschisă aproximativ 1 milisecundă după care se închide
automat.
 Terminarea efectului  dispariţia acetilcolinei din fanta sinaptică produsă:
 prin difuziune
 prin metabolizarea acesteia de către colinesterază.
 Viteza cu care colinesteraza metabolizează acetilcolina este foarte mare  acetilcolina dispare
din fanta sinaptică cu un timp de înjumătăţire = 200 de microsecunde.
  NU toate moleculele de acetilcolină eliberate în fanta sinaptică ajung să se fixeze pe
receptorii nicotinici postsinaptici  moleculele de acetilcolină se desprind de pe receptorii
nicotinici  sunt rapid metabolizate  o moleculă de acetilcolină apucă să activeze un singur
receptor nicotinic după care dispare din fanta sinaptică  1:1 = Ach:R-Ach;
 Curarizantele conţin în structura lor chimică două grupări cuaternare de amoniu situate la o
distanţă aproximativ egală cu lungimea unei catene de 10 atomi de carbon.
  Legătura între cele două grupări cuaternare de amoniu se poate face printr-un:
 lanţ simplu, suplu şi flexibil de atomi, situaţie în care substanţele sunt numite leptocurare
 structură chimică relativ complexă, situaţie în care substanţele sunt numite pahicurare.
 Pahicurarele acţionează ca blocante ale receptorilor nicotinici de tip NM
 împiedicând acţionarea receptorilor de către acetilcolina endogenă si blocheaza depolarizarea
membranei postsinaptice.
  pahicurarele se numesc şi curarizante antidepolarizante.
 paralizia sinapsei neuromusculare cu scăderea marcată a tonusului muscular şi paralizia musculaturii
striate;
 La administrarea de substanţe anticolinesterazice = NEOSTIGMINA  efectul poate fi antagonizat
competitiv prin creşterea cantităţii de acetilcolină în fanta sinaptică;
 La doze mari  blocare a canalului de sodiu prin pătrunderea moleculelor respective în interiorul
acestui canal
 în cazul dozelor mari efectul acestor medicamente este antagonizat numai parţial de substanţele
anticolinesterazice.
 Leptocurarele acţionează ca agonişti ai receptorilor
nicotinici de tip NM.
 se fixează de aceşti receptori şi îi stimulează 
producerea unor contracţii musculare observate clinic
sub forma unor fasciculaţii musculare.
 diferă dpdv al structurii lor chimice de acetilcolină 
 sunt metabolizate mai lent de către colinesterază
 persistă mult timp în fanta sinaptică.
  stimularea receptorilor nicotinici să fie de
lungă durată.
 Stimularea musculară produsă de leptocurare este înlocuită foarte rapid de paralizia musculaturii
respective.
 Fenomenul care stă la baza înlocuirii excitaţiei cu paralizia musculară NU este clar explicat.
 Explicatii:
 stimulare prelungita a membranei postsinaptice  se formează în jurul sinapsei o zonă de
inhibiţie responsabilă de paralizie.
 fenomenul de paralizie a sinapsei în urma stimulării prelungite este întâlnit şi la alţi receptori
nicotinici.
 nicotina în doze mici stimulează ganglionii vegetativi, DAR în doze mari îi paralizează.
 Leptocurarelor actioneaza ca agonişti de lungă durată ai receptorilor nicotinici musculari =
curarizante depolarizante.
 efectul curarizantelor depolarizante NU este antagonizat de anticolinesterazice ci este potenţat de
acestea (spre deosebire de curarizantele antidepolarizante)
 Paraliza musculaturii striate produsă de curarizante NU interesează toate grupele musculare in mod egal;
 muşchii mai bine inervaţi (de finete) sunt mai puternic influenţaţi decât muşchii mai slab inervaţi.
 paralizia musculaturii striate se instaleza treptat:
 începe cu muşchii feţei  gâtului şi mâinii  muşchii membrelor  muşchii trunchiului 
muşchii intercostali  ultimul muşchi paralizat fiind diafragmul  moartea prin asfixie.
 dacă se menţin condiţii de respiraţie artificială până la dispariţia efectului curarizant 
revenirea de sub efectul curarizantelor se face fără consecinţe biologice.
 Raportul între Iparalizării muşchilor gâtului şi Iparalizării diafragmului este întotdeauna >1 = măsură a siguranţei
terapeutice a acestor medicamente.
 Selectivitatea faţă de receptorii NM nu este absolută pentru toate medicamentele  blocheaza în oarecare
măsură şi receptorii NN de la nivelul ganglionilor vegetativi  efect ganglioplegic.
 scăderea TA = o reacţie nedorită.
 unele pahicurare au histamino-eliberatoare  creşterea cantităţii de histamină eliberată în organism
poate fi cauză de bronhospasm  scăderea suplimentară a TA cu tahicardie  eventual erupţii
cutanate ~ alergice.
 DPDV farmacocinetic cele două grupări cuaternare de amoniu conferă o mare polaritate moleculelor
acestor medicamente  NU le permite traversarea membranelor biologice.
 NU se absorb digestiv (permitea băştinaşilor amerindieni să consume carnea otrăvită cu curara)  se
administrează numai IV  NU pătrund în general în ţesuturi şi organe.
 NU străbat bariera hematoencefalică  lipsite de efecte pe SNC.
 Curarizantele antidepolarizante se elimină din organism (I) pe cale urinară, dar unele se pot elimina
prin metabolizare.
 Efectul se instalează în general în 5-6 minute de la administrare şi durează în general 30-60 de
minute.
 Au aparut pahicurare cu latenţă scurtă şi efect de scurtă durată.
 Suxametoniul = o leptocurară care are o structură chimică foart ~ acetilcolina
 este metabolizata foarte repede în sânge de către pseudocolinesterază.
 Efectul său se instalează în cca. un minut şi durează aproximativ 10 minute.
 Curarizantele se utilizează în principal în anesteziologie pentru paralizia musculaturii striate necesară
intervenţiei chirurgicale (intervenţiile pe abdomen şi torace);
 Relaxarea musculară permite scăderea necesarului de anestezice generale  creşte siguranţa
actului anestezic şi chirurgical.
 anestezia generală propriu-zisă se utilizează pahicurare cu o latenţă de acţiune lungă, DAR durata
efectului este prelungită
 facilita intubarea pacientului  leptocurarele cu o latenţă extrem de scurtă (un minut) au efectul
de foarte scurtă durată (10 minute)
 reducerii unor fracturi vechi  pentru relaxarea musculară.
 scăderii rezistenţei opuse de cuşca toracică la respiraţia asistată  pentru relaxarea musculaturii
respiratorii la bolnavii care necesită respiraţie asistată pentru perioade relativ lungi de timp
 tratamentul unor stări tetanice
 diminuarea disconfortului produs de convulsii în tratamentului electroconvulsivant (în depresia
psihotică).
 pentru a facilita intubaţia traheală – nelegata de anestezia generala;
 Curarizantele = medicamente cu puţine reacţii adverse, dar riscul asfixiei produse prin paralizia
musculaturii respiratorii face ca aceste medicamente să NU fie utilizate decât în condiţii de spitalizare
(în general de medici specializaţi în anestezie şi terapie intensivă).
 Dintre leptocurare, practic singurul medicament utilizat la ora actuală este SUXAMETONIUL
(succinilcolina).
 chimic = 2 molecule de acetilcolină unite la capătul opus grupării cuaternare de amoniu  prezinta
două grupări cuaternare de amoniu unite printr-un lanţ de 10 atomi (NU toţi sunt atomi de carbon =
doi dintre ei sunt atomi de oxigen).
  efecte agoniste asupra receptorilor nicotinici musculari ale acestei substanţe:
 structura chimică ~ acetilcolinei  e metabolizat foarte rapid în sânge de către
pseudocolinesterază.
 efectul medicamentului se instalează foarte repede, latenţa paraliziei musculare = aproximativ un
minut
 paralizia musculaturii striate este precedată de contracţii musculare vizibile clinic, în special în
zona muşchilor deltoizi, sub forma unor fasciculaţii musculare
 durata efectului este foarte scurtă = aproximativ 5-10 minute.
 Există unele persoane care prezintă deficit genetic în pseudocolinesterază.
 Aceste persoane metabolizează foarte greu medicamentul  efectul suxametoniului să fie foarte
intens şi de lungă durată  dozele terapeutice obişnuite pot să determine o paralizie a muşchilor
respiratori, inclusiv a diafragmului.
 Utilizarea suxametoniului în condiţii de siguranţă limitează foarte mult consecinţele apneei
toxice.
 Există posibilitatea dozării pseudocolinesterazei serice înaintea deciziei de a se administra
suxametoniul, dar frecventa redusa face ca dozarea pseudocolinesterazei serice NU justifică
economic.
 Fasciculaţiile musculare produse de suxametoniu pot fi cauză de dureri musculare ulterioare actului
curarizării (postanestezice).
  activitatea musculară exagerată produsă înaintea instalării paraliziei musculare determina
eliberarea unor cantităţi mari de potasiu din fibra musculară striată  creşterea potasemiei.
 aceste fenomene ar putea fi combătute, cel puţin parţial, cu curarizante antidepolarizante
înaintea administrării de suxametoniu.
 dacă se administrează în prelabil curarizante anidepolarizante, dozele de suxametoniu
necesare curarizării convenabile sunt cu 30-50% mai mari.
 Se utilizează (I) pentru a facilita intubaţia traheală – anestezie gen. sau alta situatie care impune;
 Supradozare  DOAR menţinerea respiraţiei asistate până la dispariţia efectului medicamentului
(recuperarea se face fără consecinţe biologice).
 anticolinesterazicele NU antagonizează efectul suxametoniului
 anticolinesterazicele amplifică efectul suxametoniului
 Pahicurarele
 produc paralizia a musculaturii striate
 se instalează în aproximativ 5-6 minute
 durează, în funcţie de medicament, între 30-60 de minute.
 efectul lor este, cel puţin parţial, antagonizat de anticolinesterazice cum ar fi neostigmina.
 în caz de supradozare administrarea de neostigmină de preferat se asocieza cu atropină pentru a
contracara efectele muscarinice ale neostigminei + a limita astfel efectele nedorite ale neostigminei;
 Tubocurarina (d-tubocurarina) = primul curarizant cunoscut
 este alcaloidul conţinut în curara.
 Are efecte ganglioplegice şi proprietăţi histaminoeliberatoare.
 Prezinta reacţii adverse cum ar fi: hipoTA, tahicardie, bronhospasm sau erupţii cutanate 
limitează considerabil utilizarea acestui curarizant.
 Galamina (flaxedil)
 O pahicurară de sinteză
 potenţă mai mică decât tubocurarina si efecte ganglioplegice şi histaminoeliberatoare mai slabe.
 Provoacă tahicardie  probabil printr-un mecanism parasimpatolitic,
 uneori poate produce creşterea TA.
 Pancuroniul (pavulon)
 curarizant de sinteză
 potenţă mai mare decât galamina şi cu foarte slabe efecte ganglioplegice şi histaminoeliberatoare.
 poate produce fenomene histaminice cum ar fi: bronhospasm sau erupţii cutanate. Poate produce,
de asemenea, tahicardie şi creşterea tensiunii arteriale, probabil prin stimularea ganglionilor
vegetativi simpatici.
 De-a lungul timpului s-au dezvoltat multe pahicurare:
 cu durată lungă de acţiune precum cele arătate mai sus
 metocurina
 doxacurium
 pipecuronium
 cu durată de acţiune intermediară
 atracurium
 cisatracurium
 rocuronium
 vecuronium
 cu durată de acţiune scurtă = mivacurium
 cu durata ultrascurtă, la fel cu suxamentoniu, gentacurium.
 Gentacurium
 latenţă de instalare a efectului de 1-2 minute
 durată a efectului de 5-10 minute, la fel cu suxametoniul, se pretează să înlocuiască suxametoniul
pentru facilitatrea intubaţiei orotraheale, avantajul că:
 NU produce fasciculaţii musculare
 NU produce dureri musculare postoperatorii
 NU creşte potasemia
 NU produce apnee toxică la bolnavii cu deficit în pseudocolinesterază.
  Noile curarizante antidepolarizante sunt mai bine suportate decât vechile curarizante
antidepolarizante  riscul blocării ganglionilor vegetativi şi riscul eliberării de histamină fiind
extrem de mici dar NU nule.
 Curarizantele au interacţiuni medicamentoase
 principal cu anestezicele generale
 unele anestezice generale potenţând mai mult, altele mai puţin efectul curarizant
 cu antibiotice aminoglicozidice care prin blocarea canalelor de calciu presinaptice de tip N 
îngreunează eliberarea acetilcolinei în fanta sinaptică şi potenţează efectul curarizant.
 Medicamentele de tipul antibioticelor aminoglicozidice trebuie evitate în cazul administrării de
curarizante
 Daca evitarea NU a fost posibilă si bolnavul îşi reia cu dificultate respiraţia la trezirea din
anestezie  administrarea de calciu.

10.6. Anticolinesterazicele
 grup de substanţe care inhibă activitatea acetilcolinesterazei.
 I cunoscută = un alcaloid din planta Phyzostigma
venenosum, ezerină sau fizostigmină
 utilizat în Africa de Vest ca otravă judiciară.
 Before WW I substante toxice = insecticide
 During WW II foarte multe substanţe anticolinesterazice
extrem de toxice = substanţe toxice de luptă.
 Acetilcolinesteraza (AchE) este enzima care degradează
acetilcolina din fanta sinaptică
 rol extrem de important în terminarea efectului
farmacologic al acetilcolinei.
 degradarea acetilcolinei se desfăşoară în două etape.
 1. hidroliza moleculei de acetilcolină  eliberarea colinei şi fixarea covalentă a grupării acetil
de enzimă sub formă de acetil-AchE.
 2. desfacerea legăturii covalente dintre gruparea acetil şi AchE cu reactivarea enzimei.
 Reactiile sunt extrem de rapide = 150 microsecunde (sec.).
 Unele din substanţele anticolinesterazice = esteri ai acidului carbamic.
 ezerina = are structură aminică
 neostigmina = are structură cuaternară de amoniu.
 ezerina & neostigmina sunt hidrolizate de AchE în mod similar acetilcolinei  carbamil-AchE.
 Defacerea legăturii covalente dintre gruparea carbamil şi enzimă = proces dificil, necesita timp
îndelungat (2-6 ore).
 Pe perioadă cât enzima este carbamilată, AchE este inactivă.
 O a II-a grupa de substanţe anticolinesterazice = organofosforice
 structură de dialchilfosforil
 sunt hidrolizate de AchE  dialchilfosforil-AchE.
 Desfacerea legăturii covalente dintre gruparea dialchilfosforil şi enzimă = extrem de dificilă  sute
de ore  enzima este inactivă.
 Reactivarea AchE necesită un timp îndelungat  dispariţia efectului organofosforicelor are loc prin
sinteza de noi molecule de AchE.
 Oximele (obidoxima şi pralidoxima) accelerează procesul de desfacere a legăturii covalente
dintre gruparea dialchilfosforil şi AchE.
 reactivează enzima  cunoscute şi sub numele de reactivatori de colinesterază
 utile în tratamentul intoxicaţiei cu organofosforice.
 Efectul lor depinde de forma R-alchil.
 reactivatori sunt mult mai activi faţă de dimetilfosforil decât faţă de dietilfosforil.
 În timp, R-dialchilfosforil poate pierde o grupare alchil  împiedică efectul oximelor.
 creştere a rezistenţei faţă de efectul oximelor = proces de îmbătrânire a enzimei.
 oximele nu influenţează procesul de desfacere a altor radicali fixaţi pe AchE (ex: R-carbamil).
 al III-lea tip de substanţe anticolinesterazice
  structură de alcooli cuaternari de amoniu
 NU prezintă o grupare esterică (edrofoniul – nu inteleg daca asta are sau nu gr. esterica).
 NU sunt lizate de enzimă, dar se fixează reversibil de AchE de acelaşi situs ca Ach  împiedicând
prin competiţie fixarea Ach de enzimă.
 Efectul lor este de foarte scurtă durată.
 unele anticolinesterazice (alcoolii cuaternari de amoniu şi carbamaţii) au un efect de scurtă durată, pe
când compuşii organofosforici au un efect de foarte lungă durată.
 anticolinesterazicele cu durată scurtă de acţiune = anticolinesterazice reversibile
 anticolinesterazicele cu durată foarte lungă de acţiune = anticolinesterazice ireversibile
 deşi termenii reversibil şi ireversibil NU corespund întru totul realităţii, cel puţin dpdv chimic.

 Farmacocinetica
 Depinde de:
 în mare măsură, de polaritatea moleculei
 mecanismul de acţiune, deoarece este si modalitate de metabolizare a acestor substanţe.
 Substanţele cu structură cuaternară de amoniu (neostigmina), străbat cu dificultate membranele
biologice.
 se absorb cu dificultate din tubul digestiv
 NU străbat bariera hematoencefalică.
 eliminarea prin:
 metabolizare de către AchE în cadrul mecanismului lor de acţiune farmacodinamică
 de către alte colinesteraze din sânge.
 Durata efectului este corelată cu persistenţa substanţei în organism.
 Substanţele nepolare (ezerina şi compuşii organofosforici)
 străbat cu uşurinţă membranele biologice
 se absorb digestiv
 străbat bariera hematoencefalică.
 Substanţele organofosforice se absorb extrem de bine indiferent de calea de administrare, orală,
respiratorie, cutanată sau mucoasă
 pătrund extrem de bine în creier
 eliminarea lor din organism se face prin metabolizare de către AchE şi de către alte esteraze din
sânge.
 durata efectului ezerinei depinde, în bună măsură, de persistenţa substanţei în organism.
 Durata efectului organofosforicelor este mult mai lungă decât persistenţa substanţei în organism,
depinzând de timpul necesar reactivării AchE.
 Efectele farmacodinamice
 depind de mulţi factori care ţin:
 de organism cât
 de particularităţile farmacodinamice şi farmacocinetice ale substanţei.
 Inhibarea activităţii AchE  acumularea acetilcolinei în fanta sinaptică şi creşterea persistenţei
acesteia la locul de acţiune.
  substanţele anticolinesterazice prezinta efecte colinergice la nivelul tuturor sinapselor care
utilizează Ach ca NT.
 Efectele sunt cu atât mai intense cu cât tonusul colinergic este mai intens.
 Structurile care sunt influenţate de toate anticolinesterazicele sunt:
 musculatura striată (efecte nicotinice prin acumularea de acetilcolină la placa motorie)
 tubul digestiv şi vezica urinară (efecte muscarinice).
 In f(Subs si doza) pot să apară şi alte efecte colinergice.
 Substanţele cu structură cuaternară de amoniu (neostigmina)
 au puţine şi slab exprimate efecte sistemice
 nu prezintă efecte pe SNC
 cele mai intense efecte ale neostigminei  la nivelul musculaturii striate şi tubului digestiv.
 Substanţele liposolubile (ezerina şi organofosforicele):
 gamă foarte largă de efecte sistemice
 efecte pe SNC
   toxicitate crescuta
 Substanţele organofosforici
 au o durată de acţiune incomparabil mai lungă decât ezerina
 au efecte mult mai intense şi de mai lungă durată decât ezerina  creşte extrem de mult
toxicitatea.
 Toxicitatea acestor substanţe este atât de mare încât nu pot fi utilizate ca medicamente  interesante
numai dpdv toxicologic.
 Utilizarea
 depinde de:
 farmacodinamica
 farmacocinetica
 toxicologie
 Neostigmina
 una din cele mai puţin toxice anticolinesterazice
 medicament pe cale sistemică pentru tratamentul miasteniei gravis dar şi pentru:
 o creştere a tranzitului intestinal
 o creştere a activităţii vezicii urinare
 tratamentul intoxicaţiei cu curarizante antidepolarizante
 Aceleaşi utilizări le are şi piridostigmina = o alternativă la neostigmină.
 Edrofoniul
 are un efect de foarte scurtă durată
 utilizat sistemic pentru diagnosticul funcţional al miasteniei gravis şi în cardiologie pentru
tratamentul tahicardiei paroxistice supraventriculare.
 Ezerina
 datorită liposolubilităţii ei  frecvente & grave reacţii adverse fata de neostigmina sau
edrofoniul,
 NU poate fi utilizată sistemic, deşi efectul său este tot reversibil ca şi în cazul neostigminei.
 se utilizează în instilaţii conjunctivale pentru tratamentul glaucomului.
 Tacrina şi donepezilul
 anticolinesterazice care străbat cu uşurinţă bariera hematoencefalică
 prezintă oarecare selectivitate faţă de AchE cerebrală  permite utilizarea lor pentru tratamentul
bolii Alzheimer
 anticolinesterazicele organofosforice
 sunt foarte liposolubile
 pătrund cu uşurinţă în majoritatea ţesuturilor şi organelor
 au un efect de foarte lungă durată  toxicitatea lor e extrem de mare
 NU se pot utiliza ca medicamente.
 se utilizează ca insecticide
 altele au fost sintetizate ca substanţe toxice de luptă.
 Anticolinesterazicele cu durată scurtă de acţiune = anticolinesterazice reversibile au ca principali
reprezentanţi neostigmina, piridostigmina, edrofoniul, şi ezerina.
 Neostigmina
 creşte disponibilul de Ach la nivelul sinapselor colinergice  efecte colinomimetice.
 la nivelul musculaturii striate, tubului digestiv şi vezicii urinare.
 creşterea disponibilului de acetilcolină şi a persistenţei acetilcolinei în fanta sinaptică
neuromusculară facilitează transmisia sinaptică colinergică = la nivelul musculaturii striate
 tratamentul miasteniei gravis
 boală datorată scăderii numărului de receptori NM  mecanism imunologic
 se produc autoanticorpi îndreptati împotriva subunităţilor 1 ale receptorilor nicotinici
musculari  subunitatea 1 neexistând în compoziţia altor tipuri de receptori nicotinici
 caracterizată printr-o oboseală musculară patologică.
 Administrarea neostigminei înlătură manifestările clinice ale miasteniei.
 Efectul este atât de caracteristic încât medicamentul poate fi utilizat şi ca test diagnostic.
 test diagnostic pozitiv 
tratamentul cu neostigmină este pe o durată lungă de timp
 asigură o activitate a musculaturii striate apropiată de normal
NU influenţeaza însă evoluţia bolii.
 Uneori se asociază alte medicamente de natură să influenţeze evoluţia bolii = cortizoni sau
medicamente imunosupresoare
 deşi ar putea influenţa evoluţia bolii  NU influenţează simptomatologia acesteia aşa
cum o face neostigmina.
 Neostigmina este medicamentul esenţial pentru tratamentul miasteniei.
 utilizarea neostigminei ca decurarizant.
 În supradozarea curarizantelor antidepolarizante  blocarea Receptorilor NM 
administrarea de neostigmina  creşterea disponibilului de acetilcolină  deplasarea prin
competiţie a moleculelor de curarizant de pe receptorii NM  înlăturând efectele acestor
curarizante
 Asupra tubului digestiv
 accelerarea tranzitului gastro-intestinal
 creşterea secreţiilor digestive, inclusiv a secreţiei de acid clorhidric  neostigmina poate
agrava ulcerul gastric sau duodenal.
 Creşterea tranzitului intestinal = utilă terapeutic pentru tratamentul atoniilor intestinale şi
ileusului paralitic.
 În ileusul mecanic, accelerarea tranzitului intestinal produsă de neostigmină poate fi atât
de importantă încât să evolueze cu ruptură intestinală  neostigmina este contraindicată
în ileusul mecanic.
 în tratamentul miasteniei gravis diareea este o reacţie adversă frecvent întâlnită.
 Asupra vezicii urinare
 efectele colinergice constau în favorizarea golirii vezicii urinare
 pot fi utile pentru tratamentul atoniilor vezicale = cele întâlnite după unele intervenţii
chirurgicale (atonii vezicale postoperatorii).
 Alte efecte ale neostigminei sunt:
 Bronhospasm
 creşterea secreţiei bronşice
 bradicardie
 scăderea vitezei de conducere atrio-ventriculare
 mai puţin scăderea forţei de contracţie a miocardului (ventriculii sunt puţin inervaţi vagal).
 Acestea se constituie, în general, ca reacţii adverse.
 contraindicată relativ în:
 astmul bronşic
 boli cardiace cum ar fi BAV sau bradicardia.
 efectele neostigminei asupra musculaturii striate sunt produse de către Ach prin intermediul
receptorilor nicotinici NM pe când celelalte efecte discutate sunt produse prin intermediul
receptorilor muscarinici (M).
 blocarea receptorilor muscarinici prin atropină
 antagonizeaza efectele neostigminei asupra tubului digestiv, aparatului urinar, bronhiilor
şi cordului
 NU influenţezeaza efectele asupra musculaturii striate.
 este utilă asocierea neostigminei cu atropină în tratamentul miasteniei gravis sau ca decurarizant 
creşte semnificativ suportabilitatea neostigminei.
 DPDV farmacocinetic
 polaritatea mare a moleculei  traverseaza cu dificultate membranele biologice.
 Absorbţia digestivă este slabă
 doza de 1 mg administrată IV aproximativ echivalentă terapeutic dozei de 15 mg
administrată pe cale orală.
 NU străbate practic bariera hematoencefalică  lipsită de efecte pe SNC.
 Se elimină prin metabolizate sub acţiunea AchE şi a unor esteraze din sânge.
 Administrare:
 Pentru diagnosticul funcţional al miasteniei gravis:
 se administrează obişnuit pe cale IV
  inlatura (de obicei spectaculos) oboseala musculară caracteristică miastenie  se poate
trece la tratamentul de fond al acestei boli.
 În tratamentul de fond se administrează pe cale orală pe o perioadă nedefinită de timp.
 Ca decurarizant se administrează pe cale intravenoasă.
 Pentru celelalte indicaţii este aleasă în funcţie de contextul clinic.
 Piridostigmina
 un derivat al acidului carbamic cu structură cuaternară de amoniu, ca şi neostigmina.
 aceleaşi proprietăţi cu neostigmina.
 reprezintă o alternativă a neostigminei.
 Edrofoniul
 aceleaşi efecte cu neostigmina
 durată mult mai scurtă  NU permite utilizarea acestui medicament ca tratament al miasteniei
gravis.
 pentru celelalte indicaţii discutate la neostigmină edrofoniul este considerat neavantajos tot
datorită duratei scurte de acţiune.
 foarte util pentru diagnosticul funcţional al miasteniei gravis = administrarea
 testul la edrofoniu este pozitiv  tratamentul de fond al miasteniei tot cu neostigmină sau
piridostigmină.
 este uneori preferat neostigminei ca test diagnostic datorită duratei scurte a efectului  îl face
mai suportabil decât neostigmina în caz de test negativ.
 utilizat uneori pentru tratamentul (oprirea crizei) TPSV.
 Administrarea sa IV  creşterea disponibilului de acetilcolină la nivelul cordului 
modificări de aceeaşi natură cu manevrele vagale, a căror eficacitate este bine documentată în
oprirea unei TPSV  efectul edrofoniului este mult mai intens decât efectul unei manevre
vagale.
 Ezerina
 datorită liposolubilităţii sale  mult mai toxică decât neostigmina sau edrofoniul  NU poate fi
administrată sistemic.
 se utilizează în instilaţii conjunctivale pentru tratamentul glaucomului  efecte foarte
asemănătoare pilocarpinei.
 Spre deosebire de pilocarpină este însă uşor iritantă  mai puţin preferată comparativ cu
pilocarpina.
 Au existat încercări de utilizare a ezerinei pentru tratamentul bolii Alzheimer  străbate bariera
hematoencefalică şi are efecte pe SNC.
 După apariţia tacrinei şi donepezilului, mai bine suportate, această utilizare a ezerinei a fost
însă abandonată.

 Anticolinesterazicele cu durată lungă de acţiune = anticolinesterazice ireversibile

 structură organofosforică
 nu se pot utiliza ca medicamente.
 prezintă numai interes toxicologic.
 parationul sau malationul = insecticide.
 During WW II ca substanţe toxice de luptă
 Somanul, Sarinul, Tabunul = studiate de german
 diizopropil fluorofosfatul (DFP) = studiat de americani şi englezi
 numite uneori, impropriu, gaze toxice de luptă, toxice nervoase, sau gaze nervoase, deşi sunt
lichide volatile.
 Intoxicaţia acută
 posibilă, accidental
 în cazul personalului care utilizează necorespunzător astfel de insecticide
 în caz de război (deşi interzise ca mijloace de luptă)
 în scop terorist.
 Liposolubilitatea foarte mare face ca aceste substanţe să se absoarbă foarte bine pe orice cale de
administrare, inclusiv prin tegumente şi mucoase.
 pătrund foarte bine în creier.
  Persoana intoxicată prezintă fenomene colinergice generalizate de o mare gravitate, intoxicaţia
fiind letală. Tipic:
 bolnavul este în comă
 hipotensiune arterială cu bradicardie
 pupilele sunt miotice
 prezintă hipersecreţie abundentă a tuturor glnadelor exocrine: hipersudoraţie,
hiperlacrimaţie, sialoree, rinoree, bronhoree, etc.
 Tubul digestiv este stimulat prezentând diaree, uneori cu incontinenţă fecală şi urinară.
 Poate prezenta fasciculaţii musculare şi chiar convulsii  pot evolua către paralizia
musculaturii striate.
 Tratamentul intoxicaţiei cu organofosforice presupune:
 măsuri specifice
 Cea mai importantă măsură specifică = administrarea de atropină în doze foarte mari.
 injecţii IV cu 1-2 mg atropină repetate la fiecare 5-10 minute până la apariţia
fenomenelor de atropinizare (spre exemplu midriaza).
 Atropina înlătură toate manifestările muscarinice ale intoxicaţiei
 importanţă vitală în tratamentul acestei intoxicaţii.
 O altă măsură specifică = administrarea de reactivatori de colinesterază (oxime) care sunt
utili şi necesari DAR probabil importanţa lor este mai mică decât a atropinei
 rol în refacerea funcţiei sinapselor nicotinice musculare, unde NU acţionează atropina
 previn complicaţiile cerebrale tardive ale intoxicaţiei.
 trebuiesc administrate precoce, înaintea instalării fenomenului de îmbătrânire a enzimei.
 Dintre măsurile generale:
 înlăturarea toxicului prin mijloace adaptate căii de pătrundere a toxicului în organism.
 cel mai adesea toxicul pătrunde prin tegumente sau mucoase 
înlăturarea îmbrăcăminţii
spălarea tegumentelor (şi a părului capului).
 spălături gastrice în funcţie de situaţie.
 în funcţie de necesităţi:
 aspiraţie traheo-bronşică sau chiar respiraţie asistată
 menţinerea TA
 anticonvulsivante
 Aprecierea generală este că acestă intoxicaţie este letală dacă NU se tratează, dar este tratabilă.
 Există şi preocupări în domeniul profilaxiei intoxicaţiei cu substanţe organofosforice.
 măsurile de protecţia muncii aplicate corespunzător
 măsurile care să prevină riscul de contaminare a mediului şi a populaţiei.
 În domeniul insecticidelor
 insecticide organofosforice care NU sunt toxice ca atare  devin toxice prin metabolizare în
organismul insectelor prin intermediul unor sisteme metabolice care diferă de cele ale
organismelor vertebrate.
  toxicitate relativ selectivă pentru insecte.
 În domeniul substanţelor toxice de luptă
 s-a încercat profilaxia contaminării militarilor pe câmpul de luptă prin administrarea de
piridostigmină asociată cu atropină.
 piridostigmina împiedică fixarea de colinesterază (colinesteraza are fixată pe ea o grupare
carbamil, NU are cum să fixeze şi o grupare dialchilfosforil)
 atropina antagonizează efectele nedorite ale piridostigminei.
 a fost aplicat în anul 1990 în Primul Război al Golfului Persic.
 NU se poate aprecia eficacitatea tratamentului (nu au fost utilizate substanţe toxice de luptă în
acel război)
 reacţiile adverse care au necesitat oprirea tratamentului au fost cu o frecvenţă mai mică de
0,1%.
 Ulterior s-a încercat să se facă o legătură între utilizarea acestui tratament profilactic şi o
anume patologie neurologică denumită Sindromul Războiului Golfului Persic, dar nu există
date convingătoare pentru cauzalitate.