Noțiuni introductive

Pentru verificarea clinică a eficienței terapeutice studiile trebuie concepute cu un design

experimental riguros, cunoscut sub numele de trial clinic randomizat și controlat (RCT
- Randomized Controlled Trial).

Pentru autorizarea și punerea pe piață a unui nou medicament, acest design experimental
trebuie aplicat în mod obligatoriu de către compania farmaceutică producătoare, cu scopul de a
evalua eficiența terapeutică a noului produs, în cadrul unor trialuri clinice de fază II și III.

În practica dumneavoastră ca viitor medic veți fi confruntat(ă) cu necesitatea cunoașterii acestui

design experimental, nu atât în situația descrisă anterior, când studiul va fi planificat și coordonat
de departamentul de cercetare al companiei producătoare a noului medicament, cât mai ales în
contextul unor studii clinice în care unele medicamente deja autorizate pentru uz uman pot fi re-
evaluate în cadrul unor trialuri clinice de fază IV, pentru verificarea eficienței lor în posibile noi
aplicații terapeutice.

Un astfel de studiu este și cel exemplificat în continuare, privind eficiența terapeutică a aspirinei
în doze reduse, ca tratament adjuvant în ulcerele venoase ale membrelor inferioare.

Ulcerele venoase ale membrelor inferioare sunt cauzate de hipertensiunea venoasă de lungă
durată, consecinţă a insuficienţei venoase cronice. Ele apar frecvent la nivelul membrelor
inferioare, în regiunea gambei și a maleolelor. Ulceraţia poate fi difuză sau circumscrisă, cu
margini neregulate, uşor denivelate, și fundul ulcerației acoperit frecvent de țesut de granulație și
depozite de fibrină. Pentru mai multe detalii despre această patologie puteți accesa și acest link.

Jull A, Wadham A, Bullen C, Parag V, Kerse N, Waters J. Low dose aspirin as adjuvant treatment for venous leg
trial (Aspirin4VLU). BMJ. 2017;359:j5157. Available from : http://www.bmj.com/content/bmj/359/bmj.j5157.full.pdf

Conform autorilor acestui studiu, aspirina în doze moderate (300 mg) fusese deja sugerată, în
urma altor două trialuri clinice, ca tratament adjuvant eficient al terapiei prin compresie mecanică
utilizată în mod curent pentru tratamentul ulcerațiilor varicoase ale membrului inferior / ulcer
varicos / ulcer venos al membrului inferior (UVMI).

Cu toate acestea, eficiența terapeutică a dozelor mici de aspirină (150 mg) ca tratament adjuvant
al UVMI nu fusese încă studiată și publicată în literatură.

De aceea, în condițiile existenței unui mecanism biologic de acțiune plauzibil, datorat efectului
anticoagulant al aspirinei, autorii articolului citat și-au propus să testeze ipoteza existenței unei
eficiențe terapeutice și în cazul dozelor mici de aspirină (150 mg), ca posibil tratament adjuvant
al UVMI.

Scenariul studiului
S-a realizat un trial clinic randomizat, controlat placebo, orb, cu grupuri paralele, pentru
verificarea eficienței terapeutice în favorizarea vindecării ulcerului varicos al membrului inferior, a
dozei de 150 mg/zi de aspirină administrată per os (pe cale orală), timp de 24 de săptămâni, în
prezența unei terapii de fond prin compresie mecanică.

Vindecarea ulcerului varicos a fost definită în studiu ca existența unei reepitelizări complete a
ulcerației de referință (ulcerația cu diametrul inițial cel mai mare, în cazul fiecărui pacient).

Au fost incluşi în studiu 251 de pacienți adulți cu ulcer varicos al membrului inferior în diferite
stadii din 5 centre de îngrijire comunitară din Noua Zeelandă (Auckland, South Auckland,
Waikato, Christchurch, şi Dunedin): 125 au fost randomizați în lotul experimental (tratat cu
aspirină + compresie mecanică) și 126 în lotul de control (tratat placebo + compresie mecanică).

Randomizarea a fost stratificată după centrul de îngrijire și un indice prognostic de vindecare a

ulcerului varicos prin compresie simplă, fără asociere medicamentoasă. Participanţii, asistentele
care au inclus pacienţii în studiu, investigatorii, persoana responsabilă cu codificarea şi
statisticianul au fost mascaţi în ceea ce priveşte alocare tratamentului.

Studiul a comparat reducerea medie a suprafeței ulcerației de referință (măsurată în mm 2),

precum și proporția (frecvența) vindecării ulcerului varicos în lotul experimental față de lotul de
control, după 24 de săptămâni de tratament. Pacienţii au fost analizaţi în loturile în care au fost
alocaţi la începutul studiului.

3. Protocolul studiului
1. Scopul, obiectivele şi ipotezele cercetării

Scopul studiului

Evaluarea eficienței terapeutice a dozei de 150 mg/zi de aspirină administrată per os timp de 24
de săptămâni în vindecarea ulcerului varicos al membrului inferior (UVMI), ca tratament asociat
compresie mecanice a membrului inferior.

Obiectivele studiului

1. Evaluarea existenţei efectului aspirinei comparativ cu placebo.

2. Cuantificarea importantei acestui efect, dacă el există.
3. Evaluarea cauzalității, dacă se dovedește existența unui efect important din punct de
vedere clinic

Ipotezele statistice

Ipoteze privind reducerea suprafeței ulcerației de referinţă

H0: Nu există diferențe semnificative statistic între reducerea medie a suprafeței ulcerației de
referintă în lotul experimental (tratat cu aspirină) față de lotul de control (placebo).

H1: Există diferențe semnificative statistic între reducerea medie a suprafeței ulcerației de
referintă în lotul experimental (tratat cu aspirină) față de lotul de control (placebo).

Ipoteze privind proporția vindecării ulcerului varicos

H0: Nu există diferențe semnificative statistic între proporția vindecării ulcerului varicos în lotul
experimental (tratat cu aspirină) față de lotul de control (placebo).

H1: Există diferențe semnificative statistic între proporția vindecării ulcerului varicos în lotul
experimental (tratat cu aspirină) față de lotul de control (placebo).

2. Domeniul cercetării: Evaluarea unei abordări / atitudini terapeutice.

3.Tipul studiului:

 În funcţie de obiectivele studiului:
 o Analitic (se fac teste, analize, comparaţii, se caută legături, asocieri);
 În funcţie de rezultatele vizate / intervenția cercetătorului asupra subiecţilor şi
evoluţiei bolii studiate):
o Experimental (cercetătorul intervine în mod controlat asupra cursului natural al
ulcerațiilor varicoase; administrarea aspirinei);
 În funcţie de design:
o Cu grupuri paralele (fiecare subiect e alocat unui singur grup, pe toată durata
studiului: aspirină sau placebo);
 În funcţie de obiectivul trialului:
o Trial de eficiență terapeutică / trial pragmatic (trial realizat în condiţii
asemănătoare cu cele din viața curentă, incluzând eventualele probleme de complianță
la tratament a pacienților);
 În funcţie de ipoteză clinică:
o Trial de superioritate (ipoteza trialului este că aspirina e superioară față de
placebo);
 În funcţie de faza de dezvoltare a medicamentului:
o Trial de Faza IV (Faza de farmacovigilenţa / postmarketing – după lansarea
(aprobarea) pe piaţă a medicamentului. Se evaluează alte beneficii ale aspirinei,
medicament aprobat şi existent pe piaţă.).
Observație: Dacă evaluarea eficienței terapeutice s-ar fi realizat în scopul obținerii aprobării de
comercializare a unui medicament nou, ar fi fost tot un studiu pentru verificarea eficienței
terapeutice, însă trialul ar fi fost de fază II sau III.

 În funcţie de metodele utilizate pentru asigurarea validității studiului prin evitarea

erorilor sistematice (bias) și a factorilor de confuzie (confounders):
o Trial randomizat: subiecţilor le-au fost alocate la întâmplare (aleator/randomizat)
cele două tratamente comparate (aspirină/placebo).
o Trial cu alocare mascată („allocation concealed” - cel care a introdus subiecţii în
studiu nu a știut ce intervenţie va primi pacientul);
o Trial în intenție de a trata: toţi pacienţii au fost analizaţi în grupurile în care au fost
randomizaţi (analiza a fost de tipul “intenţie de a trata” („intention to treat analysis” –
indiferent dacă au primit aspirină sau placebo, chiar dacă nu au luat tot tratamentul, sau
dacă l-au luat discontinuu, pacienții au fost analizaţi ca şi cum ar fi luat tratamentul în
mod corect);
o Trial triplu orb: a fost folosită metoda orb (blind/masking/mascare) în
varianta triplu orb (nici pacientul, nici investigatorul care a evaluat rezultatele
intervenției, nici persoana însărcinată cu codarea şi nici statisticianul nu au știut
dacă pacientul a primit aspirină sau placebo);
o Trialul a fost controlat (tratamentul evaluat a fost comparat cu placebo).
4. Populaţia ţintă şi eşantionul de studiu

Populaţia ţintă

 Caracteristici clinice (ex. boala, stadiul bolii, complicaţii, stare funcţională): Pacienți cu

ulcer varicos al membrului inferior, în diferite stadii;
 Caracteristici demografice (restricţii pe anumite vârste, sex, status socioeconomic,
regiuni geografice): Pacienți adulți (cu vârsta peste 18 ani) din Noua Zeelandă.
 
Populaţia accesibilă

Pacienți adulți din 5 centre de îngrijire comunitară din Noua Zeelandă (Auckland, South
Auckland, Waikato, Christchurch, şi Dunedin).

Eşantionul de studiu

Criterii de includere

Pacienți adulți care puteau tolera terapia prin compresia membrului inferior cu ciorapi elastici de
compresie, capabili să ofere consimțământ informat de participare în studiu, a căror medic de
familie a confirmat că pot fi tratați cu aspirină sau placebo, și care aveau un diagnostic confirmat
de ulcer varicos al membrului inferior (conform unei definiții de caz bine precizate și prezentate în
articol).

Criterii de excludere

Au fost excluse din studiu persoanele însărcinate sau care alăptau, cele cu antecedente de
infarct miocardic, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor, angina pectorală, boală
arterială periferică majoră, pacienții cu un istoric de reacții adverse legate de utilizarea aspirinei
(hipersensibilitate, alergie, astm indus de aspirină sau alte medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene), pacienții care utilizau deja aspirină sau alt tratament anticoagulant; pacienții cu
afecțiuni sau tratamente coexistente care indicau, sau, dimpotrivă, contraindicau utilizarea
aspirinei, precum și pacienții considerați, din orice alt motiv, ca neputând participa în mod sigur la
acest trial clinic, sau care nu și-au oferit consimțământul informat de participare la studiu.

Talia (mărimea) eşantionului:

Cercetătorii au calculat o talie minim necesară de 318 participanți, pentru a putea pune în
evidență o ameliorare cu cel puțin 15% a ratei de vindecare în prezența tratamentului adjuvant
cu aspirină, estimată din studii anterioare, cu un risc de eroare de tip I de α=0,05, și o putere a
studiului de cel puțin 90%. Pentru atingerea, în aceleași condiții, a unei puteri minim acceptabile
de 80%, talia calculată de către cercetători a fost de 238 de participanți.

5. Modalitatea de culegere a datelor

 În funcţie de populaţia cuprinsă în studiu: Prin eşantionare (se studiază o parte din

toată populaţia ţintă) ;
 În funcţie de durata culegerii datelor: Longitudinală, prospectivă (se culeg informaţii
urmărind subiecţii în timp: la intrarea în studiu şi apoi după un interval de timp, pentru a
înregistra evoluţia UVMI);
 În funcţie de modul de alcătuire a grupului / grupelor de subiecţi luaţi în studiu:
Eşantion reprezentativ (se studiază un eșantion de pacienți cu aceleași caracteristici / criterii
de includere, care copiază fidel caracteristicile populaţiei din care a fost extras. Acest
eșantion reprezentativ a fost apoi randomizat în mod mascat, dând naștere celor două
grupuri comparate: grupul/lotul experimental, tratat cu aspirină și grupul/lotul de control,
tratat cu placebo).
 

6. Definirea efectului studiat și a variabilelor asociate

Efectele studiate:
Principalele efecte studiate au inclus: modificarea suprafeței ulcerate și proporția
participanților vindecați.

Studiul a urmărit și alte efecte, ce nu vor constitui însă obiectul scenariului de studiu propus
dumneavoastră spre rezolvare: timpul scurs până la vindecare (evaluarea eficienței terapeutice
prin analiză de supraviețuire), modificarea calității vieții pacienților, și apariția unor efecte
adverse. În plus, studiul a analizat și eficiența alocării mascate a tratamentului și a urmărit
controlul efectului unor factori de confuzie cunoscuți, prin analize multivariate de ajustare.

Variabilele studiate (sunt menționate numai variabilele relevante scenariului de studiu propus

spre rezolvare)

Variabile calitative (atribut): sexul participantului, tipul tratamentului, prezența vindecării după

24 de săptămâni.

Variabile cantitative: suprafața ulcerației de referință inițială și finală (mm2), reducerea suprafeței

ulcerației de referință (mm2).

7. Planul de descriere şi analiză a datelor (sunt menționate numai metodele de descriere și

analiză a efectelor și variabilelor urmărite și în scenariul de studiu propus spre rezolvare)

Planul de descriere a datelor

 Pentru variabile calitative: tabele de frecvență;

 Pentru variabile cantitative: statistici descriptive de centralitate și de dispersie, prezentate
în mod tabelar;
Observație: Autorii studiului au preferat să nu utilizeze reprezentări grafice pentru descrierea
variabilelor calitative și cantitative, însă, planul / protocolul studiului dumneavoastră poate
cuprinde și metode grafice de descriere a variabilelor studiate, dacă le veți considera utile pentru
redactarea rezultatelor descriptive.

Planul de analiză a datelor

Analiza prin tabele sau figuri a relaţiei dintre variabile:

 Autorii studiului nu au utilizat grafice de medie sau box-plot ale variabilelor cantitative în
grupurile comparate, tabele de contingență sau reprezentări grafice ale frecvențelor de
vindecare observate în studiu, însă, planul studiului dumneavoastră poate cuprinde și
asemenea metode grafice / tabelare de evaluare preliminară și ilustrare a relaţiei dintre
variabilele studiate.
Analiza statistică în funcție de obiectivele acesteia:

1. Studierea comparabilităţii eşantioanelor rezultate în urma randomizării: verificată prin

compararea caracteristicilor inițiale ale pacienților din cele două loturi (vedeți în
articol: Tabelul 1. Baseline characteristics for trial participants).

2. Evaluarea existenţei efectului terapeutic
o Testul t-Student pentru eșantioane independente - pentru compararea reducerii
medii a suprafeței ulcerației de referintă în lotul experimental față de lotul de control
(presupunând existența unei distribuții normale a variabilei de interes în populația țintă).
o Testul Chi pătrat (χ2) - pentru compararea proporției participanților vindecați din
cele două loturi studiate;
3. Cuantificarea eficienței terapeutice (numai dacă la obiectivul anterior se poate dovedi
existența unui efect terapeutic semnificativ al aspirinei 150 mg/zi în tratamentul adjuvant al
ulcerului varicos)
o Estimatorii punctuali şi intervalele de încredere (95% CI) ale unor indicatori
medicali de cuantificare a eficienței terapeutice:
o Riscul relativ (Relative Risk sau Risk Ratio): RR=REE/REC
o Reducerea abolută a riscului (Absolute Risk Reduction): ARR=|REE-REC|
o Numărul necesar pentru a trata (Number Needed to Treat): NNT=1/ARR
Instrumente de analiză utilizate: versiunea 9.4 a programului SAS (Statistical Analysis
System).

Rezultate obținute în studiu. Analiza datelor și

prezentarea lor
În urma aplicării criteriilor de includere și excludere impuse în planul de studiu, din 1563
potențiali participanți evaluați, doar 251 au putut fi incluși în studiu și randomizați în cele două
loturi studiate (vezi figura 1 din articol).

Grupurile randomizate s-au dovedit a avea caracteristici comparabile, cu excepția unor diferențe
în privința vârstei și a proporției participanților aflați la primul episod de ulcer varicos vs. cei cu
ulcer recidivant.

Rata de urmărire în studiu (follow-up) a fost de 100% pentru efectul principal urmărit.

Reducerea suprafeței ulcerate față de valoarea inițială a fost de 4,1 cm2 în grupul tratat cu
aspirină și de 4,8 cm2 în grupul tratat cu placebo (p=0,25). Astfel, diferența medie între grupuri a
fost de -0,7 cm2 (95% CI -1,9 cm2 – 0,5 cm2).

Proporția participanților complet vindecați după 24 de săptămâni a fost mai mică în grupul tratat
cu aspirină (70,4%, adică 88 de subiecți) vs. 80,2%, adică 101 subiecți în grupul placebo.
Această diferență nu a fost semnificativă statistic (χ2=1,53, p=0,22).

În urma identificării rezultatelor de mai sus din articol, putem să construim tabelul de contingență
corespunzător situației descrise de autori, chiar și în lipsa publicării acestui tabel în articol:

Tabelul 1. Distribuția vindecării ulcerului varicos în lotul experimental comparativ cu lotul de

control

Vindecarea Absenţa vindecării

Total
ulcerului varicos ulcerului varicos

Aspirina 88 37 125

Placebo 101 25 126

Total 189 62 251

Pe baza acestui tabel de contingență putem calcula estimatorii punctuali ai indicatorilor medicali
de cuantificare a eficienței terapeutice. Pentru aceasta calculăm următorii indicatori de eficiență
terapeutică:

 RR=REE/REC=(88/125)/(101/126)=0,704/0,802=0,878
 RAR=|REE-REC|=0,098
 NNT=1/RAR=1/0,1=10
Observații:

1. Acești indicatori nu au fost calculați și prezentați în articol, întrucât eficiența terapeutică a

dozelor mici de aspirină (150 mg/zi) nu a putut fi dovedită.
2. Determinarea indicatorilor de mai sus reprezintă doar o exemplificare a modului de calcul
al estimatorilor punctuali ai celor mai frecvent utilizați indicatori ai eficienței terapeutice.
Acești indicatori medicali sunt utilizați pentru cuantificarea eficienței terapeutice în studiile
care reușesc să dovedească existența eficienței terapeutice în etapa de testare a ipotezei
studiate.
3. Întrucât reducerea absolută a riscului (ARR) se calculează în valoare absolută, dacă am
fi calculat numărul necesar pentru a trata (NNT) în acest studiu, am fi cuantificat de fapt un
beneficiu aparent al tratamentului de control (placebo) față de tratamentul evaluat. Acest
aparent beneficiu a apărut însă întâmplător, fiind nesemnificativ statistic.

Interpretarea rezultatelor. Discuții

Întrucât în acest studiu valorile lui p>0,05 (p=0,25 – test Student; p=0,22 – test χ 2), dovezile
rezultate din acest studiu au fost insuficiente pentru a respinge ipotezele nule ale acestuia. Prin
urmare, diferențele dintre grupul tratat prin compresie mecanică+aspirină 150 mg/zi și cel tratat
prin compresie mecanică+placebo nu au fost semnificative statistic.

Așadar, la persoane cu ulcere varicoase ale membrelor inferioare tratate prin compresie
mecanică a membrului afectat, tratamentul cu doze mici de aspirină (150 mg/zi) timp de 24 de
săptămâni nu a crescut procentul participanților cu ulcere varicoase vindecate și nu a îmbunătățit
reducerea suprafeței ulcerate.

În ceea ce privește interpretarea indicatorilor medicali de cuantificare a eficienței terapeutice,

întrucât dozele mici de aspirină (150 mg/zi) nu și-au demonstrat eficiența terapeutică față de
placebo, cuantificarea acestei eficiențe prin indicatori medicali și interpretarea acestora nu ar fi
avut sens în acest studiu.

Cu toate acestea, pentru exemplificare, formulăm mai jos principalele interpretări ale

indicatorilor medicali calculați mai sus, în baza tabelului de contingență pe care ni l-am creat
după extragerea frecvențelor relevante din studiu:

 Riscul Relativ: RR=REE/REC=0,878

După cum știm deja, un risc relativ, RR 1 indică un factor de protecție pentru apariția
evenimentului studiat (vindecarea).

Cum acest studiu a fost însă și el unul negativ, în care frecvența vindecării a fost mai mare în
lotul placebo decât în lotul tratat cu aspirină (o diferență apărută însă din întâmplare, ea nefiind
semnificativă statistic !), dacă am calcula și interpreta estimatorul punctual al RR acesta ne-ar
arăta că:

 în eșantionul studiat, proporția subiecților tratați cu aspirină și care s-au vindecat a fost
de 1,4 (1/0,878) ori mai mică decât proporția subiecților tratați cu placebo care -au vindecat.
Efectul terapeutic cuantificat, fiind însă unul nesemnificativ statistic, dacă ar fi să calculăm
intervalul de încredere asociat estimatorului punctual al RR în acest caz, acest interval ar include
valoarea neutră a unei rații, adică 1, confirmând astfel lipsa de semnificație statistică a RR în
acest studiu.
 Reducerea absolută a riscului:
RAR (ARR)=|REE-REC|=0,1=10% (95%CI -1% ; 20%)

Din motivele prezentate mai sus, reducerea absolută a riscului (ARR=absolute risk reduction),
dacă ar fi calculată după formula și cu intervalul de încredere de mai sus, ne-ar arăta că:

 în eșantionul studiat, rata absenței vindecării în lotul tratat cu aspirină a fost cu 10% mai
mare decât rata absenței vindecării în lotul placebo.
 în 95% din populația țintă, ne putem aștepta ca rata absenței vindecării în lotul tratat cu
aspirină să varieze de la o valoare cu 1% mai mică decât în lotul placebo, la o valoare cu
20% mai mare decât în lotul placebo.
 și pentru acest indicator medical (ARR), intervalul de încredere asociat estimatorului
punctual al acestuia include valoarea neutră, (care este 0% în cazul unui indicator rezultat în
urma unei diferențe de risc), ceea ce denotă lipsa semnificației statistice a acestei reduceri
de risc privind evenimentul studiat (în acest caz, absența vindecării).
 Numărul necesar pentru a trata (pentru a avea un beneficiu):
NNT=1/RAR=1/0,1=10

Amintindu-ne din nou că acest studiu este unul negativ (ipoteza nulă privind lipsa eficienței
terapeutice a aspirinei 150mg/zi nu a putut fi respinsă), și în plus, frecvența vindecării fiind mai
mare în lotul placebo decât în lotul tratat cu aspirină (diferență nesemnificativă statistic, însă !),
dacă am calcula și interpreta estimatorul punctual al NNT=10, acesta ne-ar arăta că:

 în eșantionul studiat, la fiecare 10 pacienți tratați, un pacient în plus s-a vindecat din lotul
placebo față de lotul tratat cu aspirină.
Observații:

1. Un tratament ideal are NNT=1, adică fiecare pacient tratat din lotul experimental va avea
un beneficiu în urma tratamentului, sau va evita un eveniment negativ (e.g. decesul,
agravarea bolii, absența vindecării), în timp ce nici un pacient din lotul de control nu va avea
un asemenea beneficiu (sau nu va evita un eveniment de sănătate negativ).
2. În funcție de tipul patologiei tratate și de gravitatea evenimentului evitat prin tratament,
NNT este de obicei considerat important clinic atunci când valoarea sa est apropiată de 1,
uneori însă, chiar și valori mai mari, de 3-5 sau chiar >10 pacienți pot fi considerate
importante clinic, în special în situațiile când evenimentul evitat este unul foarte grav (e.g.
decesul) sau în lipsa unor alternative terapeutice mai eficiente, bineînțeles, cu condiția să fi
fost dovedită în prealabil semnificația statistică a eficienței terapeutice.
3. Dacă sunt concepute cu o putere suficient de mare pentru a pune în evidență și efecte
de mărime redusă, și dacă sunt conduse în mod corect și riguros, trialurile negative (cele
care nu reușesc să dovedească eficiența terapeutică a unui medicament evaluat) pot aduce
informații la fel de valoroase ca cele rezultate din trialurile pozitive (cele care reușesc să
dovedească eficiența terapeutică a medicamentului evaluat).

Concluzia studiului
Rezultatele acestui studiu nu susțin utilizarea aspirinei în doze mici (150 mg/zi), ca tratament
adjuvant al terapiei prin compresie mecanică în ulcerele varicoase ale membrului inferior