Farmacologie curs

Curs 1 – Farmacodinamia generala

Farmacodinamia = parte a farmacologiei care studiază acţiunile şi mecanismele de acţiune ale
medicamentelor.

Bazele experimentale ale mecanismului de acţiune a medicamentelor

- Orice medicament administrat într-un sistem biologic produce un efect sau o acţiune
 sistemul biologic este mai simplu şi implică mai puţine variabile  studiul efectului respectiv
este mai comod de realizat
 efectele medicamentelor se studiaza asupra unor sisteme biologice izolate (organe
izolate sau celule în culturi), NU asupra unui organism întreg
 asupra unui organ scos din intreg NU intervine controlul nervos realizat de creier /
controlul endocrin realizat de glandele cu secretie interna
 dificultati care apar in sistemele izolate biologice:
 menţinerea viabilităţii şi funcţionalităţii sistemului respectiv
 lipsa unor variabile, în general de reglare - acţionează numai la nivel de
organism întreg
- Cand se administreaza o substanta intr-un sistem biologic:
 efectul este dependent de concentraţia medicamentului în sistem sau de doză
 CRESTEREA concentraţia medicamentului în sistemul biologic sau doza
administrată  efectul medicamentului este MAI INTENS
 cresterea intensitatii efectului se face pana la un efect maxim (NU mai poate fi
depăşit)
- Doza = cantitatea de medicament administrată în sistemul biologic respectiv
 volumul sistemului biologic constant  reprezentarea intesităţii efectului în funcţie de doză/
reprezentarea intensităţii efectului în funcţie de concentraţie generează curbe paralele 
se pot lua ambele in considerare
 curba corespunde unei relaţii matematice, cunoscuta in chimie drept legea actiunii
maselor

 E = efectul, D = doza (sau concentraţia) substanţei, Emax = efectul maxim care se poate
obţine în sistemul biologic respectiv, DE50 = doza care produce ½ (50%) din efectul
maxim posibil in acel sistem
 descrie: cantitatea de enzimă (E) care a fixat substratul specific, în funcţie de
 cantitatea totală de enzimă capabilă să fixeze substratul (E max)
 concentraţia în substrat (C echivalentul dozei D în cazul de faţă).

Evoluţia intensităţii efectului unui medicament asupra unui sistem biologic, în funcţie de doza administrată (relaţia
doză/efect)
Farmacologie curs

 fixarea enzimei de substrat:

 se face în mod specific
 depinde de afinităţile chimice dintre moleculei S si E
 legarea este stoichiometrica
- In cazul medicamentelor, exista molecule receptoare cu afinitate pentru subst. medicamentoasa
 molecule endogene = molecule receptoare sau receptori farmacologici (Rf)
 daca medicamentul = A şi receptorul farmacologic = R  reacţie chimică reversibilă de
formare de complexe medicament-receptor (AR) – similara formarii de complexe enzimă-
substrat
K1
A+R AR E
K2
 efectul (E) unui medicament: mai mare cu cat se formeaza mai multe complexe A-R
 capacitatea de formare a complexelor AR e d.p. cu raportul dintre K1/K2
 la echilibru, se numeşte constantă de afinitate (Ka)
Ka = K1/K2
 raportul invers = constantă de disociere (Kd)
Kd=K2/K1
- Curba doză-efect poate fi considerată o curbă cumulată a unei curbe Gauss-Laplace (o integrală
a unei curbe Gauss-Laplace sau aria de sub o curbă Gauss-Laplace)

Reprezentarea unei relaţii doză-efect ca o curbă cumulată a unei curbe Gauss-Laplace. Se poate constata că cele
două curbe (curba Gauss-Laplace şi curba cumulată) debutează în acelaşi punct şi se termină în acelaşi punct pe axa
orizontală astfel încât se poate spune că efectul maxim se corelează cu numărul total de Rf din sistem.

 curbă Gauss-Laplace se datoreaza distribuţiei particularităţilor funcţionale ale receptorilor

farmacologici
 minimul curbei = sensibilitatea maximă a receptorilor farmacologici
 maximul curbei = numărul total de receptori
 panta curbei = forma curbei Gauss-Laplace din care provine
 cercetarea relaţiei doză-efect  informaţii despre receptorii farmacologici
 se preferă o îndreptare a curbei doză-efect prin logaritmare  se reprezintă efectul
procentual în funcţie de logaritmul dozei utilizate
 determina o modificare a formei curbei  curba sigmoida (fig. nr 1.3), cu o porţiune
mijlocie (între 20% şi 80% din efectul maximal) rectilinie (dreaptă)
 se utilizează logaritmul în baza 2  reprezentarea grafică se mai numeste si
reprezentare semilogaritmică (fig. nr. 1.3).
Farmacologie curs

Reprezentarea logaritmică a relaţiei doză-efect pentru două medicamente notate a şi x

- 2 medicamente care au curbe doză-efect cu acelaşi minim, acelaşi maxim şi aceeaşi pantă 
acţionează pe aceeaşi populaţie de Rf, NUMAI dacă este vorba şi de acelaşi efect
 greu de presupus ca pot exista doua populatii diferite de Rf care au aceeasi afinitate
maxima, aceeasi distributie Gaussiana a afinitatii si acelasi numar intr-un sistem biologic
 in fig. nr. 1.3. medicamentele a şi x acţionează pe aceeaşi populaţie de receptori:
 intotdeauna este nevoie de doze mai mici din substanţa a decât din substanţa x
 curba doză-efect a substanţei a e la stânga curbei doză-efect a substanţei x
 potenţa e MARE daca doza necesara obtinerii aceluiasi efect este mai MICA
 in practica farmacologică e data de DE50 (valoarea dozei care produce jumătate din
efectul maximal)  DE50 mic  potenţa medicamentului este mare
 depinde de afinitatea medicamentului pentru receptorii farmacologici
o afinitate mica  este nevoie de o concentratie mare de medicament pentru a
forma complexe A-R  potenta mica
o afinitate mare  potenta
o afinitatea nu e un parametru tip totul sau nimic
 in fig. nr. 1.3. medicamentul a are potenţă > medicamentul x
 intensitatea maximă de acţiune este aceeaşi, chiar dacă potenţa lor este diferită
 intensitatea de acţiune = parametru farmacodinamic = diferit de potenţa
 NU depinde de afinitatea medicament-receptor.
 exista medicamente cu aceeaşi intensitate maximă de acţiune si cu potenţă diferită,
dar si medicamente cu aceeaşi potenţă si cu intensitate de acţiune diferită.

Efectul administrării diverselor tipuri de substanţe în prezenţa unei substanţe agoniste notate cu a. Substanţa b deplasează curba
doză-efect a substanţei a la dreapta; substanţa d deplasează curba doză-efect a substanţei a la stânga; substanţa c, pentru
dozele mici, deplasează cuba doză-efect a substanţei a la stânga, iar pentru dozele mari, la dreapta; substanţa e deplasează
curba doză-efect a substanţei a la dreapta, dar are alt maxim al efectului şi altă pantă.

- Studiul asocierii de substanţe medicamentoase:

 studiaza efectul unei substanţe de cercetat în prezenţa unei alte susbstante cunoscute
(substanţă de referinţă)
Farmacologie curs
 in fig. nr. 1.4 - efectul a diverse substanţe (b, c, d, şi e) în prezenţa substanţei a (substanţă
de referinţă)
 situatii:

a) substanta d
 deplasează curba doză-efect a substanţei a la stânga
 curba a+d are acelaşi minim, acelaşi maxim şi aceeaşi pantă
 asociaţia a+d acţionează pe aceeaşi populaţie de receptori ca şi substanţa a
 in prezenţa substanţei d: necesare doze mai mici de substanţă a pentru a produce
aceeaşi intensitate a efectului ca substanţa a administrată singură
 substanţele a şi d acţionează în acelaşi fel asupra aceleiaşi populaţii de receptori
 două substanţe care prezintă acelaşi efect şi acţioneză asupra aceleiaşi populaţii de
receptori = agoniste
o termenul se utilizează atât referitor la substanţe cât şi referitor la receptori

b) substanţa b
 curba doză-efect a substanţei a (curba doză-efect a+b) este deplasată la dreapta
 curba a+b are acelaşi minim, acelaşi maxim şi aceeaşi pantă
 substanţa b acţionează pe aceeaşi populaţie de receptori ca şi substanţa a
 în prezenţa substanţei b: necesare doze mai mari de substanţă a pentru a produce
aceeaşi intensitate a efectului comparativ cu administrarea substanţei a singure
 substanţa b a scăzut potenţa substanţei a (ca si cum i-ar fi scazut afinitatea pentru receptorii
respectivi)
- o anume substanţă, pentru a produce un anume efect asupra unui sistem biologic, trebuie să aibă
două proprietăţi:
 afinitate = capacitatea substanţei respective de a se cupla cu receptorii farmacologici.
 activitate intrinsecă = capacitatea substanţei de a activa acei receptori, a.i să producă un
anume efect
 toate substanţele care au afinitate şi activitate intrinsecă faţă de anumiţi Rf = substanţe agoniste
ale acelor receptori
 substanţa b are afinitate faţă de receptorii pe care se fixează şi îi acţionează substanţa a, dar NU
are activitate intrinsecă
 se fixează de receptorii farmacologici ai substanţei a, nu îi influenţează în nici un fel,
dar nu permite substanţei a să se fixeze de receptorii respectivi
 NU are efect asupra receptorilor substanţei a, dar NU permite substanţei a să se
cupleze cu receptorii respectivi
 substanţele de tipul substanţei b = antagoniste sau blocante ale receptorilor substanţei a
 termenul de antagonist sau blocant se utilizează atât referitor la substanţe, cât şi
referitor la receptori
 daca se administrează doze suficient de mari  obtinere efectu maximal al
substanţei a, chiar în prezenţa substanţei b
 in doze mari, substanţa a este capabilă să deplaseze substanţa b de pe
receptorii farmacologici şi să se fixeze ea pe ei  pentru fixarea de receptorii
farmacologici, agoniştii şi antagoniştii intră în competiţie
 fixarea medicamentelor de receptori se face competitiv
 la doze (concentraţii) suficient de mari, orice agonist reuşeşte să deplaseze un
antagonist de pe receptorii farmacologici, să îi ia locul şi să îşi manifeste efectul
(valabila si reciproca)
 blocantele receptorilor farmacologici de tipul substanţei b se mai numesc şi
antagonişti competitivi
- fenomenul de competitivitate e important în antagonizarea efectului unui medicament şi în
antidotism
 efectul agoniştilor poate fi antagonizat de antagonişti competitivi sau blocanţi dacă sunt
administraţi în doze suficient de mari
 efectul blocanţilor sau antagoniştilor competitivi poate fi antagonizat prin administrarea de
agonişti ai receptorilor respectivi
Farmacologie curs

Concluzii:
1. DACA o substanţă are afinitate şi activitate intrinsecă asupra unor Rf  agonist al acelor
receptori
2. DACA are afinitate, dar NU activitate intrinsecă  antagonist competitiv sau blocant al acelor Rf

c) substanţa c
 deplasează curba doză-efect a substanţei a la stânga, ca un agonist, dacă se
administrează doze mici, şi la dreapta, ca un antagonist competitiv, dacă se administrează
doze mari
 este agonist al substanţei a la doze mici şi antagonist competitiv al substanţei a la doze mari
 are afinitate pentru receptorii farmacologici ai substanţei a
 activitatea intrinsecă este intermediară între:
 0 (zero) - activitatea intrinsecă a unui blocant (antagonist)
 un maxim (notat cu 1) - activitatea intrinsecă a substanţei a
 la doze mici
 receptorii care ar fi fost legati de medicamentul a sunt legati, dar in numar mai mic
se adauga si cei legati de medicamentul c
 asociaţia a+c  efect mai intens decât substanţa a administrată singură
 la doze mari (doze la care, dacă s-ar fi administrat substanţa a singură, cea mai mare
parte a receptorilor farmacologici ar fi fost ocupaţi şi acţionaţi maximal de către substanţa
a)
 substanţa c deplasează substanţa a de pe unii receptori  se fixează ea de ei şi îi
acţionează mai puţin decât substanţa a  efect mai mic decât substanţa a
administrată singură
 efectul antagonist al substanţei c NU se poate manifesta decât în prezenţa
substanţei a
 substanţa c singură ar fi avut un efect de tip agonist, dar intensitatea maximă a efectului
farmacologic ar fi fost mai mică decât intensitatea maximă de acţiune a substanţei a
 substanţele de tipul c (doze mici = agonist, doze mari = antagonist) = agonişti parţiali
 agoniştii cu activitate intrinsecă maximă = agonişti deplini – substanta a
 efectul antagonist al agonistului parţial se manifestă numai în prezenţa agonistului
deplin

d) substanţa e
 deplasează curba doză-efect a substanţei a la dreapta  antagonist al substanţei a
 cele două curbe NU seamănă:
 efectul maximal este diferit  numărul receptorilor farmacologici NU este acelaşi
 curbele doză-efect NU sunt paralele  particularităţile receptorilor farmacologici se
distribuie după curbe Gauss-Laplace diferite
 substanţele a şi e acţionează asupra unor populaţii diferite de Rf  substanţa e = antagonist
necompetitiv al receptorilor substanţei a

- Legarea agoniştilor şi antagoniştilor de receptorii farmacologici se face competitiv  legături labile

intre R si medicament:
 forţe Van der Waals
 punţi de hidrogen
 NU legături covalente, greu de desfăcut  medicamentele care se leagă covalent =
excepţii rare
- Necesara legaturii labile e o potrivire intre structura R si medicamentului  potrivire perfectă – ca o
cheie in broasca/ deget in manusa
 datorata structurii sterice a R si a medicamentelor
 legarea medicamentelor = stereospecifica  formele levogire sunt active farmacologic,
formele dextrogire ale aceleiaşi substanţe sunt lipsite de efecte farmacologice
 daca stim structura sterica a medicamentului  indicii despre structura R:
Farmacologie curs
 molecula unui medicament are o proeminenta – protruzie  pe receptor există o
adâncitură în care pătrunde
 molecula de medicament are un capăt cationic  pe receptor există un sediu
anionic.
 molecula de medicament are o legătură esterică  pe receptor există un sediu
esterofil

- receptorii farmacologici =molecule preformate în organism.

 dimensiuni foarte mari comparativ cu molecula medicamentului.
 au anumite zone, de mici dimensiuni, care se potrivesc perfect cu molecula medicamentului =
situs receptor.
 legarea stereospecifica a R+M  activitate intrinseca  modificări sterice ale
macromoleculei receptoare în ansamblul său  responsabile de efectul farmacologic
 medicamentele blocante sau antagoniştii competitivi se fixează de situsul receptor, tot
stereospecific, DAR fara activitate intrinsecă  NU produc modificări ale structurii sterice a
macromoleculei receptoare  fixarea este lipsită de efect farmacologic
* DACA după administrarea lor se administrează un agonist  agonistul NU se mai
poate fixa de situsul receptor pentru a-şi manifesta efectul

Tipurile morfofuncţionale de receptori farmacologici

- În funcţie de structura morfofuncţională s-au descris 4 tipuri de Rf:

 canalele ionice
 receptori cuplaţi cu proteinele G
 receptori enzimatici
 receptori nucleari

Canalele ionice

- structuri transmembranare formate din 4 - 5 subunităţi transmembranare care înconjoară un

por prin care poate pătrunde în mod specific o anume specie de ioni
 in funcţie de ioni  canale pentru sodiu, potasiu, calciu, clor, etc
 fiecare subunitate e formata din câte 4-6 segmente transmembranare = motive – legate
între ele prin anse intracelulare şi extracelulare
 subunitatile pot fi identice/ diferite in functie de tipul de canal ionice
 uneori, subunitatile sunt cuplate cu subunităţi reglatoare
- închise în starea lor de repaus  pot fi deschise de:
 unele substanţe biologice endogene  canale ionice receptor dependente,
 modificări ale potenţialului electric transmembranar  canale ionice voltaj dependente
 alţi stimuli
- pe capătul extracelular, subunităţile formatoare ale porului sau subunităţile reglatoare pot să existe
situsuri de legare stereospecifică a anumitor substanţe chimice
 legarea medicamentelor  modificarea funcţionalitatii canalului ionic  deschiderea
canalul/ blocare/ modificarea capacitatii de influenţare a funcţionalităţii canalului de alte
substanţe în cadrul modulării alosterice sau prin intermediul modificărilor de potenţial
transmembranar
 EXEMPLU: receptorul colinergic de tip nicotinic  canal pentru sodiu, receptor
dependent
 fixarea Ach de situsul de legare de la capatul extracelular deschide canalul
 sub influenţa gradientului electrochimic transmembranar  ionul de sodiu pătrunde
prin canal  activare curent de sodiu foarte intens  depolarizare membranara 
deschiderea de canale de calciu voltaj-dependente  activarea curentului de
calciu  creşterea concentraţiei intracelulare a calciului  efect specific -
contracţie musculară, secreţie glandulară, etc.
 deschiderea canalului de clor  consecinţe inhibitorii  impiedica/îngreuneaza
stimularea celulei
Farmacologie curs
 deschiderea canalului de potasiu  hiperpolarizare membranară
 actionarea unui canal ionic  succesiune de evenimente  răspuns celular
 fenomenele se produc foarte repede  medicamentele au o latenţă de acţiune foarte scurtă
(de ordinul milisecundelor, cel mult 1 secundă)

Receptorii cuplaţi cu proteinele G

- cei mai răspândiţi receptori în organism
- formati din:
 7 segmente transmembranare (SI – SVI), unite între ele prin 3 anse extracelulare şi 3
anse intracelulare
 porţiune iniţială liberă extracelular şi o porţiune terminală liberă intracelular
 se numesc si receptori în serpentină sau receptori cu şapte segmente transmembranare.
 numerotarea se face dinspre capatul extracelular (capătul iniţial) către capătul intracelular (capătul
terminal)
- situsul de legare a medicamentului este extracelular si implică (de obicei) segmentul SIII
transmembranar
 uneori si segmentul SIV sau SV / toate trei segmentele SIII, SIV şi SV
- ansa a treia intracelulară (uneşte segmentele transmembranare SV şi SVI) este cuplată cu o
structură specifică = proteina G

Proteina G
- 3 subunităţi = α, β, γ
- fixarea medicamentului de situsul receptor  modificarea conformaţiei sterice a complexului
receptor-proteină G  subunitatea α a proteinei G poate fixa o moleculă de guanozintrifosfat
(GTP)
 după fixarea GTP, subunitatea α se decuplează de subunităţile β şi γ 
 capabilă să modifice funcţia anumitor enzime intracelulare  efectul asociat
stimulării receptorului respectiv
 are proprietăţi catalitice  hidrolizeaza molecula de GTP fixată de ea 
guanozinmonofosfat (GMP)
 dupa hidrolizare, subunitatea α se recuplează cu subunităţile βγ şi efectul său de
încetează
- la unii receptori exista si proprietati active ale complexului βγ:
 receptorii opioizi: deschide anumite canale de potasiu + inchide/ingreuneaza deschiderea
anumitor canale de calciu.
- modul de functioneaza realizeaza o amplificare a efectului generat de stimularea receptorului,
dar si o autolimitare a efectului farmacologic
 amplificarea = durata efectului produs de legarea medicamentului de situsul receptor este
mult mai lungă decât timpul cât medicamentul rămâne legat de receptor,
o durata efectului depinde de cat timp proteina G stimulată e capabilă să modifice funcţia
enzimelor intracelulare.
o medicamentul rămâne legat pentru perioade de timp de ordinul milisecundelor, dar
proteina G rămâne activă perioade de timp de ordinul a cca. 10 secunde
 autolimitarea efectului = datorată vitezei cu care subunitatea α a proteinei G e capabilă
să hidrolizeze molecula de GTP fixată pe ea  hidroliza acestei molecule conduce la
încetarea efectului
- latenţa de acţiune a medicamentelor care acţionează prin intermediul receptorilor cuplaţi cu
proteinele G este mai lungă decât în cazul medicamentelor care acţionează prin intermediul
canalelor ionice (de ordinul secundelor, până la un minut)

Tipuri proteina G
- initial, descrise 2 tipuri: Gs şi Gi
 ambele modifica funcţia adenilatciclazei
o Gs stimuleaza (s de la stimulation, stimulare)
o Gi inhiba (i de la inhibition, inhibare)
- Adenilatciclaza
Farmacologie curs
 transformă adenozintrifosfatul (ATP) în adenozinmonofosfat ciclic (AMPc) metabolizat până la
adenozinmonofosfat (AMP) de fosfodiesterază (PD)
 AMPc stimuleaza proteinkinaze intracelulare cu structuri tetramerice (dimer reglator +
dimer efector.)
 fixarea AMPc desface dimerul reglator de cel efector  dimerul efector difuzeaza in
mediul intracelular  transfera molecule macroergice de ATP la enzime specifice 
creste activitatea enzimelor respective
 efectul: depinde de bagajul enzimatic al fiecari celule  exemplu:
* in ficat, celule cu multa glicogensintetaza  sinteza crescuta de glicogen
* in adipocite, cantitati mari de lipaza
* in fibrele contractile, lanturi usoare de miozina (myosin light chain kinase- MLCK)
 prin AMPc, receptorii cuplati cu proteine G pot influenta functionalitatea unor celule ionice
 exemplu: receptorul olfactiv cuplat cu proteina Gs
 deschide unele canale de calciu care au, la capătul lor intracelular, situsuri de legare
pentru AMPc  influxul de calciu generat poate depolariza membrana celulară 
influx nervos
 receptorii cuplaţi cu proteinele Gs cresc concentraţia intracelulară de AMPc
 receptorii cuplaţi cu proteinele Gi scad concentraţia AMPc
- s-au descoperit si alte proteine G capabile sa modifice functia altor enzime = proteine Go (o de la
others, altele)
 exemplu: proteina Gq, capabilă să stimuleze activitatea fosfolipazei C (PLC) 
hidrolizează fosfatidil-inozitol-difosfatul (PIP2) – component normal al membranelor
celulare  inozitoltrifosfat (IP3) şi diacilglicerol (DAG)
 DAG activează proteinkinaza C, o enzimă membranară.
 IP3 (substanţă hidrosolubilă) difuzează în citoplasmă  eliberează calciul din
depozitele intracelulare de la nivelul reticulului endoplasmic (au canale de calciu
receptor dependente cu situsuri receptoare pentru IP3 la capatul citoplasmatic) 
creşterea concentraţiei intracelulare a calciului  activează calmodulina 
controlează activitatea altor protein-kinaze
* limitarea efectului - datorată recaptării calciului în depozite şi hidrolizei IP3

- pentru receptorii cuplaţi cu proteinele G  efectul medicamentului este realizat datorită intervenţiei
unei o a doua substanţe, intracelulare, care acţionează asupra unor structuri specifice
 AMPc acţionează asupra proteinkinazelor sau deschide canale de calciu
 IP3 eliberează calciul din depozite prin intermediul unor receptori specifici pentru IP3,
 celula este cea care produce efectul  efectul este specific fiecărui tip de celulă în parte, in
functie de particularitatile functionale si bagajul enzimatic
 efectul e declansat de medicamentul care actioneaza doar la exteriorul celulei si trimite doar un
mesaj acesteia  medicamentul devine mesager  mesajul este preluat si transmis intracelular
de un al doilea mesager (AMPc, IP3)
 medicamentul devine mesager de ordinul I sau mesager prim  AMPc şi IP3 devin mesageri
de ordinul II sau mesageri secunzi

Receptorii enzimatici

- au o portiune transmembranară de mici dimensiuni, care uneşte o porţiune extracelulară şi o

porţiune intracelulară, relativ voluminoase
 situsul receptor = porţiune extracelulară
 porţiunea intracelulară = proprietăţi enzimatice, poate fi reprezentata de tirozinkinaza,
serin/treoninkinaza, guanilatciclaza
- pot fi sub formă dimerică ( receptorii pentru insulină)
 fixarea medicamentului de situsul receptor produce modificări ale conformaţiei sterice a
receptorului  activează proprietăţile enzimatice ale capătului intracelular
- pot fi sub formă monomerică (cel mai des)
 fixarea medicamentului de situsul receptor dimerizează receptorii  dimerizarea activează
proprietăţile enzimatice ale capătului intracelular
Farmacologie curs
- se pot si trimeriza pentru a activa capatul enzimatic
- uneori, capătul intracelular al receptorului NU are proprietăţi enzimatice  recrutează o enzimă
liberă în citoplasmă
 după dimerizare, fiecare monomer al acestor receptori recrutează câte o moleculă a unei
tirozinkinaze solubile în citoplasmă = Janus kinaza (JAK)
 JAK activează unele proteine intracelulare = traducătoare de semnal şi activatoare ale
transcripţiei (signal traducer and activator of transcription, STAT)  activează transcripţia
genica la nivelul nucleului
 sistemul JAK/STAT = sistem de activare din exteriorul celulei a transcripţiei genetice
 stimularea multor astfel de receptori declanşează succesiuni de evenimente  generarea de
substanţe care, pătrunzând în nucleul celulei, modifica transcripţia genetică la nivelul nucleului
celular

Receptorii nucleari

- structuri intracelulare formate din 2 subunităţi:

 o subunitate efectoare şi o subunitate reglatoare cu rol inhibitor
 cât timp cele 2 subunităţi sunt cuplate, receptorul este inactiv
- subunitatea efectoare are un situs receptor pentru medicamente
 fixarea agonistului de situsul receptor  desprinderea subunităţii efectoare de subunitatea
reglatoare
 uneori, se realizeaza doar o deplasare subunităţii reglatoare pe suprafaţa subunităţii efectoare,
fără desprindere a celor două subunităţi
 complexul M-subunit. efectoare pătrunde în nucleu --> modifică procesele de sinteză a unor
proteine cu rol enzimatic  creşte sinteza de ARN mesager  prin intermediul ribozomilor
creşte sinteza anumitor proteine
 se poate produce o scadeze a sintezei de enzime prin inhibarea formarii de ARNm
- modificarea cantităţii şi funcţionalităţii acestor enzime = responsabilă de efectul farmacologic.
- latenta efectului medicamentelor care acţionează prin intermediul acestor receptori este foarte
mare, de ordinul a 2 ore
- sinteza unor anume enzime = fenomen de amplificare de mare importanţă  efectul
medicamentelor e foarte intens
- durata efectului acestor medicamente NU depinde de timpul cât medicamentul este cuplat de
receptor, ci de persistenţa în timp a enzimelor sintetizate sub influenţa sa
 se poate intampla ca efectul medicamentelor să persiste mult timp după dispariţia
medicamentului din organism
- cele mai cunoscute medicamente care acţionează prin intermediul acestor receptori = hormonii
steroidieni

Rolul funcţional al receptorilor farmacologici

- receptorii farmacologici corespund unor substanţe chimice endogene

 exceptie: unii Rf NU au substanţe chimice endogene cunoscute:
 fie nu au fost descoperite încă substanţele chimice endogene corespunzătoare
receptorilor
 fie unele medicamente pot să acţioneze prin intermediul unor situsuri receptoare care
nu corespund unor substanţe chimice endogene – exemplu: barbiturice endogene
- receptorii farmacologici au situsuri receptoare specifice acestor substanţe endogene  fixează
substanţele şi au efect agonist asupra receptorilor în cauză
- regula: receptorii farmacologici se denumesc de la agonistul fiziologic specific la care se adaugă
sufixul ergic
o receptori adrenergici pentru adrenalină
o receptori colinergici pentru acetilcolină
o receptori serotoninergici pentru serotonină, etc
- când NU se cunoaşte un agonist fiziologic al unor receptori se denumesc după primul agonist
exogen cunoscut (exemplu: receptori barbiturici)
Farmacologie curs
 NU este obişnuit ca receptorii farmacologici să se denumească după un blocant sau antagonist
 se poate face o clasificare a receptorilor farmacologici în funcţie de agonistul lor principal, cand
nu se cunoaste un agonist fiziologic specific
 NU se suprapune peste clasificarea receptorilor în f(structura morfofuncţională a
receptorilor)
 sunt situaţii de receptori acţionaţi de una şi aceeaşi substanţă, dar foarte diferiţi morfo-
funcţional – exemplu: Ach poate acţiona atât asupra unor receptori canale ionice
(receptorii nicotinici) cât şi asupra unor receptori cuplaţi cu proteinele G ( receptorii
muscarinici)
 acelasi tip morfofuncţional de receptori poate conţine situsuri receptoare pentru mai
multe tipuri de agonişti
 pe canalul de clor există situsuri receptoare diferite: pentru acidul
gamaaminobutiric (GABA), pentru benzodiazepine, pentru barbiturice şi pentru
unii steroizi  este în egală măsură:
o receptor GABA-ergic
o receptor benzodiazepinici
o receptor barbituric
 cele 2 clasificări sunt 2 clasificări din puncte de vedere diferite
- Două populaţii de Rf corespunzătoare la 2 agonişti specifici diferiţi, diferă între ele, prin
structura sterică a situsului receptor (complementară structurii sterice a medicamentelor)  aceste
diferente corespund si unor diferenţe funcţionale
 uneori diferenţele funcţionale sunt foarte mari – ex: receptorii muscarinici şi receptorii
nicotinici.
 alteori diferenţele sunt mici din punct de vedere structural, dar mari din punct de vedere
funcţional – ex: receptorii dopaminergici sunt toţi receptorii cuplaţi cu proteinele G
 receptorii de tip D1 şi D5 sunt cuplaţi cu proteine de tip Gs
 receptorii de tip D2, D3 şi D5 sunt cuplaţi cu proteine de tip Gi
- Cercetarea relatiei structura chimica-activitate  identificarea a foarte multor tipuri şi subtipuri de
Rf  diferă între ele:
 ca structura sterică a situsului receptor
 funcţional
- De obicei:
 tipurile de Rf se notează cu litere ale alfabetului latin în ordinea cronologică a descoperirii
lor
 subtipurile se notează cu cifre arabe, în ordinea cronologică a descoperirii lor
- astazi, descoperirea R farmacologici se face prin clonare  determina posibilitatea descoperirii de
subtipuri pentru care NU se cunosc încă agonişti specifici, nici endogeni, nici exogeni
 tipurile şi subtipurile pentru care se cunosc agonişti specifici sunt notate cu majuscule
(litere mari)
 tipurile şi subtipurile pentru care NU se cunosc încă agonişti specifici sunt notate cu
minuscule (litere mici)
 astfel, s-au descoperit 5 subtipuri de receptori colinergici muscarinici notaţi cu M1, M2, M3, m4 şi
m5
- Dezvoltarea tehnologiei de cercetare stiintifica (mai ales in genetica)  descoperirea de receptori
pentru care nu există agonişti cunoscuţi = receptori orfani
 crearea posibilitatii cautarii de agonişti specifici pornind de la structura cunoscută a
receptorilor  invers decât în farmacologia clasică
 nouă metodă de abordare a cercetării farmacologice = farmacologie inversă (din punctul
de vedere al demersului cercetării ştiinţifice)

Reglarea funcţională a receptorilor farmacologici

- receptorii farmacologici = structuri funcţionale bine definite  organismul are posibilitatea să

moduleze funcţionalitatea acestor structuri
- tipuri de modulare a activitatii:
Farmacologie curs
1. modulare alosterica

- exista receptori care au pe suprafata NU NUMAI un situs receptor pentru agonistul lor fiziologic 
au unul sau mai multe situsuri învecinate care fixeaza substanţe chimice ce modifică conformatia
sterica a R  modifică modul în care interacţionează agonistul fiziologic cu receptorul
 situsul de care se fixează agonistul fiziologic = situs ortosteric
 situsul de care se fixează substanţa care produce modificarea conformatiei sterice =
situs alosteric
- Exemplu: receptorii gabaergici sau receptorii glutamatergici
- Fixarea unui agonist de situsul alosteric modifică conformaţia sterică a receptorului 
favorizează acţiunea agonistului fiziologic asupra receptorului
 fixarea benzodiazepinelor de situsul de legare a benzodiazepinelor de pe canalul de Cl,
favorizează acţiunea acidului gamaaminobutiric (GABA) asupra receptorului gabaergic prin
situsul ortosteric de legare a GABA de pe canalul de Cl
 substanţele blocante ale situsurilor de legare a benzodiazepinelor care se fixează de
respectivul situs alosteric 
 NU modifică conformaţia sterică a receptorului
 NU modifică interacţiunea dintre GABA şi canalul de clor
 DAR împiedică efectul benzodiazepinelor
 exemplu: flumazenilul
 substanţele care se fixează de situsul benzodiazepinic şi modifică conformaţia sterică a
canalului de clor a.i defavorizează interacţiunea dintre canalul de clor şi GABA = agonişti
de tip invers = substanţă care se fixează de un receptor  modificarea conformaţiei
sterice a receptorului  efect invers decât agonistul
- un receptor farmacologic are două stări posibile = starea activă şi starea inactivă
 trece şi spontan şi reversibil dintr-o stare în alta:
A  A*, A = starea inactivă/ A* = atarea activă.
 medicamentele agoniste deplasează acest echilibru la dreapta favorizeaza starea
activă
 medicamentele care favorizeaza starea inactivă a receptorului  efecte inverse
agoniştilor = agonist de tip invers

2. desensibilizarea

- două tipuri:
 una care apare repede şi se recuperează rapid
 alta care se instalează lent şi durează relativ mult.
- desensibilizarea rapidă :
 se datorează fenomenului de internalizare a receptorilor farmacologici
 descris pentru receptorii cuplaţi cu proteinele G
 legarea R + agonist  activarea proteinei G legata de ansa a III  activarea unei GRK (G
protein coupled Receptor Kinaze–GRK)  fosforilează oxidrili ai unor resturi de tirozină din
componenţa capătului intracelular al receptorului
 fosforilarea capatului intracelular = NU se mai cupleaza proteina G de ansa III intracelulara
 de gruparile fosfat se fixeaza o molecula = beta arestină  internalizarea receptorului
sub forma unei vezicule membranare libere în citoplasmă  scade numărul de Rf
 desensibilizarea e repede recuperată: daca receptorul din vezicula pierde agonistul fixat de
el  beta arestina se desprinde de receptor  defosforilarea resturilor tirozinice de la
nivelul segmentului terminal al receptorului  receptorul se reintegrează în membrana
celulară
- daca fenomenul de internalizare este foarte intens şi susţinut  unele din veziculele internalizate
vin în contact cu lizozomi  distrug receptorii  se recuperează foarte lent, prin sinteza de noi
Rf

3. prezenta rezerve de receptori - spare receptors

Farmacologie curs
- există blocanţi ai Rf care se leagă covalent de situsul receptor  scot complet din funcţie
receptorii de care s-au legat
- scoaterea din functie NU scade întotdeauna intensitatea maximă de acţiune a unui agonist 
sistemul biologic se comporta ca şi cum a înlocuit receptorii scoşi din funcţie cu receptori de
rezervă
- fenomen posibil cand efectul stimulării receptorului apare prin intermediul unui efector intracelular
 dacă numărul de efectori < decât numărul de receptori  efectul maxim atins de un agonist NU
se datoreaza ocupării tuturor Rf ci utilizării tuturor efectorilor
 dacă o parte dintre receptori sunt distruşi  pot ramane suficient de mulţi receptori care să
utilizeze toţi efectorii disponibili  se poate obţine efectul maxim al agonistului

Acţionarea indirectă a receptorilor farmacologici

- Rf = structuri funcţionale acţionate de substanţe biologice endogene  acţionarea indirectă a

acestor receptori se poate face prin modificarea concentraţiei agonistului lor fiziologic
- modalităţi de modificare a concentraţiei agonistului fiziologic :
 influenţarea transportorilor implicaţi în controlul concentraţiei agonistului fiziologic la locul
de acţiune
 influenţarea unor enzime implicate fie în producerea sau degradarea agonistului
fiziologic
- transportorii =
 structuri proteice formate din 6 - 12 segmente transmembranare, unite prin anse
extracelulare şi intracelulare
 specializati în transportul anumitor substanţe chimice (de ex: unii agonişti fiziologici ai
receptorilor)
 cei mai importanti farmacodinamic = transportorii unor neurotransmiţători (NA, dopamina,
serotonina)  situati in membranele presinaptice ale neuronilor  rolul de a recapta
neurotransmiţătorii din fanta sinaptică în citoplasma terminaţiei presinaptice  incetarea
efectului neurotransmiţătorului eliberat în fanta sinaptică
 au la capatul extracelular afinitate pentru neurotransmitator  legarea NT modifica
conformatia sterica a transportorului  transferul intracelular al NT, unde este eliberat
 transportorul pentru dopamina ( DAT = dopamine transporter) + transportorul pentru
serotonina (SERT = serotonine transporter) sunt f. specifici pentru substantele
respective
 transportorul pentru noradrenalina ( NET = norepinephrine transporter) e mai putin
specific  transporta NA + A/ dopamina
 exista medicamente care inhiba activitatea lor  creste concentratia de NT in fanta
sinaptica  stimularea receptorilor corespunzatori  inhibitorii transportorilor = agonişti
indirecţi ai receptorilor corespunzători substanţei biologice endogene interferate
- Exista medicamente care pot inhiba activitatea unor enzime cu rol in degradarea sau sinteza unor
substante biologic active
 medicamentele care inhiba enzimele implicate in degradare  cresc concentratia
substantelor biologice  agonist indirect
 medicamentele care inhibă colinesteraza = agoniste indirecte ale receptorilor
colinergici
 medicamentele care inhibă sinteza unor substanţe biologic active scad efectele
biologice ale respectivelor substanţe
 medicamentele inhibitorii ale enzimei de conversie a angiotensinei I în
angionensină II scad acţionarea receptorilor angiotensinergici de către
angiotensina II
- Actual, avand in vedere ca medicamentele se pot fixa si de alte molecule endogene 
reconsiderarea denumiri de Rf asa cum a fost dezvoltata de IUPHAR (International Union of
Clinical and Experimental Pharmacology):
 introducerea ca receptori pentru medicamente şi a transportorilor şi a enzimelor
(proteine cu afinitate faţă de medicamente şi de care medicamentele se leagă cu
specificitate)
Farmacologie curs
 introducerea conceptului de proteine receptoare (de 3 tipuri)
 proteine reglatoare (farmacologici în sensul descris initial)
 proteine transportoare
 proteine enzime
 plecând de la rolul fiziologic evident al Rf  numirea Rf receptori fiziologici
- Progresele stiintifice au complicat definirea receptorilor farmacologici  aparitia unor medicamente
cu rol de anticorpi monoclonali
 proteinele de care se fixează anticorpii pot fi incluse în categoria receptorilor pentru
medicamente
 proteina recunoscută de respectivul anticorp ca antigen = o moleculă endogenă de care
medicamentul se fixează cu specificitate
 denumirea clasica de Rf se pastreaza pentru:
 traditie
 in literatura de specialitate sunt denumiti intotdeauna „receptori”, chiar daca doar dupa
agonistul lor (fara „farmacologici”)
 foarte rar, sunt denumiti transportorii sau enzimele „receptori”

Acţiunea medicamentelor la nivelul organelor, aparatelor, sistemelor şi organismului în

ansamblu

- Acţionarea unor receptori  succesiune de evenimente care amplifică fenomenul  răspuns din
partea celulei care conţine receptorii respectivi (ex: contractie muscuara, secretie glandulara,
proces metabolic)
- Acţionarea receptorilor mai multor celule dintr-un organ  răspuns al organului respectiv în
ansamblul său
 se integrează în sistemul biologic (0rganismul întreg)  un răspuns al organismului la
medicamentul respectiv
- In general:
 o substanţă are cu atât mai multe efecte cu cât receptorii săi se găsesc în mai multe
organe
 efectul asupra unui anume organ este cu atât mai intens cu cât densitatea receptorilor săi
în organul respectiv este mai mare
 exemplu: adrenalina are efect vasoconstrictor intens asupra vaselor sanguine cutanate – foarte
bogate în R alfa-adrenergici, NU are efect vasoconstrictor asupra arterelor coronare (nu au astfel
de receptori)
- Substantele cu receptori in foarte multe organe sunt greu de mânuit dpdv terapeutic  un
posibil efect favorabil asupra unui organ bolnav poate fi însoţit de multe efecte nefavorabile asupra
altor organe sănătoase
 o substanta cu receptori in putine organe are putine utilizari terapeutice
- Substanţele endogene corespunzătoare Rf au rol reglator în organism:
 participă în reglarea funcţiilor organelor/ aparatelor şi sistemelor organismului prin diverse
sisteme de reglare: nervos, endocrin, al autacoizilor, metabolice
 practic întotdeauna agonişti ai receptorilor farmacologici
 cel mai adesea: dubla reglare a functiilor organismului printr-un sistem tonic (cu o
componenta care creste functionalitatea si o componenta care scade functionalitatea) 
echilibrul dinamic dintre cele 2 = functionalitatea normala a structurilor organismului
 controlul unor functii se face fazic, NU tonic = un sistem de reglare comanda o anumita
activitate pentru o anumita perioada de timp
- Administrarea de substanţe agoniste  acelaşi efect cu creşterea cantităţii agonistului endogen.
 control tonic  administrarea agonistului are acelaşi efect cu creşterea tonusului agonistului
fiziologic.
 control fazic  administrarea agonistului declanşează activitatea specifică agonistului
fiziologic
- Antagoniştii competitivi sau blocanţii NU produc nici un fel de efect asupra unui organ izolat
 la nivel de organism, scot din functie / diminueaza activitatea unui sistem de reglare (cel pe
care il interfera)
Farmacologie curs
 in sistemele tonice: creste ponderea sistemului cu efecte contrare  au efecte inverse
agonistilor, dacă există un control tonic al agonistului fiziologic
 exemplu: asupra NSA al inimii
 blocantele receptorilor adrenergici au efecte inverse adrenalinei şi
asemănătoare efectelor acetilcolinei
 blocantele receptorilor colinergici au efecte inverse acetilcolinei şi asemănătoare
adrenalinei
 in sistemele fazice: blocantul NU va avea nici un efect, dar impiedica declansarea efectului
caracteristic agonistului fiziologic
 exemplu: NU e posibila stimularea secreţiei clorhidropeptice de către anumiţi stimuli
dacă sunt blocaţi anumiţi Rf la nivelul stomacului ( receptori colinergici/ receptori
histaminergici)
- Efectele unei substanţe agoniste sau antagoniste sunt în mare măsură dependente de importanţa
sistemului de reglare interceptat pentru respectiva structură.
 exemplu: substanţele care interceptează sistemul adrenergic au efecte importante
asupra aparatului cardio-vascular al cărui control este dominant simpatic + au efecte puţin
semnificative asupra aparatului digestiv care este controlat dominant parasimpatic
 pentru medicamentele care acţionează în domeniul colinergic, relaţia este inversă
- Uneori, la nivel de organ există sisteme de reglare care amplifică efectul medicamentului sau îl
modifică din punct de vedere calitativ.
 exemplu: o substanţă care produce o depolarizare a nodului sinusal al inimii  o
depolarizare a întregului cord  o amplificare a efectului la nivel de organ  contracţie
cardiacă  alt răspuns decât cel produs de medicament stricto sensu
- Există situaţii în care:
 prin sisteme de reglare ale aparatelor sau sistemelor  acţiunea unui medicament la
nivelul unui organ are consecinţe la nivelul întregului aparat sau sistem
 exemplu: creşterea forţei de contracţie a miocardului  creşterea debitului cardiac
+ tensiunii arteriale
 vasodilataţia produsă de un medicament prin acţiune la nivelul vaselor de sânge 
reflexe simpatice tahicardizante medicamentul influenteaza cordul deşi NU
acţionează direct asupra inimii
- Uneori, intervin sisteme de reglare complexe la nivel de organism intreg  actionarea asupra unui
organ dintr-un anumit aparat/ sistem are consecinte functionale asupra altor aparate / sisteme
 exemplu: medicament care creşte forţa de contracţie a miocardului  poate să crească
debitul cardiac  fluxul plasmatic renal  creşterea filtrării glomerulare şi a diurezei.
 împiedicarea reabsorbţiei tubulare a sodiului la nivel renal  creşte eliminarea sodiului
prin urină  scade cantitatea de sodiu din organism  scade tensiunea arterială.