 Cuprins ii

 Rezumat v
 Introducere v
 Ipoteze și scopuri vi
 Material și metode vi
 Rezultate vii
 Concluzie viii
 Abrevieri x
 Lucrări originale xii
 Enkel sammanfattning på svenska xiii
 Bakgrund xiii
 Hypoteser och mål xiv
 Material och metoder xv
 Rezultatul xv
 Sammanfattning xvi
 Introducere 1
 Definiția bolii cardiace valvulare 1
 Povara globală a bolilor cardiace valvulare 2
 Stenoza aortică 2
 Prevalența și istoria naturală 2
 Procesul de calcificare a valvei aortice 4
 Remodelarea ventriculului stâng 6
 Diagnosticul stenozei aortice 6
 Managementul pacienților cu stenoză aortică 7
 Tratamentul stenozei aortice 7
 Valva aortică bicuspidă 9
 Alte boli valvulare 10
 Regurgitația aortică 10
 Regurgitație mitrală 10
 Stenoza mitrală 11
 Regurgitație tricuspidă 11
 Stenoză tricuspidă 12
 Boala valvei pulmonare 12
 Boala aortei ascendente 12
 Ateroscleroza 13
 Factori de risc pentru boli cardiovasculare și stenoză aortică 14
 Lipide 14
 Lipoproteină (a) 16
 Hipertensiune arterială 18
 Diabetul zaharat 18
 Fumatul 19
 Obezitatea 19
 Funcția renală 20
 Genetica 20
 Factori socio-economici 21
 Criteriile lui Hill pentru cauzalitate și randomizare mendeliană 21
 Scopurile 23
 Materiale și metode 24
 Populația de studiu 24
 VIP 24
 MONICA 24
 MSP 25
 Selectarea cazurilor 25
 Selecția referenților 27
 Examinări la momentul inițial și definiții (sondaj de sănătate) 27
 OGTT și diabet zaharat 27
 Tensiunea arterială și hipertensiunea arterială 28
 Prelevarea și analiza sângelui 28
 Antropometrie și indice de masă corporală 29
 Chestionare 29
 Examinări la sfârșitul studiului (operație) 29
 Angiogramă coronariană 30
 Ecocardiografie 30
 Electrocardiogramă (ECG) 30
 Antropometrie 30
 Tensiunea arterială și hipertensiunea arterială 30
 Clasificarea cazurilor (fenotip) 31
 Statistici 31
 Considerații etice 32
 Rezultate 33
 Lucrarea I 33
 Caracteristici generale ale pacientului 33
 Stenoza aortică 33
 Regurgitația aortică 33
 Regurgitare mitrală 33
 Boala aortei ascendente 34
 Lucrarea II 34
 Caracteristicile pacienților 34
 Cu vârsta mai mică de 60 de ani, 34 de ani
 Cu vârsta peste 34 de ani
 Lucrarea III 35
 Caracteristicile pacientului 35
 Fără 35 de CAD
 Cu CAD 35
 Lucrarea IV 35
 Caracteristicile pacienților 35
 Fără 36 de CAD
 Cu CAD 36
 Discuția 38
 Considerații metodologice 38
 Studiați populațiile 38
 Selecția cazurilor 38
 Selectarea comenzilor 39
 Date la sondajul 39
 Date din evaluarea pre și peroperatorie 42
 Discutarea generală a principalelor constatări 44
 Limitări 46
 Implicații clinice 47
 Concluzii 48
 Recunoaștere 49
 Această lucrare a fost susținută de subvenții de la 51
 Referințe 52 Abstract
 Introducere
 Stenoza aortică este cea mai frecventă boală cardiacă valvulară hemodinamică
semnificativă și afectează aproximativ 1-2% din populație. Incidența crește odată cu
vârsta și aproximativ 3,5% dintre persoanele cu vârsta peste 75 de ani sunt afectate.
Atunci când apar în cele din urmă simptome ale bolii stenotice a valvei aortice
(oboseală, angină sau sincopă), mortalitatea la 2 ani depășește 50%. Singurul
tratament cunoscut este înlocuirea valvei prin intervenție chirurgicală sau prin
intervenție cu cateter. Cauzele stenozei aortice sunt doar parțial cunoscute, în ciuda
faptului că boala este cunoscută de la începutul secolului al XVII-lea. La persoanele
mai tinere, o valvă bicuspidă este prezentă în aproximativ 80% din cazuri.
 Istologia valvei aortice stenotice și a plăcilor aterosclerotice împărtășește mai multe
caracteristici, cum ar fi inflamația, depunerea lipidelor și calcificarea. De asemenea,
factorii de risc cardiovascular tradiționali pentru bolile cardiace ischemice, cum ar fi
hipertensiunea, diabetul și hipercolesterolemia, au fost asociați cu stenoza aortică.
Cu toate acestea, multe dintre aceste studii au fost transversale și prezența
diferitelor fenotipuri cu sau fără boală coronariană concomitentă (CAD) nu a fost
adesea luată în considerare.
 Lipoproteina (a) [Lp (a)] a fost legată de ateroscleroză, iar în studii prospective de
cohortă mari, nivelurile crescute de Lp (a) au fost asociate cu stenoza aortică; unde
cauzalitatea a fost susținută de tehnici de randomizare mandeliene. Descoperirile
anterioare s-au bazat parțial pe codificarea clasificării statistice internaționale a
bolilor și a problemelor de sănătate conexe (ICD) și nu au obținut informații despre
CAD concomitent. Boala renală în stadiu final este asociată cu un risc crescut de
stenoză aortică și crește rata de progresie, dar nu se știe dacă afectarea timpurie
crește riscul. Recent, s-a sugerat că o discrepanță între ratele estimate de filtrare
glomerulară de la creatinină și cistatină C (așa-numitul „sindrom al porilor micșorați”)
ar putea indica o afectare precoce și posibil disfuncție endotelială.
  Datorită istoriei naturale a bolii cu progresie lentă de-a lungul deceniilor fără
simptome, este extrem de dificil să se efectueze studii clinice cu scopul de a opri
progresia procesului stenotic; în plus, studiile controlate randomizate cu tratament
cu statine nu au arătat niciun efect, probabil din cauza inițierii tardive a tratamentului
și a unui proces patologic deja avansat proces în valvele afectate.
Ipoteze și obiective
1. Să evalueze dacă factorii de risc cardiovascular tradiționali sunt asociați cu dezvoltarea
bolii cardiace valvulare și cu accent special pe stenoza aortică și dacă există asocieri
diferite între cei cu sau fără CAD concomitent.
2. Să studieze impactul hipertensiunii arteriale asupra riscului de intervenție chirurgicală
pentru stenoza aortică după o stratificare atentă pentru vârstă și prezența CAD.
3. Să studieze impactul dislipidemiei măsurate de apolipoproteine și Lp (a) asupra riscului
viitor de intervenție chirurgicală pentru stenoza aortică.
4. Pentru a utiliza o nouă metodologie pentru determinarea insuficienței renale precoce,
explorați dacă „sindromul porilor micșorați” este asociat cu riscul viitor de intervenție
chirurgicală pentru stenoza aortică.
Material si metode :

Au existat 873 de pacienți identificați cu o intervenție

chirurgicală pentru boala cardiacă valvulară și / sau
boala aortei ascendente, cu o participare prealabilă la
unul dintre cele trei anchete mari de sănătate bazate
pe populație din nordul Suediei (Västerbotten
Intervention Program [VIP], MONITORIZAREA
TENDINȚELOR ȘI Determinanți în CArdivascular Studiul
bolilor [MONICA] și Mammary Screening Project
[MSP]). Perioada dintre sondaj și intervenție
chirurgicală a fost de aproximativ 10 ani. Pentru fiecare
caz, au fost selectați aleatoriu doi până la patru
referenți, în funcție de vârstă, sex, tipul și data anchetei
și locația geografică. Din sondajele de sănătate, au fost
extrase date privind factorii de risc cardiovascular și
istoricul sănătății, precum și măsurători ale
antropometriei, tensiunii arteriale, nivelului de glucoză
și colesterol. Fiecare caz a fost validat cu atenție și au
fost colectate date din evaluările pre- și perioperatorii,
cum ar fi rezultatele examinărilor ecocardiografice și
electrocardiografice (ECG), și angiograma coronariană,
iar chirurgii au raportat tipul bolii valvulare și
procedurile chirurgicale efectuate. Apolipoproteinele B
și A1, Lp (a), creatinina și cistatina C au fost analizate în
probele obținute la ancheta inițială, care au fost
stocate la -80 ° C până la analiza din 2017.
Întrucât acesta este un studiu caz-referent asociat în
care cazurile și referenții au avut aceeași durată de
urmărire în straturi, regresia logistică utilizând rutina
condițională de maximă probabilitate concepută
pentru analiza potrivită a fost utilizată pentru a estima
raporturile de probabilitate (OR) cu intervale de
încredere de 95%. Variabilele studiate au fost testate în
modele uni- și multivariabile.
Rezultate :
Lucrarea I: Din 873 de cazuri identificate au fost 62
excluse din cauza ADN-ului și 12 din lipsa
chestionarului. 322 au fost operați în principal pentru
stenoza aortică, 91 pentru regurgitația aortică, 181
pentru regurgitația mitrală, 131 pentru boala aortei
ascendente și 52 pentru CAD (și pentru boala valvulară
sau aortică concomitentă) și au avut chestionar. Restul
de 22 au avut diverse indicații pentru chirurgia cardiacă
valvulară, adică stenoza mitrală, stenoza pulmonară
etc. și au fost excluse. În total, 38% dintre pacienți erau
femei. Timpul mediu (intervalul interquartilei) de la
ancheta de sănătate la intervenția chirurgicală a fost de
10,5 (9,1) ani, iar vârsta mediană la operație a fost de
65,9 (13,9) ani.
Stenoza aortică: În modelul multivariabil,
hipertensiunea arterială (OR 1,87 [1,37-2,54]), diabetul
(OR 1,78 [1,01-3,11]) și colesterolul total (OR 1,64
[1,07-2,49]) au fost asociate cu stenoză aortică care
necesită intervenții chirurgicale. După excluderea celor
cu CAD concomitent, niciunul dintre factorii de risc
cardiovascular nu a rămas semnificativ.
Regurgitație aortică: Niciunul dintre factorii de risc
cardiovascular nu a fost asociat cu un risc crescut de
regurgitație aortică care necesită intervenție
chirurgicală, în timp ce nivelurile ridicate de colesterol
au fost asociate cu un risc redus de intervenție
chirurgicală (OR 0,29 [0,12-0,71]).
Regurgitare mitrală: niveluri ridicate de colesterol
asociate cu intervenții chirurgicale pentru regurgitare
mitrală (OR 1,74 [1.01-3.00]), dar nu și la cei fără CAD.
Niciunul dintre ceilalți factori de risc nu a fost asociat cu
intervenția chirurgicală, indiferent de CAD concomitent
sau nu.
Boala aortei ascendente: hipertensiunea arterială (OR
2.42 [1.44-4.06]) și fumatul anterior (OR 1.97 (1.12-
3.49]) au fost asociate cu o intervenție chirurgicală
pentru boala aortei ascendente, în timp ce diabetul a
fost invers asociat cu o intervenție chirurgicală (OR 0.09
[ 0,01-0,73]). La excluderea celor cu CAD, numai
diabetul a rămas protector (SAU 0,24 [0,07-0,81]).
Lucrarea II: În total, 322 de pacienți (vârsta mediană la
anchetă 69,2 [13,1] ani, vârsta mediană la intervenția
chirurgicală 59,8 [10,3] ani, 47% femei) au avut o
intervenție chirurgicală pentru stenoza aortică ca
indicație principală pentru chirurgia cardiacă și au avut
chestionar. Dintre aceștia, 70 au fost operați înainte de
vârsta de 60 de ani și 252 au fost operați după vârsta
de 60 de ani. După excluderea celor cu CAD, 49 și 82 de
pacienți au rămas în aceste grupe de vârstă.
Hipertensiunea arterială asociată cu o intervenție
chirurgicală la cei operați înainte de vârsta de 60 de ani,
indiferent de CAD sau nu concomitent (OR 3,40 [1.45-
7.73] și OR 5.88 [1.46-23.72], respectiv). O tensiune
arterială diastolică ridicată asociată și cu intervenții
chirurgicale la cei cu vârsta sub 60 de ani și fără CAD
(OR 1,60 [1,09-2,37]), dar nu la cei cu CAD. La cei cu
vârsta mai mare de 60 de ani la intervenția chirurgicală
și cu CAD concomitent, toți factorii de risc
cardiovascular tradiționali asociați cu intervenția
chirurgicală, dar la cei fără CAD concomitentă, numai
glucoza la repaus alimentar afectată (IFG) a fost
asociată cu intervenția chirurgicală (OR 3,22 [1.19-
8.76]).
Lucrarea III: În total 336 de pacienți (vârsta mediană la
anchetă 59,4 (10,3) ani, vârsta mediană la intervenția
chirurgicală 68,3 (12,7) ani, 48% femei) care au suferit
intervenții chirurgicale pentru stenoza aortică au
depozitat probe de sânge din ancheta inițială de
sănătate. Lp (a) a fost asociat independent cu o
intervenție chirurgicală viitoare la cei cu CAD
concomitent (OR 1,29 [1,07-1,55]), dar nu la cei fără
CAD. În mod similar, un raport ridicat Apo B / A1 a fost
asociat cu intervenția chirurgicală la pacienții cu CAD
(OR 1,43 [1,16-1,76]), dar nu la cei fără.
Hârtia IV: Aceeași cohortă a fost studiată ca și în hârtia
3. Funcția renală a fost estimată prin raportul dintre
ratele de filtrare glomerulară (GFR) obținute din
cistatina C și creatinină, iar un raport scăzut indică
afectarea timpurie a funcției renale. Un raport ridicat
asociat cu un risc mai mic de stenoză aortică care
necesită intervenție chirurgicală (SAU 0,85 [0,73-0,98]).
După stratificare pentru sex, efectul protector a fost
observat la femei, dar nu la bărbați (0,75 [0,60-0,94] și
0,94 [0,77-1,15], respectiv). După o stratificare
suplimentară pentru CAD, asocierea a rămas
semnificativă la femeile cu CAD, dar nu la bărbații cu
CAD (0,56 [0,40-0,80] și 0,96 [0,75-1,24], respectiv). Un
raport scăzut a fost, de asemenea, asociat cu
supraviețuirea mai scurtă, indiferent de starea cazului.
Concluzie:
Factorii tradiționali de risc cardiovascular au fost
asociați cu o intervenție chirurgicală viitoare pentru
bolile cardiace valvulare și pentru intervenția
chirurgicală a aortei ascendente, însă cu o diferență
clară dacă a existat sau nu CAD concomitent. În special,
indiferent de CAD concomitent, nivelurile ridicate de
colesterol au fost asociate cu un risc redus de
intervenție chirurgicală din cauza insuficienței aortice și
un diagnostic de diabet a fost protector împotriva
intervenției chirurgicale a aortei ascendente.
Hipertensiunea arterială și o tensiune arterială
diastolică ridicată au fost factori de risc majori în
modele separate, pentru intervenția chirurgicală
pentru stenoza aortică la pacienții mai tineri fără CAD,
în timp ce IFG a fost asociat cu o intervenție
chirurgicală la pacienții vârstnici fără CAD.
Nivelurile ridicate de Lp (a) și un profil lipidic aterogen
exprimat ca un raport ridicat Apo B / A1 au fost
asociate independent cu o intervenție chirurgicală
viitoare pentru stenoza aortică numai la pacienții cu
CAD concomitentă. În mod similar, insuficiența renală
timpurie exprimată ca raport scăzut al RFG estimat de
cistatină C și creatinină a fost asociată cu o intervenție
chirurgicală viitoare pentru stenoza aortică.
Pe scurt, boala stenozei aortice ar trebui evaluată cu
atenție ca fenotipuri diferite, de ex. cu și fără CAD, și
pot avea factori de risc diferiți și mecanisme
fiziopatologice diferite care ar trebui să fie direcționate
diferențial în viitoarele studii de prevenire. În special,
hipertensiunea arterială și creșterea tensiunii arteriale
ar trebui abordate la o vârstă fragedă. Mai mult,
procesul stenotic aortic este legat de dislipidemie și
disfuncție endotelială timpurie, care merită studii
mecanice viitoare.
Abrevieri:
ACE Angiotensin-Conversing-Enzyme
Apo A1 Apolipoproteina A1
Apo (a) Apolipoproteină (a)
Apo B Apolipoproteina B
ASTRONOMER Observarea progresiei stenozei aortice:
Efectele măsurării rosuvastatinei
Indicele masei corporale IMC
CAD Boala arterială coronariană
CAPA Caucazian și asiatic subiecți copii și adulți
CI Interval de încredere
CRP Proteină C reactivă
Electrocardiograma ECG
Rata estimată de filtrare glomerulară eGFR
ESC European Society of Cardiology
FADS Acid gras Desaturaza
Destin de filtrare glomerulară GFR
GWAS Genome-Wide Association Study
Lipoproteine de înaltă densitate HDL
Clasificarea statistică internațională a bolilor și
problemelor de sănătate conexe ICD
Glucoza de post afectată de IFG
Toleranță la glucoză afectată de IGT
Lipoproteine LDL cu densitate scăzută
Lp (a) Lipoproteină (a)
Gena lipoproteinei (a) LPA
Metaloproteinaze cu matrice MMA
MONICA Monitorizarea tendințelor și factorilor
determinanți în bolile cardiovasculare
Imagistica prin rezonanță magnetică RMN
Proiect MSP Mammary Screening
NSHDS Studiul de sănătate și boli din nordul Suediei
Test de toleranță orală la glucoză OGTT
SAU Raport de cote
PARTENER Plasarea supapelor transcateter aortice
PCSK9 Proproteinconvertază subtilizină / kexin tip 9
Valvuloplastie mitrală transluminală percutană PTMV
SALTIER Stenoză aortică scoțiană și încercare de
scădere a lipidelor, impact asupra regresiei
Deviație standard SD
SEAS Simvastatin și Ezetimibe în stenoza aortică
SNP Polimorfism cu un singur nucleotid
T1DM Diabetul zaharat tip 1

T2DM diabet zaharat tip 2

Factor de necroză a tumorii TNF
Programul de intervenție VIP Västerbotten
Organizația Mondială a Sănătății a OMS
Introducere :
Definiția bolii cardiace valvulare
Inima are patru valve - valva aortică și mitrală pe partea
stângă și valvele pulmonare și tricuspidiene pe partea
dreaptă (Figura 1). Valva aortică are poziția sa între
aortă și camera stângă, iar valva pulmonară este situată
între artera pulmonară și camera dreaptă. Valvele
mitrale și tricuspidiene sunt situate între atrii și cameră
de fiecare parte. Ca parte a circulației și acționând ca
supape de curgere inversă, funcția supapelor este
crucială pentru menținerea unei stări circulatorii
adecvate. Dacă valvele sunt deteriorate sau modificate,
funcția inimii și circulația vor fi afectate de morbiditate
și chiar mortalitate asociate (1).
Modificările valvelor pot fi rezultate din malformații
congenitale, infecții sau degenerare. Există în principal
două tipuri diferite de boli cardiace valvulare - stenoză
și regurgitare. În stenoză, supapele sunt îngustate
datorită calcificării, depunerii în pliante de valvă sau
malformației congenitale. Obstrucția scurgerii
ventriculelor impune o suprasarcină de presiune asupra
ventriculului, care cauzează secvențial hipertrofia
miocardului. În regurgitare, ventriculul se mărește
progresiv pentru a compensa volumul regurgitant,
adică supraîncărcarea volumului, cu creșterea presiunii
end-diastolice și astfel păstrarea debitului cardiac (1).

Povara globală a bolilor cardiace valvulare:

Povara bolilor cardiace valvulare la nivel global nu este
bine cunoscută, deoarece mulți pacienți sunt
asimptomatici, iar diferențele dintre sistemele de
îngrijire a sănătății și finanțarea pentru îngrijirea
sănătății generează diferite posibilități de diagnostic,
investigare și tratare a bolii. Cu toate acestea, etiologia
bolii cardiace valvulare se schimbă de la boala cardiacă
valvulară reumatică tradițională la alte etiologii
necunoscute. Boala cardiacă valvulară reumatică este
cauzată de febra reumatică, care este o complicație a
infecțiilor cu Streptococcus A, o infecție care este
principala cauză a bolii cardiace valvulare în țările în
curs de dezvoltare. Cu o populație îmbătrânită în țările
occidentale și cu un acces mai bun la asistență
medicală și un standard socioeconomic mai ridicat,
boala degenerativă a inimii valvulare devine mai
frecventă (2). În anii 1960 ’, boala cardiacă valvulară
reumatică era încă cea mai frecventă cauză a bolii
cardiace valvulare chiar și în țările dezvoltate (3).
Prevalența bolilor cardiace valvulare în țările în curs de
dezvoltare nu este cunoscută, dar în țările dezvoltate
prevalența a fost estimată în câteva studii la
aproximativ 2,5% la populația cu vârsta peste 18 ani și
la populația cu vârsta peste 65 de ani. 6,4% (2, 4). Dacă
sunt incluși cei cu boli cardiace valvulare ușoare,
prevalența crește dramatic la 51% la populația cu
vârsta peste 65 de ani. Într-o populație cu o proporție
tot mai mare de persoane în vârstă, prevalența totală
va crește și cererea pentru sistemul de îngrijire a
sănătății va crește cu un număr mai mare de urmăriri
ambulatorii și intervenții valvulare la populația
vârstnică. În Suedia, numărul total de intervenții
valvulare a fost de 4.282 (44 / 100.000 locuitori) în
2015, comparativ cu 2.773 (31 / 100.000 locuitori) în
2005; o creștere cu aproape 54% (Consiliul național
suedez pentru sănătate și bunăstare, baza de date
statistice).
Stenoza aortica :
Prevalență și istorie naturală
palpitații, dispnee progresivă și pierderea pulsurilor
periferice (6). El a observat mărirea ventriculului stâng
și a identificat mase mari asemănătoare carunculului
care obstrucționează scurgerea ventriculului stâng
către aortă. Înainte de dezvoltarea cateterismului
cardiac și a ultrasunetelor inimii, singura modalitate de
a diagnostica boala a fost prin examenul fizic, de
preferință cu un stetoscop și constatări ale calcificării
valvei aortice pe radiografia toracică. Stenoza aortică a
fost descrisă pentru prima dată în detaliu de J.G.
Mönckeberg 1904, ca o boală neobișnuită (5), dar deja
în 1663 Lazare Rivière a descris descoperirile necropsiei
de la un pacient cu
Istoria naturală a bolii stenozei aortice se
caracterizează printr-o fază asimptomatică lungă
urmată de o fază simptomatică scurtă (7). Începe cu
scleroza aortică, o modificare limitată a valvei cu
îngroșare a valvei focale și focare mici de calcificare (8).
Cu toate acestea, hemodinamica nu este încă
modificată. Procesul cu fibroză și calcificare crescândă
conduce mai devreme sau mai târziu la o valvă aortică
stenotică cu flexibilitate afectată și o rigiditate a valvei
cu obstrucția fluxului ventricular stâng (9). Aproximativ
1,8-1,9% pe an de valve sclerotice vor progresa într-o
stenoză aortică (10). Prevalența sclerozei aortice și a
stenozei aortice este scăzută în populația generală, dar
crește brusc după vârsta de 65 de ani (10). În SUA,
prevalența stenozei aortice este estimată la 0,4% în
populația generală. Prevalența stenozei aortice între 65
și 75 de ani este de aproximativ 1,3%, iar după 75 de
ani este de 2,8% (11). Scleroza aortică este mult mai
frecventă și prevalența este estimată la 26% la
populația cu vârsta peste 65 de ani și crește la 48% la
cei cu vârsta peste 85 de ani (11). Chiar dacă scleroza
aortică are un prognostic clinic bun, este asociată cu
alte boli potențial dăunătoare. Există un risc crescut cu
aproximativ 50% de infarct miocardic și deces
cardiovascular la pacienții cu valve aortice sclerotice
(12).
Faza inițială în dezvoltarea stenozei aortice durează
zeci de ani și este asimptomatică. Ventriculul stâng are
capacitatea de a face față obstrucției în creștere a
fluxului ventricular stâng. În această fază, ventriculul
stâng se adaptează la creșterea volumului de lucru cu
hipertrofie și remodelare a miocardului (3). Atâta timp
cât stenoza aortică este asimptomatică, de obicei nu
există indicații pentru intervenție. Pe de altă parte,
atunci când apar simptome există o indicație pentru
înlocuirea promptă a valvei aortice (7). În această
situație, rata de supraviețuire la doi ani este de 50%
fără intervenția valvei (Figura 2). Cu toate acestea, dacă
pacientul are peste 70 de ani, ratele de supraviețuire
sunt chiar mai grave, cu o rată de supraviețuire de doi
și trei ani de 37%, respectiv 26% (13).
Simptomele care pot fi asociate cu o stenoză aortică
severă sunt triada clasică - angina pectorală, sincopă și
insuficiență cardiacă congestivă. Angina pectorală este
prezentă la aproximativ 35% dintre pacienții cu stenoză
aortică severă. Mecanismele care stau la baza se
consideră a fi o cerere crescută de oxigen în miocardul
hipertrofic și a unui flux sanguin limitat în arterele
coronare din cauza creșterii presiunii diastolice a
ventriculului stâng. În timpul exercițiului, rezistența
periferică este redusă și există o cerere crescută de
debit cardiac, dar ventriculul stâng este incapabil să
crească debitul cardiac, datorită rezistenței ridicate fixe
a valvei aortice. Prin urmare, sincopa în timpul
exercițiului este cauzată de hipotensiune arterială sau
de fluxul sanguin coronarian redus. Ultimul dintre cele
trei simptome ale stenozei aortice este insuficiența
ventriculară stângă. Insuficiența ventriculară este
probabil cauzată de afectarea funcției ventriculare
stângi datorită hipertrofiei miocardice prelungite și
supraîncărcării persistente a presiunii (13). Pacienții cu
insuficiență ventriculară au cel mai prost prognostic cu
o supraviețuire medie de un an.
Procesul de calcificare a valvei aortice:
Calcificarea valvei aortice este un proces care
evoluează de-a lungul anilor și deceniilor și se
caracterizează în stadiul său final prin îngroșarea
fibrotică, inflamația, calcificarea, neoangioneza și
țesuturile mezenchimale ectopice din valvă (15). Pentru
a înțelege procesul fiziopatologic, este necesară
înțelegerea structurii histologice a valvei. Valva este
formată din trei straturi - fibrosa, cea mai apropiată de
aortă, ventricular, cea mai apropiată de ventricul și de
tractul de ieșire ventricular stâng și între aceste două
straturi, spongioza. Suprafața valvei este acoperită cu
un monostrat de celule endoteliale. Cele trei straturi
sunt populate cu celule interstițiale valvulare, cu cele
mai multe dintre celulele interstițiale din stratul
spongioasă. Aproximativ 5% din celulele interstițiale
sunt formate din miofibroblaste sau celule musculare
netede (16).
Nu se știe când începe procesul de calcificare, dar se
crede că se datorează deteriorării stratului de celule
endoteliale, perturbării membranei bazale a valvei și /
sau stresului hemodinamic asupra celulelor
interstițiale, care, prin urmare, le mută la o proporție
mai mare de celule active asemănătoare
miofibroblastelor și osteoblastelor (17). Afectarea
membranei bazale declanșează un răspuns inflamator
cu macrofage și limfocite T și intrarea diferitelor
molecule de lipide în valvă. Lipidele găsite în leziunile
valvulare precoce sunt Lipoproteina cu densitate
scăzută (LDL), LDL oxidată, apolipoproteinele B, (a) și E.
Odată cu răspunsul inflamator și cu intrarea lipidelor,
începe o cascadă de citokine și semnalizare celulară, iar
deteriorarea valvei evoluează, în special a stratului
fibros. În valvele aortice sclerotice și stenotice se găsesc
niveluri ridicate de proteină C-reactivă (CRP),
metaloproteinaze matrice (MMA), factor de necroză
tumorală α (TNF-α) și alte citokine, acestea declanșând
diferențierea celulelor interstițiale. Prezența celulelor
interstițiale ventriculare osteoblastice activate, a
limfocitelor T și a macrofagelor duce la activarea
cascadelor pro-fibrotice / pro-calcifice și contribuie la
fibroză și calcificarea pliantelor și, pe termen lung, la
modificările hemodinamice ale aortei supapă (18).
Procesul este complex și sunt descrise mai multe căi de
calcificare și osificare a valvei. De fapt, 13% din valvele
aortice umane explantate au fost identificate cu os
laminar și chiar măduvă osoasă (9).
În valvele aortice stenotice, sunt identificate niveluri
crescute de enzimă de conversie a angiotensinei (ECA)
și chymas (19). Ambele enzime sunt implicate în
producerea de angiotensină II, care este un puternic
activator al uneia dintre căile fibrozei și este un
promotor al inflamației și al stresului oxidativ.
Figura 3. Progresia bolii în stenoza aortică calcifică, care prezintă
modificări ale caracteristicilor histologice ale valvei aortice,
deschiderea pliantului în sistolă și viteza Doppler. Reprodus cu
permisiunea

Calcificarea și îngustarea valvei aortice nu este doar o

boală valvulară, ci provoacă, de asemenea, boala
ventriculului stâng. Obstrucția fluxului ventricular stâng
crește sarcina hemodinamică pe ventriculul stâng.
Pentru a menține funcția sistolică cardiacă într-un
cadru cu suprasolicitare cronică, rezultatul este
hipertrofia ventriculului stâng (21). Presiunea crescută
în ventriculul stâng nu numai că inițiază hipertrofia
miocardului, ci și inițiază producția crescută a matricei
extracelulare pentru a susține miocitele în creștere
(22). Matricea extracelulară constă în principal din
colagen I și, în timp, se dezvoltă fibroza difuză a
miocardului. Cu toate acestea, hipertrofia și fibroza
miocardului sunt adverse, deoarece crește riscul de
insuficiență cardiacă și de moarte viitoare (23). Gradul
de hipertrofie este legat de creșterea morbidității și
mortalității (24). După înlocuirea valvei, această
mortalitate crescută dispare și mortalitatea, atât
postoperatorie timpurie, cât și pe termen lung, este
comparabilă cu cele fără miocard hipertrofic (25). Mai
mult, un studiu ad-hoc al studiului Simvastatin și
Ezetimibe în studiul Stenozei Aortice (studiu SEAS) a
arătat o hipertrofie crescută în raport cu
hipertensiunea și obezitatea concomitente (26).
Diagnosticul stenozei aortice :
Ecocardiografia este standardul de aur pentru
diagnosticul stenozei aortice și a fost așa din anii 1980.
Este inofensiv pentru pacient și tehnica este răspândită
și relativ ieftină. În evaluarea ecocardiografică a valvei
aortice, ar trebui estimat jetul aortic de viteză maximă
și gradientul mediu peste valva aortică, iar aria
orificiului calculată utilizând ecuația de continuitate.
Morfologia subiacentă și distribuția și amploarea
calcificării ar trebui, de asemenea, să fie descrise (27).
În plus față de descrierea morfologiei, zonei, vitezei și
gradienților valvei aortice, ar trebui incluse funcția și
dimensiunea ventriculului stâng și prezența
hipertrofiei. Alte patologii valvulare concomitente, cum
ar fi insuficiența aortică, stenoza mitrală și insuficiența,
sunt de asemenea importante pentru evaluare. În
anumite cazuri, descoperirile ecocardiografice nu sunt
în concordanță cu o zonă valvulară calculată mai mică
de 1,0 cm2 și cu un jet de viteză aortică scăzută și un
gradient mediu scăzut. Aceste evaluări ale stenozei
aortice cu gradient scăzut, cu debit scăzut sunt
provocatoare și apar mai ales la pacienții cu funcție
sistolică ventriculară stângă redusă (fracție de ejecție
<50%); și este necesară o investigație suplimentară cu
doze mici de stres dobutaminic în timpul
ecocardiografiei. Dacă viteza transvalvulară crește și
depășește 4,0 m / s, iar zona valvulară este încă mai
mică de 1,0 cm2 în timpul stresului dobutaminic,
constatările indică o stenoză aortică severă. În schimb,
dacă gradientul de viteză transvalvulară nu depășește
4,0 m / s sau aria valvulară crește peste 1,0 cm2,
stenoza aortică nu este severă. În acest din urmă caz,
trebuie căutate cauze alternative ale simptomelor și
funcția ventriculară stângă redusă și, dacă este posibil,
tratată (28). Scorurile ridicate de calciu la pacienții cu
stenoză aortică cu grad redus de debit scăzut cu fracție
de ejecție conservată sau fără răspuns pozitiv în timpul
stresului dobutaminic indică, de asemenea, o stenoză
aortică severă (29).
Managementul pacienților cu stenoză aortică:
Majoritatea pacienților de astăzi cu stenoză aortică și
scleroză aortică sunt descoperiți prin ecocardiografie
efectuată din cauza unui murmur sistolic nou
descoperit sau în timpul unei ecocardiografii efectuate
ca examen de rutină înainte de intervenția chirurgicală
planificată sau alte intervenții. În epoca actuală, există
doar câțiva pacienți care prezintă o stenoză severă și
oricare dintre simptomele tipice ale stenozei aortice.
Atunci când se constată scleroza aortică sau stenoza
aortică, Societatea Europeană de Cardiologie și
American Heart Association și American College of
Cardiology, recomandările pentru bolile cardiace
valvulare recomandă urmăriri regulate (30, 31). Dacă
este prezentă doar scleroza aortică, liniile directoare
sugerează tratamentul factorilor de risc cardiovascular
și examinarea clinică și istoricul medical anual. Când
stenoza aortică este ușoară până la moderată,
pacientul trebuie tratat și urmat de un cardiolog sau
echivalent și cu ecocardiograme anuale sau bianuale.
Când stenoza aortică progresează până la moderată
până la severă, urmăririle ar trebui să fie mai frecvente
cu una sau două vizite pe an și cel puțin
ecocardiograme anuale. Un pacient care dezvoltă
simptome de angină pectorală, sincopă, insuficiență
cardiacă, scăderea capacității de exercițiu sau dificultăți
de respirație cu o stenoză aortică moderată sau severă
ar trebui trimis spre evaluare pentru înlocuirea valvei
aortice. Dacă pacientul este asimptomatic, dar are o
stenoză aortică severă, se recomandă urmăriri
frecvente și ar trebui luată în considerare alte
examinări, cum ar fi testarea stresului. Testarea
stresului poate demonta simptome pe care pacientul
nu le experimentează în viața de zi cu zi. Pacienții
asimptomatici cu fracție redusă de ejecție a
ventriculului stâng (<50%) ar trebui luați în considerare
pentru înlocuirea valvei aortice, în principal pentru a
proteja ventriculul stâng de leziuni ulterioare (31).
Tratamentul stenozei aortice:
Prima înlocuire a valvei aortice a fost efectuată la
Spitalul Universitar Harvard de către D.E. Harken în
septembrie 1960 (32). De atunci tehnicile și supapele
au evoluat, rezultând rate de mortalitate și de
complicație foarte scăzute. În Suedia, mortalitatea
totală de 30 de zile după înlocuirea valvei de stenoză
aortică în 2016 a fost de 1,3% (Swedheart, 2016). Odată
cu introducerea valvelor cardiace protetice, rezultatul
stenozei aortice s-a schimbat dramatic de la un
diagnostic foarte letal la o boală vindecabilă, iar
milioane de vieți sunt salvate (32). Astăzi există patru
alternative diferite pentru tratarea stenozei valvei
aortice - înlocuirea valvei aortice, înlocuirea valvei
aortice transcatheter, procedura Ross și valvoplastia
aortică cu balon. Aceasta din urmă este doar o alegere
în pediatrie sau pentru stabilizarea unui pacient adult
înainte de terapia definitivă, dacă trebuie efectuată o
altă intervenție chirurgicală înainte de înlocuirea valvei
aortice sau în îngrijirea paliativă (22). Un balon este
umflat în valva stenotică și orificiul aortic este lărgit.
Schimbarea zonei și gradientului orificiului aortic este
doar modestă, iar rezultatele vor persista doar
săptămâni sau luni. La adulții tineri și în special la
femeile aflate la vârsta fertilă, procedura Ross poate fi
o alternativă (33). Procedura implică îndepărtarea
rădăcinii pulmonare a pacientului și transferarea
acesteia în poziția aortică și înlocuirea rădăcinii
pulmonare cu o homogrefă (34). Principalul avantaj al
procedurii Ross este evitarea warfarinei și adaptarea
rădăcinii neo-aortice la un individ în creștere. Pe de altă
parte, procedura este complexă și este asociată atât cu
boala ulterioară a valvei aortice, cât și cu eșecul
homogrefei (33).
Înlocuirea valvei aortice
Înlocuirea valvei aortice cu o proteză mecanică sau
biologică este în continuare alegerea preferată pentru
tratamentul stenozei aortice. Odată cu dezvoltarea
tehnicilor și dezvoltarea valvelor protetice în
combinație cu o îngrijire cardiovasculară mai bună, rata
de supraviețuire după înlocuirea valvei aortice este
similară cu adulții în vârstă fără stenoză aortică. O
supapă mecanică este supapa preferată de ales atunci
când pacientul este mai mic de 65 de ani și fără
contradicție cu anticoagularea. O excepție este femeile
aflate la vârsta fertilă și care intenționează să aibă
copii; atunci valva biologică poate fi o alternativă
datorită efectului teratogen al warfarinei și al riscului
de complicații sângerante în timpul sarcinii și al nașterii
(28). Avantajele cu protezele mecanice ale supapelor
sunt durabilitatea lungă a supapei și riscul redus de
complicații. Dezavantajele sunt necesitatea
anticoagulării pentru a evita disfuncția valvei, embolia
și limitarea stilului de viață și alegerea alimentelor. O
proteză de valvă biologică este alegerea la pacientul
vârstnic. Valva biologică nu are nevoie de
anticoagulare, dar are o durabilitate limitată și, prin
urmare, prezintă un risc potențial de reoperare. Chiar
dacă există o limitare a durabilității protezei biologice,
durabilitatea crește odată cu vârsta pacientului și, prin
urmare, necesitatea reintervenției ar putea să nu fie
actuală pentru pacient. După înlocuirea supapei, este
încă nevoie de urmăriri regulate, în special în cazul
protezelor biologice în care poate apărea o deteriorare
rapidă a supapei.
Înlocuirea supapei transcateterului
Înlocuirea valvei transcatheter este o procedură cu
creștere rapidă pentru tratamentul stenozei valvei
aortice. Prima intervenție cu cateter a fost efectuată pe
16 aprilie 2002 de către Cribier la Hôpital Charles
Nicolle de la Universitatea din Roun, Franța (35). A fost
aprobat de Food and Drug Administration din Statele
Unite ale Americii în 2011 pentru utilizare la pacienții
altfel inoperabili și în 2012 pentru pacienții cu risc
chirurgical ridicat. Indicațiile pentru implantarea
transcatheteră a protezei valvei aortice sunt la pacienții
cu stenoză aortică severă și nu sunt adecvate pentru
intervenții chirurgicale convenționale și cu o speranță
de viață mai mare de un an și cu o creștere probabilă a
îmbunătățirii calității vieții sau la pacienții cu riscuri
chirurgicale în care o abordare individuală, luând în
considerare comorbiditatea și considerațiile pacienților,
este o alternativă (30, 31). Chiar dacă rezultatele
înlocuirii transcateterului sunt foarte promițătoare și
au schimbat rezultatul pentru pacienții cu boală
netratabilă anterior, morbiditatea și mortalitatea sunt
încă ridicate. În plasarea probelor AoRTic
TraNscathetER Valves (PARTNER-trial) la urmărirea de 2
ani, au fost mortalități de toate cauzele în brațul de
înlocuire a valvei transcatheter 43%, comparativ cu
68% în brațul tratat conservator (p <0,001 ). La
urmărirea de 5 ani, mortalitatea pe toate cauzele a fost
de 72% și 94% (p <0,001), respectiv (36). Cea mai
severă complicație este insuficiența aortică
paravalvulară și se înregistrează o asociere între gradul
de insuficiență și mortalitate (22). Numărul crescut de
implantare permanentă a stimulatorului cardiac a fost
observat, de asemenea, într-o urmărire de 3 ani după
înlocuirea valvei transcatheter, comparativ cu
înlocuirea regulată a valvei aortice (37). Studii recente
au arătat că înlocuirea valvei transcateterice nu este
inferioară înlocuirii chirurgicale a valvei la pacienții cu
risc intermediar (38). Chiar dacă rezultatele înlocuirii
supapei transcateterului au arătat rezultate
comparabile cu înlocuirea supapei chirurgicale, ar
trebui să existe prudență înlocuirea înlocuirii
chirurgicale cu înlocuirea transcatheterului din cauza
lipsei rezultatelor pe termen lung și a rezultatelor
excelente din tratamentul chirurgical.
Valvă aortică bicuspidă
Valva aortică bicuspidă este o anomalie congenitală a
valvei cardiace care afectează 0,5-2% din populație și
este mai frecventă la bărbați cu un raport 3: 1 bărbat la
femeie (39). În populația mai tânără (<60 de ani)
supusă înlocuirii valvei aortice pentru stenoza aortică
84%, avea o valvă bicuspidă și la cei cu vârsta peste 60
de ani, 48% aveau o valvă aortică bicuspidă (40). Aceste
cifre consideră valva aortică bicuspidă cel mai puternic
factor de risc pentru dezvoltarea stenozei aortice; deși
nu toți cu o valvă aortică bicuspidă vor dezvolta stenoză
aortică. Mai mult, valva aortică bicuspidă este, de
asemenea, asociată cu dezvoltarea regurgitației
aortice. Chiar dacă regurgitația aortică și stenoza
aortică sunt cele mai frecvente complicații ale valvelor
bicuspide, există alte malformații cardiace și vasculare
mai severe și complicații asociate valvelor bicuspide, de
ex. anevrismul aortic ascendent, coarctarea aortei,
disecția aortică și alte malformații cardiace mai rare
(41, 42). Se presupune că aproape toți cu o valvă
aortică bicuspidă vor avea nevoie mai devreme sau mai
târziu de o intervenție chirurgicală pentru stenoza
aortică sau regurgitația aortică (43). Motivul pentru
care valvele aortice bicuspidiene sunt un factor de risc
pentru dezvoltarea stenozei aortice nu este clar, dar
ambele stresuri mecanice crescute pe cele două pliante
și factori genetici au fost sugerate ca factori
declanșatori ai procesului de calcificare (22). Valva
aortică normală constă din trei pliante de dimensiuni
egale, în timp ce valva aortică bicuspidă are două
pliante care sunt adesea de dimensiuni diferite (42).
Structura celor două pliante face ca reologia asupra
supapei să fie diferită de structura celor trei pliante și
fluxul sanguin este mai turbulent, cu mai multă
tensiune mecanică pe supapă (43, 44). Valvele aortice
bicuspidiene au apărut, de asemenea, ca grupuri în
familii care indică o componentă genetică (45). S-a
constatat că mutația genei NOTCH1 este mai frecventă
în familiile cu valve aortice bicuspide și cu stenoză
aortică (46). Mutațiile genelor NOTCH1 par, de
asemenea, să afecteze procesul de mineralizare a valvei
aortice.
Alte boli valvulare
Regurgitare aortică
Regurgitația aortică reprezintă aproximativ 12% din
toate bolile cardiace valvulare (2). Regurgitația aortică
este asociată cu valva aortică bicuspidă, endocardită și
alte malformații ale valvei aortice (31, 43). Regurgitația
aortică este, de asemenea, observată împreună cu
aorta ascendentă dilatată (31). Nu există studii care să
coreleze factorii de risc cardiovascular tradiționali cu
insuficiența aortică. Înlocuirea valvei aortice este
singurul tratament al bolii și trebuie efectuată atunci
când apare simptomul bolii sau când camera din
stânga, dimensiunile depășesc un diametru diastolic
final de 70 mm sau un diametru sistolic final de 50 mm
sau când fracția de ejecție a ventriculului stâng este
mai mică de 50% (47). Înlocuirea valvei trebuie
efectuată și atunci când se efectuează intervenția
chirurgicală a aortei ascendente.
Regurgitare mitrală
Regurgitația mitrală este cea mai frecventă boală
cardiacă valvulară și reprezintă aproape 50% din toate
bolile valvulare (2). Regurgitația mitrală este o boală
valvulară complexă cu o separare în cauzele primare și
secundare (31). Regurgitația mitrală primară este
cauzată de defecte structurale ale valvei și ale
structurilor asociate acesteia, adică congenitale,
degenerate sau dobândite. Regurgitația mitrală
secundară este cauzată de o dilatare a ventriculului
stâng și, prin urmare, mărirea inelului mitral cauzând
un defect de coaptare a pliantelor. Mărirea
ventriculului stâng poate apărea în bolile cardiace
ischemice sau poate fi cauzată de cardiomiopatia
dilatată (31). În insuficiența mitrală primară, nu există
asociații cunoscute între boală și factorii de risc
cardiovascular tradiționali. Pe de altă parte, insuficiența
mitrală secundară are o asociere între factorii de risc
cardiovascular tradiționali, dar această asociere se
datorează bolii de bază care determină dilatarea
ventriculului stâng și un defect de coaptare.
Tratamentul insuficienței mitrale depinde dacă defectul
este un defect primar sau secundar. Defectele primare
trebuie tratate chirurgical dacă regurgitația este mare
și apar simptome sau dacă camera depășește 45 mm în
diametrul sistolic final (31). Mai mult, dacă apare
fibrilația atrială, presiunea sistolică pulmonară este mai
mare de 50 mmHg sau fracția de ejecție a ventriculului
stâng este mai mică de 60%. Tratamentul la alegere
este, dacă este posibil, o reparare a supapei. Dacă
reparația nu este posibilă, ar trebui efectuată înlocuirea
supapei, cu proteză biologică sau mecanică. Alte
proceduri sunt fezabile la pacienții cu risc chirurgical
ridicat sau dacă sunt considerate inoperabile, adică
înlocuirea valvei transcateterului sau procedura
percutanată de la margine la margine (31). În
insuficiența mitrală secundară, dovezile intervenției nu
sunt la fel de puternice ca la pacienții cu insuficiență
primară și studiile nu indică, de asemenea, nicio
îmbunătățire a supraviețuirii. Repararea regurgitației
mitrale secundare severe ar trebui luată în considerare
la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale
coronariene și la pacienții cu fracție de ejecție a
ventriculului stâng mai mare de 30% și la pacienții care
rămân simptomatici în ciuda tratamentului optim și cu
un risc chirurgical scăzut. Procedura percutanată de la
margine la margine poate fi o alternativă la alți pacienți
cu insuficiență mitrală severă (31).
Stenoza mitrală
Stenoza mitrală reprezintă aproximativ 4% din toate
bolile cardiace valvulare (2). În mod tradițional, a fost o
complicație târzie la febra reumatică, dar în țările
industrializate valva mitrală calcifică degenerativă este
în prezent principalul motiv al intervenției. Stenoza
mitrală a fost asociată cu mai mulți factori de risc, cum
ar fi febra reumatică și bolile cronice de rinichi, dar și cu
osteoporoza și cu factorii de risc cardiovascular
tradiționali (48). Tratamentul cu valvuloplastie mitrală
transluminală percutană (PTMV) trebuie luat în
considerare dacă zona valvei mitrale este mai mică de
1,5 cm2, dacă există simptome și dacă morfologia
valvelor este adecvată. Dacă PTMV nu este posibil, ar
trebui luată în considerare operația deschisă cu
înlocuirea valvei (31).
Regurgitație tricuspidă
Regurgitația tricuspidă este în mare parte secundară
dilatației ventriculare drepte după supraîncărcare de
presiune și / sau volum. Cauzele principale ale
insuficienței tricuspidiene sunt endocardita, anomalia
Ebstein, sindromul carcinoid și boala mixomatoasă,
printre alte câteva cauze. Repararea insuficienței
tricuspidiene secundare trebuie efectuată în general în
timpul intervenției chirurgicale pe partea stângă, dacă
există o indicație. Crește doar marginal riscul
chirurgical, dar îmbunătățește starea funcțională (31).
Regurgitarea primară a valvei tricuspidiene este mai
dificilă datorită naturii eterogene a patologiei valvei
subiacente, dar noile linii directoare ale Societății
Europene de Cardiologie (ESC) recomandă un
tratament precoce pentru a evita leziunile ireversibile
ale ventriculului drept (31). Intervenția chirurgicală
trebuie luată în considerare chiar și în absența
simptomelor atunci când există dilatație ventriculară
dreaptă progresivă sau funcție ventriculară dreaptă în
scădere. Metoda preferată este repararea valvei cu un
inel protetic, adică îngustarea inelului tricuspid. Dacă
supapa este deteriorată sau dacă există o dilatare
severă a inelului, se ia în considerare o supapă
protetică.
Stenoză tricuspidă
Stenoza tricuspidă este o boală valvulară foarte rară, iar
liniile directoare recomandă intervenția atunci când
gradientul mediu peste valvă este mai mare de 5
mmHg și dacă se efectuează o intervenție chirurgicală
cardiacă stângă (31). Se recomandă atât repararea, cât
și înlocuirea cu o proteză biologică, în funcție de
pliantele pliabile (31).
Boala valvei pulmonare
Boala valvulară pulmonară este în primul rând o
afecțiune congenitală și este adesea asociată cu alte
malformații cardiace, cum ar fi tetralogia Fallot,
sindromul Williams, sindromul Noonan și transpunerea
marilor artere. Intervenția la alegere este valvuloplastia
cu balon pulmonar și este recomandată la pacientul
asimptomatic atunci când gradientul de vârf al ecoului
este mai mare de 60 mmHg sau la pacienții
simptomatici atunci când gradientul de vârf al ecoului
este mai mare de 50 mmHg. Rata de succes depășește
90%. Înlocuirea cu proteze biologice sau mecanice sau
cu o homogrefă se efectuează atunci când există un
inel pulmonar hipoplastic concomitent sau o
insuficiență pulmonară mare (49).
Regurgitația pulmonară banală sau ușoară sunt
constatări frecvente la subiecții sănătoși și nu necesită
investigații suplimentare sau urmărire (50).
Regurgitația pulmonară mai severă trebuie urmată în
mod regulat și trebuie evaluată prin imagistica prin
rezonanță magnetică (RMN). Etiologia este de obicei
iatrogenă după intervenția chirurgicală a tractului de
ieșire ventriculară dreaptă ca și în repararea tetralogiei
Fallot. Chirurgia este indicată atunci când volumele
diastolice ale capătului ventricular drept depășesc 170
mL / m2 (51). Ca în toate celelalte regurgitații valvulare,
intervenția trebuie efectuată înainte de apariția
simptomelor și înainte de apariția insuficienței
ventriculare (49).
Boala aortei ascendente
Atât dilatarea, cât și disecția sunt asociate cu
sindroame precum Marfan, Loeys-Diets, valva aortică
bicuspidă și Ehlers-Danlos; dar majoritatea dilatațiilor
sunt probabil cauzate de degenerare (52). Limitele
superioare ale aortei ascendente normale sunt
dependente de vârstă, sex și suprafața corpului; pentru
bărbați între 41-43 mm și pentru femei 40-42 mm (53).
Disecția aortei este o perturbare a stratului medial
provocată de sângerări intramurale, rezultând în
separarea straturilor de perete aortic ale aortei
ascendente (52). Hipertensiunea și fumatul au fost
asociate cu disecția și dilatarea aortei, dar cunoașterea
factorilor de risc pentru disecția și dilatarea aortei
ascendente este limitată. Diabetul nu s-a dovedit a fi
asociat cu disecția și dilatarea, iar studiile au arătat
frecvențe mai scăzute ale diabetului la pacienții cu
dilatație și disecție în comparație cu controalele
sănătoase (54-56).
Disecția aortei ascendente (disecția de tip A) este un
eveniment acut cu o mortalitate ridicată și necesită
intervenții chirurgicale avansate în spitale specializate.
Incidența este de 6 / 100.000 (57). Chirurgia trebuie
luată întotdeauna în considerare, deși mortalitatea
peri- și postoperatorie este ridicată. Mortalitatea după
o lună cu tratament conservator este de 90%,
comparativ cu 30% după tratamentul chirurgical, chiar
și la grupele de vârstă ridicate (52). Terapia
endovasculară a fost testată, dar încă nu este o alegere
de tratament
Dilatația ascendentă a aortei este de obicei detectată în
screening sau imagistică din alte motive, cum ar fi
ecocardiografia sau tomografia computerizată a
toracelui. Rata de progresie a dilatației este de obicei
lentă, dar poate diferi în funcție de existența unei
tulburări familiale / sindromice sau nu. În anevrismul
aortic toracic familial, rata de progresie este de până la
2,1 mm / an și în sindromul Marfan în medie 0,5-1,0
mm / an. Extrema este Loyes-Dietz cu o rată de
progresie de până la 10 mm / an, rezultând moartea la
o vârstă medie de 26 de ani (52, 58). Chirurgia aortei
ascendente trebuie efectuată atunci când diametrul
aortei depășește 55 mm, dar în circumstanțe speciale
intervenția chirurgicală trebuie efectuată la diametre
mai mici. Pacienții cu sindrom Marfan trebuie supuși
unei intervenții chirurgicale la un diametru aortic ≥50
mm. Dacă există antecedente familiale de disecție sau
ruptură timpurie, hipertensiunea sistemică, coarctarea
aortei descendente sau progresul rapid al dilatației (> 3
mm / an) și intervenția chirurgicală a valvei aortice
bicuspide trebuie luate în considerare la ≥ 50 mm.
Chirurgia poate fi efectuată și la diametre mai mici dacă
este indicată o intervenție chirurgicală valvulară aortică
(52).
Ateroscleroza
Ateroscleroza și bolile rezultate din ateroscleroză sunt
principala cauză de deces și reprezintă aproximativ 30%
din toate decesele din lume (59). În Suedia, decesele
legate de bolile cardiovasculare reprezintă aproximativ
35% din totalul deceselor în 2016 și reprezintă o
reducere de la 46% în 20oo (60). Ateroscleroza se
manifestă în toate teritoriile vasculare majore, cum ar fi
creierul, rinichii, arterele periferice și inima, provocând
astfel accident vascular cerebral, insuficiență renală,
claudicație intermitentă, angină și infarct miocardic
(61). În boala arterială coronariană (CAD), simptomul
tradițional este disconfortul toracic la exerciții,
exprimat ca durere, oboseală, dispnee, presiune sau
simptome echivalente (62). Atunci când apar simptome
sau există convingeri rezonabile că există CAD,
pacientul trebuie trimis pentru evaluare clinică care
include identificarea factorilor de risc și pentru
investigații cardiace, inclusiv teste de stres și / sau
imagistica coronariană (61).
Ateroscleroza este o tulburare complexă și progresivă a
arterelor și este considerată o boală inflamatorie în
stratul subendotelial al vasului. Particulele LDL
invadează endoteliul și se acumulează în macrofage.
Macrofagele încărcate cu lipide promovează inflamația
în peretele arterial, ceea ce duce la multiple consecințe
patologice, cum ar fi hemoragia, ruptura și calcificarea.
Aceste procese sunt îmbunătățite de nivelurile ridicate
de particule LDL, fumatul, hipertensiunea și diabetul.
Chiar dacă mecanismul în general este cunoscut de
multă vreme, mai mulți pași ai procesului sunt încă
neidentificați (63, 64).
Factori de risc pentru boli cardiovasculare și stenoză
aortică
Lipidele
Dislipidemia are un rol central în dezvoltarea bolilor
cardiovasculare aterosclerotice și este foarte bine
documentată în studii de intervenție, genetice,
patologice și observaționale (65). Nivelurile ridicate de
colesterol LDL cresc riscul de mortalitate și morbiditate
în bolile cardiovasculare aterosclerotice. Conform
studiilor privind reducerea LDL cu statine, o reducere a
colesterolului LDL cu 1,0 mmol / L folosind statină
reduce riscul de mortalitate cardiovasculară și infarct
miocardic non-fatal cu 20-25% (66). Trigliceridele sunt,
de asemenea, asociate cu bolile cardiovasculare
aterosclerotice, dar dovezile nu sunt la fel de puternice
ca și pentru LDL-colesterol și nu există o pistă
randomizată care să susțină nivelurile țintă pentru
trigliceride (65). Unul dintre cei mai puternici factori de
risc pentru apariția bolilor cardiovasculare este raportul
dintre apolipoproteina B (Apo B) și apolipoproteina A1
(Apo A1), dar datorită accesului limitat și a analizelor
mai scumpe decât colesterolul LDL fără a adăuga
substanțial mai multe informații, nu este pe scară largă
(67). Apo B este apolipoproteina majoră a
lipoproteinelor aterogene și este similară colesterolului
LDL ca marker de risc, dar nu există dovezi că este mai
bun (68). Apo A1 este apolipoproteina majoră a
lipoproteinelor cu densitate mare (HDL), iar nivelurile
scăzute de colesterol HDL sunt asociate cu un risc
crescut de boli cardiovasculare (65).
Nivelurile ridicate de LDL-colesterol au fost principalul
accent pentru intervenția factorilor de risc la pacienții
cu scleroză aortică și stenoză aortică. Datorită
similitudinilor histologice, între ateroscleroză și stenoză
aortică și constatările din studii care arată niveluri
crescute de LDL-colesterol, atât în sânge, cât și în
valvele aortice stenotice, și accesul la medicamente
eficiente care scad LDL-colesterolul, LDL-colesterol a
fost numărul o țintă pentru intervenția factorului de
risc (69). Alte studii au susținut, de asemenea, teoria
scăderii colesterolului LDL. Hipercolesterolemia
familială se caracterizează prin niveluri crescute ale
nivelului de colesterol și dezvoltarea precoce a bolilor
cardiovasculare. Este o boală genetică dominantă și în
forma sa rară de homozigot, stenoza aortică este
frecventă și întotdeauna cu o implicare aterosclerotică
a rădăcinii aortice (70). Prin utilizarea plasmaferezei în
hipercolesterolemie familială homozigotă, s-a raportat
regresia aterosclerozei rădăcinii aortice (71). Studiile
observaționale retrospective și studiile experimentale
sunt, de asemenea, în sprijinul terapiei de scădere a
colesterolului LDL (72, 73). Au existat trei studii clinice
randomizate mai mari cu scopul de a reduce rata de
progresie a stenozei aortice - Stenoza aortică scoțiană
și procesul de scădere a lipidelor, Impactul asupra
regresiei (SALTIRE), Simvastatin și Ezetimibe în stenoza
aortică (SEAS) și Stenoza aortică Observarea progresiei:
măsurarea efectelor rosuvastatinei (ASTRONOMER)
(74-76).
SALTARE
În studiul SALTIRE au fost incluși 155 de pacienți cu
valvă aortică calcifică asimptomatică și viteza jetului
aortic de cel puțin 2,5 m / s. Dintre aceștia, 77 de
pacienți au primit 80 mg de atorvastatină zilnic și 78 de
pacienți au primit placebo. Pacienții au fost urmăriți
pentru o perioadă medie de 25 de luni. Nivelurile de
colesterol LDL din brațul de tratament au fost
semnificativ reduse cu 53% până la 1,7 ± 0,6 mmol / L
comparativ cu brațul placebo unde nivelurile au fost
neschimbate. Nivelurile totale de colesterol seric au
fost, de asemenea, reduse, 3,5 ± 0,7 mmol / L
comparativ cu 5,5 ± 0,9 mmol / L. Cu toate acestea, nu
a existat nicio diferență în viteza jetului aortic la
urmărire.
MARI
În studiul SEAS, au fost incluși 1.873 de pacienți cu
stenoză aortică asimptomatică de lapte până la
moderat. Pacienții au primit fie 40 mg de simvastatină
plus 10 mg de ezetimib zilnic, fie placebo. Rezultatul
primar a fost un compozit al evenimentelor
cardiovasculare majore care au inclus moartea cauzată
de o cauză cardiovasculară, înlocuirea valvei aortice,
infarctul miocardic non-fatal, spitalizarea pentru angina
pectorală instabilă, insuficiența cardiacă, artera
coronariană prin grefă, intervenția coronariană
percutană ( PCI) și accident vascular cerebral
nehemoragic. Pacienții au fost urmăriți în mod regulat
cu ecocardiogramă la fiecare 6 luni pentru a evalua
progresia stenozei aortice și timpul mediu de urmărire
a fost de 52,2 luni. Nivelurile de colesterol LDL au fost
reduse cu 61,3% până la 1,36 ± 0,60 mmol / L în brațul
de tratament după 8 săptămâni, iar la sfârșitul
studiului, reducerea colesterolului LDL a fost de 53,8%
în brațul de tratament și 3,8% în brațul placebo . Nu a
existat nicio diferență semnificativă în rezultat și nu a
existat nicio diferență în progresia stenozei aortice
măsurată ca schimbare a vitezei aortice maxime-jet. Cu
toate acestea, a existat o reducere semnificativă a
evenimentelor cardiovasculare ischemice care nu au
legătură cu stenoza valvei aortice.
ASTRONOM
În studiul ASTRONOMER, au fost recrutați 269 de
pacienți cu stenoză a valvei aortice ușoare până la
moderate și 134 au fost tratați cu 40 mg rosuvastatină
zilnic și 135 de pacienți tratați cu placebo. Obiectivul a
fost de a evalua efectul asupra progresiei stenozei
valvei aortice. Timpul mediu de urmărire a fost de 3,5
ani. În brațul cu rosuvastatină, colesterolul LDL a fost
redus cu 54,5% până la 1,45 mmol / L, iar în brațul
placebo, colesterolul LDL a rămas neschimbat.
Colesterolul HDL a crescut cu 1,8% până la 1,61 mmol /
L în brațul cu rosuvastatină și a scăzut în brațul placebo
cu 1,9% până la 1,52 mmol / L, o diferență
semnificativă. Modificarea gradientului de viteză
aortică de vârf și modificarea zonei valvei aortice nu au
diferit între cele două brațe la urmărire.
Pe scurt, chiar dacă au existat efecte semnificative și de
lungă durată ale tratamentului farmacologic asupra
nivelului de LDL-colesterol, efectele asupra progresiei
stenozei aortice au fost nule. Motivele efectelor
absente ale statinei în stenoza aortică nu sunt clare, dar
inițierea tardivă a tratamentului pe un proces în curs ar
putea fi una, iar hipercolesterolemia poate fi un
inițiator precoce al bolii, iar hipercolesterolemia este
una dintre numeroasele căi de dezvoltare a stenozei
aortice ( 77). Ca efect al acestor studii clinice
randomizate negative, statinele nu sunt recomandate
ca tratament farmacologic pentru a preveni sau a
reduce progresia stenozei aortice.
Lipoproteina (a)
Lipoproteina (a) [Lp (a)], este un factor de risc bine
cunoscut pentru bolile cardiovasculare ischemice și a
fost, de asemenea, asociată cu stenoza aortică (78-80).
Nivelurile de Lp (a) sunt asociate progresiv cu bolile
cardiovasculare aterosclerotice fără prag. Asocierea
este independentă de LDL-colesterol ridicat și de alți
factori de risc cardiovascular (81).
Lp (a) este o moleculă complexă și dimensiunea
particulelor diferă între indivizi, deoarece compoziția
este determinată genetic (80). În consecință,
concentrația de Lp (a) nu este modificată de vârstă, sex
și dietă (82). Lp (a) constă dintr-o moleculă
asemănătoare LDL și cu o apolipoproteină legată
covalent (a) [Apo (a)] (Figura 4). Legătura este cu o
singură legătură disulfură cu partea Apo B-100 a
moleculei asemănătoare LDL. Partea Apo (a) din Lp (a)
face ca particula să fie unică în comparație cu alte
lipoproteine. Apo (a) constă din două kringle, K-IV și KV,
și un domeniu de protează inactiv. K-IV este construit
din zece subtipuri diferite. Numărul 1 și numerele de la
3 la 10 sunt într-un exemplar fiecare, în timp ce
numărul 2 apare în 1 până la mai mult de 40 de
exemplare. Prin urmare, varietatea mare de cantități
ale subtipurilor numărul 2 face ca eterogenitatea Lp (a)
să fie extinsă și concentrația în plasmă să fie foarte
largă la diferiți indivizi. Poate diferi de peste 1.000 de
ori (80, 83). În plus, peste 80% din populație are două
dimensiuni diferite de Lp (a), una moștenită de la
fiecare părinte. Lp (a) este asamblat în celulele hepatice
sau în vecinătatea hepatocitelor, iar partea Apo (a) este
sintetizată în celulele hepatice. Partea asemănătoare
LDL a particulei Lp (a) provine dintr-un Apo B100 nou
sintetizat. Cu cât sunt produse mai multe repetiții ale
subtipului-2 al K-IV, cu atât durează mai mult pentru a
face o particulă Lp (a) și, prin urmare, Lp (a) mai mic, cu
puține repetări ale subtipului-2, sunt mai frecvente și
fac concentrație mai mare de Lp (a) în mmol / L.
Clearance-ul Lp (a) din plasmă nu este pe deplin înțeles,
dar rinichiul joacă probabil un rol în îndepărtarea Lp (a)
(82).

Figura 4. Figura 1. Lp (a) compoziția chimică a

particulelor. Lp (a) cuprinde o particulă LDL, a cărei
porțiune Apo B100 este atașată la o proteină numită
apolipoproteină (a) -Apo (a) - printr-o legătură
disulfură. Apo (a) cuprinde un domeniu de protează și o
serie de subunități peptidice numite „kringles” (K;
datorită asemănării lor cu o patiserie daneză cu același
nume). Sunt prezente două versiuni K: 4 și 5 (KIV și KV).
Primul este subcategorizat în 10 subtipuri (tipurile 1-
10). KIV tip 1 (KIV-1) și tipuri 310 și KV sunt identice în
toate izoformele Apo (a). Variabilitatea în dimensiunea
izoformei Apo (a) (masa moleculară) se datorează
numai diferențelor în numărul de repetări KIV-2. Apo
(a) cu 12 repetări KIV-2 este prezentat aici; Au fost
raportate 3 până la 43 de repetări3 cu masele Apo (a)
rezultate variind de la 200 la 800 KDa. Retipărit cu
permisiunea Elsevier, Inc.
Nivelurile plasmatice ale Lp (a) au fost determinate a fi
mai mari de 90% prin variația genei LPA. Gena LPA
codifică Apo (a) și, astfel, numărul de repetări ale
subtipurilor 2 din K-IV (84). Într-o analiză pe scară largă
a polimorfismelor cu un singur nucleotid (SNP), LPA
SNP rs10455872 este asociat cu stenoză aortică
calcifică și niveluri crescute de Lp (a), indiferent de
etnie (85). Descoperirile au fost susținute în continuare
într-un mare studiu de cohortă danez din 2013 utilizând
randomizarea mandeliană care a arătat un risc relativ
genetic pentru stenoza aortică de 1,6% (IÎ 95%: 1,2
până la 2,1) pentru o creștere de zece ori a Lp (a) și în
un studiu canadian din 2015 care susține cauzalitatea
dintre nivelurile crescute de Lp (a) și stenoza calcică
aortică (86, 87). Din păcate, aceste studii se bazează în
principal pe registre și coduri ICD și nu diferă între cele
cu sau fără boală coronariană.
Tratamentul farmacologic al Lp (a) crescut ar fi de mare
interes, dar încă nu există un tratament stabilit pentru
a reduce în mod specific Lp (a). Niacina reduce nivelul
colesterolului LDL și al Lp (a) și prezintă un efect pozitiv
asupra bolilor cardiovasculare, dar efectul nu poate fi
contribuit doar la scăderea Lp (a). Efectul asupra
reducerii progresiei și dezvoltării stenozei aortice nu
este cunoscut (81). Pentru pacient, niacina are efecte
secundare intolerabile, ceea ce o face să nu fie atât de
utilă pe cât se spera odată. Alte tratamente disponibile
sunt afereza LDL, Apo (a) anti-sens și inhibitori ai
proprotein convertazei subtilizină / kexin tip 9 (PCSK9).
Afersia LDL reduce nivelurile de Lp (a) cu aproximativ
60%, dar metoda este costisitoare și practic pentru
majoritatea pacienților (88). Terapia antisens Apo (a)
reduce nivelurile de Lp (a) cu până la 90%, dar
rezultatele unui studiu de fază 2 din 2015 nu sunt încă
publicate (89). Cele mai interesante substanțe sunt
inhibitorii PCSK9, deoarece acestea sunt disponibile pe
piață și s-a dovedit recent că sunt legate de riscul redus
de boli cardiovasculare la o populație cu boală
aterosclerotică anterioară. Mai mult, nivelurile de Lp (a)
au fost reduse cu 27% (90). Inhibitorii PCSK9 cresc
numărul receptorilor de colesterol LDL de pe suprafața
celulelor hepatice prin blocarea degradării receptorului
și, prin urmare, creșterea cifrei de afaceri a
colesterolului LDL circulant în plasmă. Modul în care
inhibitorii PCSK9 afectează concentrația de Lp (a) este
în dezbatere (91).
Partea Apo (a) a Lp (a) este dezvoltată din plasminogen,
o proenzimă care este transformată în plasmină, o
enzimă fibrinolitică. Lp (a) există doar la oameni,
maimuțe din lumea veche, la primate și la arici. Lp (a)
din arici este diferit de cel al celorlalte condimente Lp
(a), constând din același tip de particule asemănătoare
LDL, dar cu kringle III în loc de kringle IV și V și domeniul
proteazei inactivate (92).
Hipertensiune
Hipertensiunea este unul dintre cei trei factori de risc
principali ai poverii globale a bolilor și a reprezentat 9,4
milioane de decese la nivel global în 2010. Ceilalți doi
factori de risc principali sunt fumatul de tutun și
consumul de alcool (93). Tratamentul tensiunii arteriale
crescute (conform recomandărilor; tensiunea arterială
sistolică ≥140 mmHg și / sau tensiunea arterială
diastolică ≥90 mmHg) va reduce riscul de boli
cardiovasculare, insuficiență cardiacă, boli renale
cronice, boli cerebrovasculare, boli arteriale periferice
și fibrilație atrială (94). Hipertensiunea este, de
asemenea, considerată ca un factor de risc pentru
stenoza aortică (28). În stenoza aortică, majoritatea
acestor considerații se bazează pe studii transversale
sau pe ipoteze cu privire la tendințele bolilor
cardiovasculare și în legătură cu modificarea incidenței
stenozei aortice (69, 95). Un mare studiu prospectiv
bazat pe populație a arătat o relație între hipertensiune
și dezvoltarea stenozei aortice, cu un raport de risc 1,71
(95% interval de încredere [IC]: 1,66-1,76) (96). Deși
acest lucru s-a bazat pe un studiu amplu cu 1,12
milioane de participanți, a inclus doar pe cei cu vârsta
peste 65 de ani; în plus, diagnosticul de stenoză aortică
s-a bazat pe internarea codurilor ICD și nu a fost
cunoscută amploarea bolii coronariene.
Diabetul zaharat
Diabetul este o boală mondială care are proporții
epidemice. În 2011, aproximativ 360 de milioane aveau
diabet, iar diabetul de tip 2 (T2DM) reprezenta 95%
(97). Se crede că prevalența crește brusc, iar în 2030,
peste 550 de milioane vor avea diagnosticul de diabet.
Diabetul de tip 1 (T1DM) este cauzat de distrugerea
celulelor beta pancreatice ducând la deficit absolut de
insulină (97). Apare de obicei la vârste mai vechi, dar nu
întotdeauna (98). În T2DM, un stil de viață sedentar,
obezitatea, rezistența la insulină și eșecul celulelor beta
caracterizează diagnosticul. T2DM este, de asemenea,
caracterizat prin tulburarea metabolismului glucozei
înainte de dezvoltarea T2DM, adică pre-diabet (97).
Pre-diabetul face parte din dezvoltarea T2DM și constă
din două stări glicemice diferite, afectarea glucozei în
repaus alimentar (IFG) și toleranța la glucoză afectată
(IGT). Persoanele cu diabet zaharat prezintă un risc
dublu de boli cardiovasculare, iar mai multe studii
susțin importanța controlului strict al factorilor de risc,
al managementului stilului de viață și al controlului bun
al nivelului de glucoză (65, 99). De asemenea, IGT are o
asociere cu un risc crescut de boli cardiovasculare și
intervenția, atât cu sfatul stilului de viață, cât și cu
tratamentul farmacologic, reduce riscul (100, 101).
Tratamentul farmacologic al diabetului, de preferință
cu metformină, nu a demonstrat până de curând o
îmbunătățire majoră a rezultatelor cardiovasculare pe
termen lung; cu toate acestea, acarboza a arătat o
reducere relativă de 49% a evenimentelor
cardiovasculare într-un studiu clinic multicentric
randomizat (102). Datele care susțin diabetul zaharat
ca factori de risc pentru dezvoltarea stenozei aortice
sunt rare. Trei studii au arătat o corelație între stenoza
aortică și diabet, dar aceste trei studii au toate
limitările lor în ceea ce privește selecția populației și
modul în care au fost recuperate diagnosticele, adică
coduri ICD sau tomografii computerizate care
calculează cantitatea de calcificare a valvei aortice (96,
103 , 104).
Fumatul
Fumatul este unul dintre cei mai puternici factori de
risc legați de stilul de viață pentru morbiditate și
mortalitate (65). Scurta viața medie a fumătorilor cu 10
ani, iar fumătorul va avea o probabilitate de 50% de a
muri din cauza condițiilor induse de fumat (65).
Aproximativ jumătate din decesele legate de fumat la
fumători se datorează bolilor cardiovasculare (105). În
ceea ce privește fumatul ca factor de risc pentru
stenoza aortică, datele sunt chiar mai rare decât pentru
alți factori de risc tradiționali, întrucât s-au găsit doar
două studii retrospective care susțin fumatul ca factor
de risc pentru dezvoltarea stenozei aortice (69, 106).
Obezitatea
Creșterea indicelui de masă corporală (IMC), ca un
marker pentru obezitate, este unul dintre factorii de
risc cardiovascular clasici în bolile cardiace ischemice și
este, de asemenea, un factor de risc general pentru
moartea prematură (107). Chiar dacă există suport
pentru IMC ca factor global de risc cardiovascular,
există studii care arată că supraponderabilitatea este
legată de un prognostic mai bun, așa cum s-a
demonstrat la pacienții după intervenția coronariană
percutanată și chirurgicală și în înlocuirea valvei
aortice, o constatare numită „paradoxul obezității”
”(108, 109). De asemenea, studiile au arătat o asociere
mai bună între circumstanțele șoldului și taliei și
mortalitatea decât IMC (110). Studiile care explorează
asocierea dintre IMC și stenoza aortică au arătat
rezultate mixte (111, 112).
Functie renala
Pacienții cu boală renală în stadiu terminal au un risc
crescut de 50% de deces cardiovascular și o incidență
mai mare a stenozei aortice (113, 114). Chiar și
modificările mici ale funcției renale sunt asociate cu un
risc crescut de boli cardiovasculare și deces (115). O
stenoză aortică la pacienții cu boală renală în stadiu
final are o rată de progresie mai mare și o indicație mai
rapidă pentru operație decât la pacienții cu stenoză
aortică și funcție renală normală (116). Insuficiența
renală în stadiile anterioare pare să nu fie asociată cu
dezvoltarea stenozei aortice (117). Motivul pentru care
pacienții cu boală renală în stadiu final dezvoltă stenoza
aortică nu este clar, dar au fost propuși mai mulți
factori pentru a promova dezvoltarea. Pacienții cu
boală renală în stadiu final și în hemodializă au un flux
cardiac crescut datorită anemiei, șunturilor
arteriovenoase și / sau suprahidratării, ceea ce crește
stresul mecanic pe valva aortică (114). Disfuncția
endotelială și tulburarea metabolismului fosforului și
calciului pot fi, de asemenea, factori importanți
implicați în proces (114, 118, 119).
Genetica
Există câteva afecțiuni monogenetice cunoscute legate
de bolile cardiovasculare arteriosclerotice, cum ar fi
mutațiile receptorilor LDL, Apo B sau PCSK9 (120).
Toate aceste mutații sunt legate de metabolismul
colesterolului și lipidelor. De exemplu,
hipercolesterolemia familială este cauzată de mutații
ale genei LDL-R localizate în cromozomul 19. În prezent,
au fost identificate mai mult de 1.200 de mutații ale
genei LDL-R (121). Într-un studiu de asociere pe scară
largă al genomului (GWAS), mai mult de 152 de loci
asociați și 320 de gene candidate au fost identificați
drept contribuabili la creșterea riscului genetic de boli
cardiace arteriosclerotice și infarct miocardic acut.
Majoritatea acestor variații au mecanisme necunoscute
și sunt, de asemenea, afectate de factori de mediu
(120). Două variante SNP diferite în gena LPA,
rs10455872 și rs3798220, au fost asociate cu
dezvoltarea aterosclerozei și, așa cum s-a descris mai
sus, rs10455872 cu dezvoltarea stenozei aortice (85,
122). Unele alte mutații genetice au fost legate de
dezvoltarea stenozei aortice. Variația în NOTCH1 este
asociată cu dezvoltarea valvei aortice bicuspide și a
altor malformații cardiace congenitale (46). Valva
aortică bicuspidă este un factor de risc cunoscut pentru
apariția stenozei aortice, în special la persoanele mai
tinere (40). O prezentare recentă (noiembrie 2017) la
American Heart Association Secession 2017 a arătat o
asociere cu mutația genei Lp (a) (gena LPA), dar și cu
mutația locusului acidului gras desaturază (FADS) (123).
Aceasta este o descoperire nouă și indică metabolismul
acizilor grași ca parte a dezvoltării sclerozei aortice și a
stenozei aortice.
S-a raportat, de asemenea, gruparea familiară a
stenozei aortice, deși nu au fost găsite defectele
genetice cauzatoare (124).
Factori socioeconomici
În mai multe studii, statutul socio-economic a fost
invers legat de bolile cardiovasculare (125). Educația
este frecvent utilizată ca indicator al statutului
socioeconomic, iar persoanele cu studii superioare
prezintă un risc semnificativ mai scăzut de boli
cardiovasculare și deces cardiovascular, comparativ cu
studii medii superioare și cu studii scăzute. Aceleași
modele sunt observate în prezența factorilor de risc
cardiovascular, deoarece sunt mai frecvente la niveluri
mai scăzute ale statutului socioeconomic, în special în
țările cu venituri ridicate (125). În special, un statut
socioeconomic ridicat a fost asociat cu un risc mai mare
de stenoză aortică, chiar și după ajustarea pentru
cofondatori, dar aceste constatări trebuie confirmate în
alte studii (126).
Criteriile lui Hill pentru cauzalitate și randomizare
mendeliană
În ianuarie 1965, Bradford Austin Hill a avut faimoasa
sa prelegere „Mediul și boala: asociere sau
cauzalitate?” (127). În discurs, el a subliniat nouă
puncte diferite pentru evaluarea relațiilor cauzale
dintre „boală, vătămare și condiții de muncă”. (128) -
Forța, consistența, specificitatea, temporalitatea,
gradientul biologic, plauzibilitatea, coerența,
experimentul și analogia. Teoriile sale despre
cauzalitate au fost o parte importantă a cercetării
epidemiologice de atunci. Forța: un efect mai mare
întărește asocierea cauzalității, dar nu exclude efectele
mici. Coerență: aceleași constatări sau observații la
diferite populații și / sau cu diferite metode întăresc
cauzalitatea. Specificitate: Efectul sau observația nu are
altă explicație evidentă și afectează o anumită
populație. Temporalitate: Observarea sau efectul are
loc după expunere. Gradient biologic: Efectele sau
observațiile sunt mai mari sau cu o incidență mai mare
într-un model doză-răspuns. Probabilitate: Un
mecanism plauzibil între expunere și efect este descris
sau cel puțin posibil. Coerență: Constatările din datele
epidemiologice nu ar trebui să intre în conflict cu fapte
cunoscute în general despre efect sau boală.
Experimental: dacă există date experimentale care
susțin constatările, cauzalitatea este puternic susținută.
Analogie: Dacă se cunosc descoperiri similare cu
expunere similară, gândurile de cauzalitate sunt
întărite.
Chiar dacă criteriile lui Hill sunt aplicate în cercetarea
epidemiologică pentru a susține cauzalitatea și pentru a
genera ipoteze, acestea nu ar trebui utilizate ca criterii
stricte care trebuie îndeplinite pentru a susține
cauzalitatea. Hill a subliniat utilizarea bunului simț și a
modelului evident în descoperiri pentru a dezvălui
cauzalitatea.
O altă modalitate de a consolida cauzalitatea unui
biomarker este utilizarea tehnicii de randomizare
mendeliană (129). Conceptul de randomizare
mendeliană se bazează pe faptul că diferite variante
genetice (alele) modifică nivelurile unui biomarker
specific despre care se crede că este cauzal unei boli.
Diferitele variante genetice ar trebui să se coreleze atât
cu rezultatul studiat, cât și cu nivelul biomarkerului.
Mai mult, alelele sunt distribuite aleatoriu și nivelurile
rezultate reprezintă o alocare aleatorie pentru o
expunere pe tot parcursul vieții. Pentru un exemplu, Lp
(a) este corelat cu dezvoltarea stenozei aortice.
Nivelurile de Lp (a) sunt reglate de o singură genă (LPA)
și o variantă specifică a genei conferă niveluri ridicate
de Lp (a) (LPA rs10455872). Studiile au arătat o creștere
de două până la trei ori pentru stenoza valvei aortice
atunci când Lp (a) este mai mare decât percentila 90. În
același studiu, LPA rs10455872 este asociat cu
dezvoltarea stenozei valvei aortice și, de asemenea, un
nivel crescut de Lp (a) (86). Ambele rezultate
consolidează împreună cauzalitatea Lp (a) ca factor de
risc pentru dezvoltarea stenozei aortice.
Obiective
Ipoteza a fost că factorii tradiționali de risc
cardiovascular asociați cu boala valvulară diferă în
funcție de fenotipul bolii, inclusiv de prezența sau
absența CAD concomitent. Mai mult, s-a emis ipoteza
că substanțele circulante ar putea fi identificate în
plasmă care sunt asociate cu dezvoltarea stenozei
aortice care necesită intervenție chirurgicală; nu în
ultimul rând substanțe legate de tulburări metabolice
precoce și funcție endotelială afectată.
1. Să evalueze dacă factorii de risc cardiovascular
tradiționali sunt asociați cu dezvoltarea bolii cardiace
valvulare și cu accent special pe stenoza aortică și dacă
există asocieri diferite între cei cu sau fără CAD
concomitent.
2. Studierea impactului hipertensiunii arteriale asupra
riscului de intervenție chirurgicală pentru stenoza
aortică după o stratificare atentă pentru vârstă și
prezența CAD.
3. Să studieze impactul dislipidemiei măsurate de
apolipoproteine și Lp (a) asupra riscului viitor de
intervenție chirurgicală pentru stenoza aortică.
4. Pentru a utiliza o nouă metodologie pentru
determinarea insuficienței renale precoce, explorați
dacă așa-numitul „sindrom al porilor micșorați” este
asociat cu riscul viitor de intervenție chirurgicală pentru
stenoza aortică.
Materiale și metode
Populația de studiu
Cazurile și controlul au fost recrutați din Studiul de
sănătate și boli din Suedia de Nord (NSHDS) cu cele trei
sub-cohorte; Studiul privind monitorizarea tendințelor
și factorilor determinanți în bolile cardiovasculare
(MONICA) din Suedia de Nord, programul de
intervenție Västerbotten (VIP) și proiectul de screening
mamar (MSP). La sfârșitul anului 2014, aceste studii au
studiat aproximativ 140.000 de persoane unice.
VIP
VIP este un program de intervenție continuă bazat pe
populație (130). A început în 1985 cu intenția de a
reduce morbiditatea și mortalitatea în bolile
cardiovasculare și diabetul. În anii 1970, au fost
identificate rate crescute și ridicate ale mortalității
cardiovasculare în Suedia și în special în nordul Suediei,
în județul Västerbotten. A început la scară mică în
comunitatea Norsjö, cu inspirație din Proiectul Karelia
de Nord și, ulterior, sa extins pentru a acoperi întregul
județ Västerbotten. Toți locuitorii județului sunt invitați
să participe la un sondaj de sănătate la centrul local de
îngrijire a sănătății în anul în care împlinesc 30, 40, 50 și
60 de ani. În prezent, cei care împlinesc 30 de ani nu
mai sunt invitați din cauza lipsei de resurse și a ratei
reduse de participare. Până în decembrie 2014, 99.268
de persoane unice au participat la VIP. Raportul de
participare a fost de la început a fost de aproximativ
55%, dar în anii următori a crescut la 65%.
Toți participanții la sondajul de sănătate sunt rugați să
completeze un chestionar referitor la dieta și factorii
stilului de viață. Mai mult, probele de sânge sunt
obținute pentru măsurarea lipidelor și a glucozei și
pentru depozitare în biobancă pentru cercetări viitoare.
Studiul de sănătate include, de asemenea, un test de
toleranță la glucoză pe cale orală de 2 ore (OGTT) și
măsurători de antropometrie și tensiune arterială.
Toate măsurătorile și interviul sunt efectuate de
asistenți medicali instruiți.
MONICA
Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a inițiat un
proiect la începutul anilor 1980 pentru a înțelege mai
bine modificările morbidității și mortalității în bolile
cardiovasculare ischemice (131). Atunci nu a fost clar
dacă modificările mortalității s-au datorat schimbărilor
profilului factorului de risc, incidenței evenimentelor
coronariene sau dacă îngrijirea coronariană ar putea fi
atribuită unui rezultat mai bun. Primii participanți au
fost incluși în 1981 în Islanda și în studiul MONICA din
nordul Suediei în 1986. Partea OMS a studiului MONICA
a fost încheiată în 1995. Studiul MONICA din nordul
Suediei a menținut registrul și, până astăzi, a continuat,
cu registre de accident vascular cerebral incident și
infarct miocardic și cu studii repetate bazate pe
populație (132). În total au fost făcute șapte anchete
din 1986 care includ locuitori selectați aleatoriu în
județele Västerbotten și Norrbotten. Randomizarea
este stratificată în funcție de vârstă, iar în primele două
anchete (1986 și 1990) au fost invitați 2.000 de locuitori
cu vârsta cuprinsă între 25 și 64 de ani, iar în restul
celor patru sondaje (1994, 1999, 2004, 2009 și 2014)
2.500 de locuitori cu vârsta între 25 și 64 de ani Au fost
invitați 74 de ani. Populația țintă din zonă a variat de la
aproximativ 306.000 la 318.000 de indivizi. La sfârșitul
lunii decembrie 2014, 12.368 de persoane unice
participaseră, iar rata generală de participare era de
74%.
În studiul MONICA din nordul Suediei, au fost utilizate
proceduri similare cu cele din studiul VIP privind
donarea probelor de sânge, măsurarea OGTT,
tensiunea arterială și antropometrie, completarea
chestionarelor privind stilul de viață și dieta și
măsurarea colesterolului.
MSP
MSP a fost inițiat în 1995 și finalizat în 2006 (133).
Femeile au fost rugate să doneze probe de sânge și să li
se măsoare tensiunea arterială și antropometria atunci
când participau la examenele lor regulate de
mamografie. Toate femeile cu vârsta cuprinsă între 40-
70 de ani au fost invitate la fiecare doi sau trei ani
pentru screeningul cancerului de sân. În total, 28.778
de femei au participat la proiect, iar rata de participare
a fost de aproximativ 57%.
Selectarea cazurilor
Singurul departament de chirurgie toracică pentru
regiunea de asistență medicală din nord este în Umeå
și aproape toată chirurgia toracică pentru regiunea de
asistență medicală din nord se efectuează acolo, cu
excepția transplantului de inimă, a chirurgiei toracice
pediatrice și a chirurgiei toracice congenitale avansate.
Între 1 martie 1988 și 31 decembrie 2014, 6.681 de
pacienți au suferit o intervenție chirurgicală pentru
bolile cardiace valvulare și / sau boala aortei
ascendente. În total, 873 dintre ei au participat la unul
sau mai multe dintre cele trei anchete de sănătate
bazate pe populație descrise mai sus (Figura 5).
Selecția referenților
Referenții au fost recrutați din aceleași cohorte ca și
cazurile. Pentru fiecare caz, au fost selectați aleatoriu
patru referenți. Referenții au fost asortați pentru sex,
tipul anchetei de sănătate, vârstă (± 2 ani), zona
geografică și data includerii în ancheta de sănătate (± 4
luni). În lucrările I și II, toți cei patru referenți au fost
utilizați, iar în lucrările III și IV au fost selectați aleatoriu
doi referenți din cele patru pentru analize biochimice
ulterioare, reducând astfel costurile în timp ce s-a
menținut o putere statistică rezonabilă.
Tabelul 1. Compoziții ale populației de studiu
Lucrarea de sondaj I Lucrarea II Lucrarea III Lucrarea IV

VIP 600 / 2.380 54/216 237/713 237/713

MONICA 78/305 44/173 37/111 37/111
MSP 99/395 224 / 1.276 62/186 62/186

Total 777 / 3.080 322 / 1.665 336 / 1.010 336 / 1.010

Prezentarea datelor reprezintă un număr de cazuri și

referenți din diferitele sondaje utilizate în lucrări.
Examinări la momentul inițial și definiții (sondaj de
sănătate)
OGTT și diabet
La VIP și la aproximativ 60% din participanții la
MONICA, un OGTT a făcut parte din sondaj, dar nu a
fost în MSP. Testul a fost efectuat conform ghidurilor
OMS cu 75 g de glucoză dizolvată în 300 ml apă și
consumată în 5 minute după cel puțin 4 ore de fixare
(134). Au fost excluși cei cu diabet zaharat cunoscut,
care au luat medicamente antidiabetice sau au avut un
nivel de fixare a glicemiei peste 7,0 mmol / L. Nivelurile
de glucoză din sânge au fost măsurate la început
(fixare) și după 2 ore. Conform orientărilor Organizației
Mondiale a Sănătății, prezența diabetului zaharat sa
bazat pe utilizarea auto-raportată a medicamentelor
antidiabetice și / sau a nivelurilor de glucoză plasmatică
la jeun ≥ 7,0 mmol / L și / sau a nivelurilor de glucoză
plasmatică postîncărcare ≥ 11,1 mmol / L ( ≥12,2
mmol / L în VIP, pe bază de plasmă capilară). Deficitul
de glucoză în repaus alimentar a fost definit ca un nivel
de glucoză în repaus alimentar ≥6,1 și <7,0 mmol / L și
o toleranță redusă a glucozei ca un nivel de glucoză
postîncărcare ≥7,8 și <11,1 mmol / L (≥8,9 și <12,2 în
VIP) în combinație cu un nivel de glucoză de post
nediabetic.
Tensiunea arterială și hipertensiunea
În studiile MONICA și în studiile MSP, tensiunea
arterială a fost măsurată de două ori în poziție așezată
după 5 minute de odihnă. Acest lucru a fost realizat
inițial cu un tensiometru cu mercur folosind tehnica
zero-aleator. Acest lucru a fost schimbat într-un
dispozitiv semiautomatic în 2004 (Omron M7; Omron
Corp, Kyoto, Japonia). Acordul dintre metode a fost
evaluat (135). În studiul VIP, măsurătorile tensiunii
arteriale s-au făcut în poziție orizontală până în
septembrie 2006; și, ulterior, în poziție șezând,
utilizând același tip de dispozitiv ca în sondajele
MONICA și MSP. Măsurătorile dobândite în poziție
orizontală au fost ajustate în conformitate cu o formulă
specifică vârstei și sexului (136). Hipertensiunea a fost
definită în conformitate cu liniile directoare europene
și alte studii clinice mari randomizate (47, 75, 90, 137).
Hipertensiunea arterială a fost definită ca TA sistolică
≥140 mmHg și / sau TA diastolică ≥90 mmHg și / sau pe
medicamente antihipertensive.
Prelevarea și analiza sângelui
În sondajul VIP și MONICA, colesterolul a fost măsurat
la momentul sondajului după o inițială de 4 ore de
fixare; aceasta a fost extinsă la 8 ore în 1992. În
MONICA, analiza a fost efectuată printr-o metodă
enzimatică la același laborator central (Boehringer
Mannheim GmbH Diagnostica, Mannheim, Germania).
În VIP, un analizor de bancă (Reflotron®, Boehringer
Mannheim GmbH Diagnostica, Mannheim, Germania) a
fost utilizat până în septembrie 2009. Ulterior,
nivelurile au fost determinate la un laborator central
folosind aceeași metodă enzimatică ca în MONICA.
Rezultatele analizorului de bază au fost ajustate la
rezultatele obținute la laboratorul central.
Participanților la MSP nu li s-au analizat valorile
colesterolului la sondaj.
În toate cele trei studii, participanții au fost informați și
s-a obținut consimțământul semnat pentru donarea de
sânge pentru cercetări viitoare, nespecificate. Probele
de sânge au fost depozitate la -80 ° C la Biobanca
Medicală a Suediei de Nord de la Spitalul Universitar
din Umeå. Lp (a), Apo A1 și Apo B
Lp (a), Apo A1 și Apo B au fost analizate pe un analizor
modular Cobas® 8000, modul c502. Reactivii utilizați au
fost: Tina-quant Apo A1 și Apo B (nr. Cat. 03032566122
și, respectiv, 03032574122 ambele versiunea 2) și Tina-
quant
Lp (a) Generația 2 (nr. Cat. 05852625190; Roche
Diagnostics, Basel Elveția). Cel mai scăzut nivel de
detectare a fost de 7 nmol / L pentru Lp (a) și 0,03 g / L
atât pentru Apo B, cât și pentru Apo A1. Apo A1 și Apo
B au fost standardizate la standarde de referință, IFCC
SP1-01 și respectiv SP3-07. Lp (a) a fost standardizat la
materialul de referință, IFCC SRM2B, pentru a se
converti în unități SI de nmol / L. S-a calculat raportul
Apo B / A1. Coeficienții total de variație (CV%) au fost:
Apo A1:
3,42 și 2,18%, la niveluri de 0,86 și respectiv 1,45 mg /
L; Apo B: 1,93 și 2,19%, la niveluri de 1,0 și respectiv 1,8
mg / L; și Lp (a): 2,4 și 3,2%, la niveluri de 34 și,
respectiv, 115 nmol / L. Analizele au fost toate
efectuate în primăvara anului 2017.
Creatinină, cistatină C și CRP
Creatinina, Cistatina C și CRP au fost analizate pe un
analizor modular Cobas 8000, modul c502 (Roche
Diagnostics, Elveția). Reactivii folosiți au fost CREP2 (Nr.
Catalog 03263991190), Tina-quant Cistatină C Gen. 2
(Nr. Catalog 06600239190) și CRPL3 (Nr. Catalog
04956842190), toate de la Roche Diagnostics, Basel
Elveția. Cel mai scăzut nivel de detectare a fost pentru
creatinină 5 μmol / L, Cistatină C 0,4 mg / L și 3 ng / L
pentru CRP. Creatinina este trasabilă după procedura
de măsurare de referință a spectrometriei de masă de
diluție a izotopilor (IDMS). Cistatina C este trasabilă la
standardul ERMDA471 / IFCC. CRP este trasabil la CRM
470 (CRPL3 2011-01, V3). Coeficienții total de variație
au fost: 3% pentru creatinină la ambele niveluri de 90 și
500 μmol / L; 1,43% și 0,84% pentru Cistatina C la
niveluri de 0,99 și respectiv 3,95 mg / L; și CRP 1,5% și
1,9% la niveluri de 8 și respectiv 47 mg / L.
Antropometria și indicele de masă corporală
Greutatea și înălțimea au fost măsurate în toate cele
trei sondaje. Greutatea a fost măsurată cu participanții
îmbrăcați în haine de interior ușoare și fără
încălțăminte, cu cea mai apropiată 0.2kg. Înălțimea a
fost măsurată până la cel mai apropiat centimetru și
fără pantofi. IMC a fost calculat ca greutate împărțit la
înălțimea pătrată. Circumferințele de talie și șold nu au
fost măsurate în mod obișnuit în VIP în faza incipientă a
proiectului.
Chestionare
VIP și MONICA au chestionare similare care acoperă
factorii demografici, sănătatea și bolile și factorii de risc
ai acestora și factorii legați de condițiile
socioeconomice și psihosociale. Chestionarele s-au
extins de la început la mijlocul anilor 1980, cu
adăugarea de întrebări legate de calitatea vieții legate
de sănătate, apneea de somn și consumul de alcool etc.
Cu toate acestea, întrebările despre dietă au fost
similare pe parcursul întregii perioade, ceea ce permite
comparații în timp. În MSP, a existat un chestionar
despre factorii de reproducere, fumatul și
medicamentele.
Examinări la sfârșitul studiului (operație)
Fiecare caz a fost analizat cu atenție, extragând
informații cardiovasculare valide din dosarele spitalelor
cu privire la evaluările preoperatorii și detaliile
perioperatorii. Din fișierele evaluărilor preoperatorii, au
fost recuperate informații despre factorii de risc
cardiovascular, boli cardiovasculare concomitente,
medicamente, antropometrie, tensiune arterială,
electrocardiogramă (ECG), teste de stres efectuate
recent, angiogramă coronariană, radiografie toracică,
ecocardiografie și rezultate din chimia sângelui .
Detaliile perioperatorii înregistrate au fost un fel de
boală valvulară, natura malformației valvulare (adică
endocardită, valvă bicuspidă, balonare, calcificare etc.),
tipul intervenției valvulare (adică proteză mecanică sau
biologică de valvă sau valvuloplastie), număr de grefe
coronare, încrucișare -timpul de prindere, timpii de
ocolire, zile de terapie intensivă postoperatorie,
apariția fibrilației atriale și rezultatul (adică deces în
timpul spitalizării sau externat).
Angiogramă coronariană
Rezultatele celor care au suferit angiogramă
coronariană, ca parte a evaluării preoperatorii, au fost
înregistrate în funcție de gradul de boală vasculară.
Acestea au fost clasificate în conformitate cu practica
stabilită - tulpina principală stângă și boala cu 1, 2 sau 3
vase pe baza prezenței uneia sau mai multor stenoze cu
o reducere a diametrului de cel puțin 50%. Prezența
angajării arterei coronare cu stenoză mai mică de 50%
a fost considerată a indica ateroscleroza coronariană.
Indiferent de gradul bolilor coronariene, dacă au existat
semne de ateroscleroză în oricare dintre arterele
coronare, acestea au fost considerate ca având CAD.
Angiogramele coronare au fost efectuate în 94% din
toate cazurile incluse.
Ecocardiografie
O ecocardiogramă a fost efectuată în 96% din toate
cazurile ca parte a evaluării preoperatorii. Din
protocoalele de ecocardiogramă, s-au înregistrat tipul
și gradul bolilor valvulare, dimensiunea și funcția
ventriculului stâng, gradienții și vitezele valvulare și alte
malformații. Dacă sunt accesibile, s-au înregistrat și
tipuri de patologii valvulare și volume de accident
vascular cerebral. Fracțiile de ejecție au fost calculate
utilizând formula Teichholz (138).
Electrocardiogramă (ECG)
În 97% din toate cazurile a fost înregistrat un ECG și s-
au înregistrat ritmul cardiac și ritmul cardiac.
Antropometrie
Greutatea și înălțimea au fost înregistrate în mod
obișnuit înainte de angiograma coronariană, pentru a
estima funcția renală.
Tensiunea arterială și hipertensiunea
Informații despre prezența hipertensiunii arteriale și a
tensiunii arteriale măsurate la evaluarea preoperatorie
au fost înregistrate din dosarele spitalelor. Nu au
existat notificări despre modul în care au fost măsurate
tensiunile sanguine.
Clasificarea cazurilor (fenotip)
Fiecare caz a fost evaluat cu atenție în ceea ce privește
datele înregistrate de către autor. Cazurile au fost
clasificate în funcție de motivul principal al intervenției
și, în cele din urmă, au fost clasificate alte intervenții
chirurgicale. Dacă a existat incertitudine cu privire la
clasificarea cazurilor, s-a obținut consensul după
discuțiile cu colegii de muncă.
Statistici
Aceeași abordare statistică a fost utilizată în toate cele
patru lucrări. Testele formale și inspecția vizuală au fost
utilizate pentru a verifica distribuția normală, iar datele
au fost transformate la scara logului natural (ln) atunci
când este necesar. Scorurile (ln) z au fost calculate
separat pentru bărbați și femei și, ca abordare
conservatoare, valorile lipsă au fost înlocuite cu
valoarea mediană obținută printre referenți. Variabilele
continue au fost clasificate în quartile, pe baza
distribuției valorilor referente, iar limitele au fost
determinate separat pentru bărbați și femei. Valorile
lipsă au fost tratate ca o categorie separată și nu au
fost incluse în tabele.
Mijloacele aritmetice și geometrice cu intervale de
încredere de 95% au fost utilizate pentru statistici
descriptive atunci când a fost cazul, iar testul t al
elevului a fost utilizat pentru a determina diferențele
dintre grupuri. Distribuția datelor categorice (tendință)
a fost testată cu un test chi-pătrat.
În cadrul stratelor, cazurile și referenții au avut aceleași
perioade de urmărire în acest studiu imbricat, asociat
cu caz-referent. Prin urmare, am estimat ratele de
probabilitate (OR) și intervalele de încredere de 95%
(CI) cu analize de regresie logistică (mai degrabă decât
regresie Cox) utilizând rutina condițională de maximă
probabilitate concepută pentru analize potrivite.
Influența variabilelor studiate asupra viitoarei
intervenții chirurgicale pentru bolile cardiace valvulare
și a intervențiilor chirurgicale pentru boala aortei
ascendente au fost testate în modele univariate și
multivariabile. Analizele au fost stratificate pentru sex,
vârstă la operație (mai puțin de 60 de ani sau 60 de ani
și mai mult), timpul dintre sondaj și intervenție
chirurgicală (<5 ani sau ≥5 ani) și prezența oricărui CAD
găsit în angiograma preoperatorie . În cele din urmă, în
analize separate, cohorta MSP a fost exclusă.
Starea vitală a întregii cohorte a fost verificată în raport
cu registrele populației la 24 august 2017, iar data
decesului a fost înregistrată. Supraviețuirea a fost
calculată de la data intervenției chirurgicale sau aceeași
dată pentru referenții din aceleași straturi (deoarece,
prin definiție, referenții erau în viață până în ziua
operației cazului corespunzător) până la data decesului
sau până la data urmăririi, oricare ar fi fost primul.
Niciunul nu a fost pierdut în urma monitorizării.
Supraviețuirea pe termen lung pentru întreaga cohortă
stratificată pentru cazestatus a fost ilustrată de
comploturile Kaplan-Meier, iar diferențele de
supraviețuire medie au fost testate cu teste de rang
log. Impactul raportului dintre eGFR cistatina C și eGFR
creatinină asupra supraviețuirii a fost evaluat utilizând
un model Cox ajustat.
În calculul puterii, au fost necesare aproximativ 500 de
persoane cu afecțiuni cardiace valvulare și de două ori
mai multe controale pentru a identifica o diferență
semnificativă la un nivel de 5% în factorul de risc care
apare la 5% din populație și cu un raport de
probabilități de 2-3.
Toate calculele au fost efectuate cu programul statistic,
SPSS versiunea 22-24 (IBM, Armonk, NY, SUA).
Considerații etice
Toți pacienții și-au dat consimțământul informat în scris
la momentul anchetei pentru utilizarea viitoare a
datelor și a probelor de sânge. Nimeni nu a fost
contactat ca urmare a procedurii de colectare a datelor
sau în timpul analizei datelor. După colectarea și
potrivirea datelor, toate datele de identificare au fost
eliminate din setul de date. Cheia de identificare este
stocată la „Enheten för BiobanksForskning” (EBF) la
Universitatea Umeå.
Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul
regional de evaluare etică din Umeå (Dnr. 07-174M,
Dnr. 2010-348-31M, Dnr. 2014-348-32M, Dnr. 2015-
326-32M) și a respectat Declarația de Helsinki.
Analiza probelor de sânge stocate și a datelor colectate
pe o perioadă lungă de timp necesită o considerație
etică. Scopul studiului a fost de a găsi factori de risc sau
factori de risc pentru bolile cardiace valvulare și în
special pentru stenoza aortică. Dacă analizele probelor
de sânge și datele relevă noi cunoștințe despre bolile
cardiace valvulare, acestea vor ajuta la tratarea
viitorilor pacienți. Noile cunoștințe vor justifica costul
anchetelor, chiar dacă cazurile nu vor beneficia de
aceste studii, dar dorința lor de a participa cu timp,
date și sânge este îndeplinită. Chiar dacă cunoștințele
noastre au crescut despre diferite boli cardiace, toate
cazurile ar fi trebuit tratate conform ghidurilor actuale
și nu ar fi trebuit să li se rețină un tratament adecvat.
Rezultate
Hârtia I
Caracteristicile generale ale pacientului
Un total de 777 de pacienți au fost incluși în studiu și
292 (38%) au fost femei. Timpul mediu de la anchetă la
intervenție chirurgicală a fost de 10,5 (IQ 9,1) ani.
Indicația principală pentru intervenția chirurgicală a
fost următoarea: 322 (41%) pacienți operați pentru
stenoză aortică, 91 pacienți (12%) pentru regurgitație
aortică, 181 pacienți (23%) pentru regurgitație mitrală,
131 pacienți (17%) pentru boala ascendentă aortă și 52
de pacienți (7%) pentru bypass al arterei coronare. Alte
forme de chirurgie cardiacă, adică alte intervenții
chirurgicale valvulare concomitente sau bypass-ul
arterei coronare, au fost efectuate în 34-62% din cazuri,
în funcție de indicația primară pentru intervenție
chirurgicală.
Stenoza aortica
Au existat 322 de cazuri care au fost operați pentru
stenoza aortică (150 [47%] femei) ca indicație
principală pentru intervenția chirurgicală valvulară. În
149 (46%) din cazuri s-au efectuat alte intervenții
chirurgicale concomitente care au inclus 109 (34%)
pentru bypassul arterelor coronare. În modelul
multivariabil, diabetul, hipertensiunea, fumatul activ și
nivelurile ridicate de colesterol au fost toate asociate
cu o intervenție chirurgicală viitoare pentru stenoza
aortică. După excluderea celor cu orice semn de
arterioscleroză găsit în angiograma coronariană
preoperatorie, niciunul dintre factorii de risc examinați
nu a rămas asociat cu o intervenție chirurgicală viitoare
pentru stenoza aortică.