Toxicologie clinicã - Dr.

Mihail Tudosie

CURS 1

Toxicologia clinicã este ştiinţa care studiazã efectele clinice ale impactului organismului
uman cu substanţele toxice, fie medicamentoase, fie nemedicamentoase. In acest context,
aspectele luate în studiu includ informaţii cu privire la etiologie, mecanisme ale toxicitãţii acute,
diagnosticul clinic şi analitic şi evident, intervenţia terapeuticã în intoxicaţiile acute.
In privinţa caracterului intoxicaţiilor acute, acestea pot fi accidentale, dar şi voluntare, în
scop suicidar. Intoxicaţiile accidentale pot fi provocate de contactul accidental (inhalator,
digestiv sau tegumentar) cu diferite substanţe chimice, cu consecinţe diferite, funcţie de natura
substanţei, de tipul şi cantitatea de substanţã, de timpul de contact şi de asemenea, de reacţia
organismului. Unele intoxicaţii inhalatorii pot avea efecte letale (inhalarea de cianuri, inhalarea
de substanţe organo-tio-fosforate, inhalarea de hidrogen sulfurat), altele pot fi urmate de efecte
cu instalare treptatã (ingestia de substanţe psihotrope, inhalarea de monoxid de carbon), altele
pot provoca fenomene de deprimare respiratorie (administrarea de opiacee, barbiturice etc).
Calea digestivã poate duce la apariţia unor intoxicaţii de lungã duratã, cu complicaţii sistemice,
având în vedere faptul cã substanţele ingerate intrã în reacţiile metabolice ale organismului şi
generezã metaboliţi foarte agresivi, unii cu duratã lungã de acţiune.
Pornind de la faptul cã multe intoxicaţii acute sunt date de substanţe medicamentoase,
este evidentã corelaţia între toxicologia clinicã şi farmacologie. Diferenţele sunt date de faptul
cã întotdeauna farmacocinetic vorbim despre concentraţii de echilibru (steady-state), cu o curbã
de concentraţie-efect cunoscutã şi un efect terapeutic, pe când efectul toxic se instaleazã la o
dozã de la început mare şi cu date coroborante incomplete.

Parametru Farmacocineticã Toxicocineticã

Doza Cunoscutã Necunoscutã
Efect Terapeutic Toxic
Steady state Uzual Nu
Date clinice coroborante Frecvent Incomplete
Concentraţie - efect Da Incomplet

1
 Toxicologie clinicã - Dr. Mihail Tudosie

Farmacocinetica - curba dozã – efect (Wilkipedia.org)

Toxicocinetica – Curba dozã – efect (toxlearn.nlm.nih.gov)

2
 Toxicologie clinicã - Dr. Mihail Tudosie

Mecanismele intime moleculare ale toxicitãţii acute au la bazã fenomene biochimice,

fizio-patologice şi genetice, explicând astfel şi interrelaţia toxicologiei clinice cu alte domenii ale
ştiinţei.
Principiul conform cãruia substanţele naturale sunt netoxice nu are sustenabilitate.
Unele substanţe naturale pot avea o toxicitate foarte mare (toxina botulinicã). Dacã este utilizatã
în doze adecvate, aceeaşi substanţã poate fi utilizatã şi ca remediu terapeutic (toxina botulinicã
– regina toxicelor; în doze terapeutice este utilizatã în terapia parezelor spastice). Acest aspect
a fost menţionat şi de cãtre Paracelsus, cu sute de ani în urmã, în afirmaţia: “toate substanţele
sunt toxice; numai doza diferenţeazã un toxic de un remediu”
Datele epidemiologice la nivel internaţional au pus în evidenţã ponderea extrem de
ridicatã a intoxicaţiilor acute în cadrul morbiditãţii acute, cu un accent mai crescut pe caracterul
voluntar. Acelaşi aspect este menţionat şi în datele statistice din SUA, din ţãrile europene,
printre care şi România. Acest aspect este bine ilustrat de Piramida intoxicaţiilor acute (sursa:
CDC/NCHS, NVSS, 1995; NHDS, 1995; NHAMCS, 1993 – 1996; and TESS, 1995):

3
 Toxicologie clinicã - Dr. Mihail Tudosie

Pentru caracterizarea unei substanţe din punct de vedere al toxicitãţii acute, se impune
definirea unor parametri cantitativi. Astfel:
- Doza medie letalã, cunoscutã ca DL50 este un parametru determinat
EXPERIMENTAL, reprezentând cantitatea de substanţã ce omoarã 50% din LOTUL
DE ANIMALE DE EXPERIENTA. Unitãţile de mãsurã pentru DL50 sunt mg/kg, mg/m2
sau mM/kg. Cea mai CORECTA modalitate de exprimare este în mM/kg, deoarece în
caracterizarea corectã din punct de vedere ştiinţific, se ia în calcul şi masa molecularã.
Pentru douã substanţe, 1 mol din substanţa A şi 1 mol din substanţa B au acelaşi
numãr de molecule, dat de numãrul lui Avogadro, dar masa molecularã este diferitã.
- Concentraţia medie letalã - CL50 – pentru substanţele gazoase, ce
pãtrund inhalator, reprezintã concentraţia unei substanţe gzoase, care omoarã 50%
ditr-un lot de animale de experienţã. Unitatea de mãsurã pentru CL50 este g/m3 sau
ppm (pãrţi per milion).

Doza medie letalã reprezintã parametrul de referinţã pentru Scala toxicitãţii acute
(dupã Hodge şi Sterner):

4
 Toxicologie clinicã - Dr. Mihail Tudosie

XENOBIOTICELE

Termenul de xenobiotic provine din limba greacã (xenos = strãin, bios = organism).
Acest termen reprezintã denumirea substanţelor chimice, care pãtrund în organism pe diferite
cãi: digestiv, inhalator, tegumentar, injectabil etc.
Odatã pãtrunse în organism, xenobioticele intrã în mai multe faze de transformare:
- prima fazã – faza biofarmaceuticã, sau galenicã, în care are loc dizolvarea substanţei în
lichidele organismului, urmatã de eliberarea substanţei active, fãcând posibilã disponibilitatea
acesteia
- faza toxicocineticã, ce constã în procesele de absorbţie, distribuţie, metabolism şi eliminare
(A.D.M.E.)
- faza toxicodinamicã – în care metaboliţii rezultaţi în urma metabolismului din etapa
toxicocineticã, interacţioneazã cu structuri receptoare, generând efectele clinice

Metabolismul xenobioticelor cuprinde reacţii de faza I şi reacţii de faza II. In reacţiile de

faza I, prin procese de oxidare, reducere şi hidrolizã, compuşii chimici se transformã în
metaboliţi cu o toxicitate mult mai mare decât compusul parental:

METABOLIZAREA XENOBIOTICELOR
REACTIILE DE FAZA I
• BIOACTIVAREA = CRESTEREA TOXICITATII
• METABOLITII AU TOXICITATE SUPERIOARA

OXIDAREA HIDROLIZA
 MONOOXIGENAZE (P450) • HIDROLIZA ESTERILOR
 XANTINOXIDAZE • CARBOXILESTERAZE
 PEROXIDAZE • AMIDAZE
 AMINOXIDAZE
 MAO
 DIOXIGENAZE
REDUCEREA
• MONOOXIGENAZE (P450)
• CETOREDUCTAZE
• GLUTATIONPEROXIDAZE
• EPOXIDHIDROLAZE
• SOD

5
 Toxicologie clinicã - Dr. Mihail Tudosie

Substanţe precum paracetamolul, prin oxidarea microzomialã hepaticã la nivelul

citocromului P450, genereazã un metabolit extrem de agresiv, cu efect de necrozã a lobulului
hepatic. Substanţe inactive, cum ar fi insecticidele Parathion, Malathion sau Diazinon, prin
oxidarea microzomialã hepaticã, genereazã metaboliţi liposolubili SUPERTOXICI (Paraoxon,
Malaoxon şi Diazoxon); aceştia de distribuie în ţesuturile lipofile, de unde periodic se descarcã
în circulaţie, producând efecte de insuficienţã respiratorie acutã sau paralizie neuromuscularã
(intoxicaţii de lungã duratã).
Faza II este faza în care organismul aruncã în “luptã” substanţe endogene, cu ajutorul
cãrora încearcã sã reducã, sã neutralizeze metaboliţii agresivi rezultaţi în faza I. Aceste reacţii
sunt reacţiile de conjugare, în urma cãrora, compuşii conjugaţi devin INACTIVI din punct de
vedere toxicodinamic, din liposolubili (toxici) devin HIDROSOLUBILI şi ulterior ELIMINABILI
URINAR.

REACTII FAZA II
CONJUGAREA CU ALTE STRUCTURI CHIMICE DUCE LA INACTIVAREA METABOLITILOR
AGRESIVI

CARACTERISTICILE COMPUSILOR CONJUGATI

 HIDROSOLUBILI
 SE ELIMINA URINAR
 INACTIVI TOXICODINAMIC

CONJUGARI
 GLUCURONILTRANSFERAZA (GLUCURONIDAREA)

 SULFOTRANSFERAZA (SULFOCONJUGAREA)

 GLUTATION S-TRANSFERAZA (GLUTATION - CONJUGAREA)

 TIOLTRANSFERAZA

 METILTRANSFERAZA (METILAREA)

 N-ACETILTRANSFERAZA (ACETILAREA)

 SULFTRANSFERAZA (RODANAZA)

Conversia unor compuşi inactivi în structuri chimice cu toxicitate înaltã genereazã mai
multe tipuri de entitãţi toxice:
- EPOXIZI – structuri chimice în care, într-o legaturã simplã carbon - carbon, apare şi
o punte de oxigen; aceşti compuşi se leagã covalent de ţesuturi producând fie efecte
de tip necrotic, fie efecte carcinogene. Exemplul clasic este aflatoxina B1, o

6
 Toxicologie clinicã - Dr. Mihail Tudosie

micotoxinã ce contamineazã legumele care, fiind consumate de om, produc cancer

hepatic. Hidrocarburile aromatice şi mai ales cele halogenate (brombenzen) produc
prin metabolizare epoxizi cu efect de necrozã hepaticã. Excesul de furosemid
genereazã un epoxid cu efect de necrozã hepaticã.
- RADICALII LIBERI – atom, ion sau moleculã, cu un electron impar pe ultima orbitã,
cu o mişcare haoticã şi de spin, interacţioneazã cu lipidele structurale (din structura
membranei celulare), urmatã de peroxidarea lor şi necroza celularã. Radicalii liberi
au fost identificaţi în studiile radiaţiilor ionizante, în patologia inflamatorie, în
procesele patogenice (aritmii miocardice din infarctul miocardic acut); metabolizarea
unor compuşi chimici precum halotanul sau tetraclorura de carbon genereazã
radicali liberi, cu efect de necrozã hepaticã.
- DERIVATI N-HIDROXILATI – sunt metaboliţi extrem de toxici, ce produc efecte
necrotice. Metabolitul paracetamolului, N-Acetilbenzochinonimina, se leagã de
hepatocit, dupã ce epuizeazã rezervele de glutation hepatic şi genereazã necrozã
centrolobularã.
- NITROZAMINE – combinaţia dintre amine şi nitriţi în tubul digestiv, va duce la
apariţia nitrozaminelor, cu efect carcinogen (cancer de colon)

INTERACTIUNEA CU RECEPTORII
Noţiunea de receptor a apãrut la sfârsitul secolului XIX şi începutul secolului XX, de la
cei doi mari cercetãtori Paul Ehrlic şi Nicholas Langley. Conform acestei teorii, pentru a explica
comportamentul medicamentelor, trebuie aplicate modele de receptori farmacologici.
Receptorii sunt complexe de macromolecule specifice, ce recunosc specific semnalul
chimic reprezentat de anumite molecule, datorita existenței pe suprafața receptorului a unui
situs de legare, complementar chimic sau electric. Legatura moleculã – receptor se realizează
prin stabilirea unor legături labile: legaturi ionice, punți de hidrogen sau forțe Van der Waals, cu
consecințele funcționale majore ce constau în modificări conformaţionale.
Receptorii toxicodinamici şi substanţele care acţioneazã asupra lor sunt bine
cunoscute:
- colinesterazele – receptori toxicodinamici pentru compuşii organo-fosforici, care se
leagã de centrul esterazic al enzimei, inactivând-o şi generând fenomene de tip
colinergic muscarinic şi nicotinic;
- citocromoxidazele, un complex de enzime aflate în mitocondrii, la nivelul cãrora este
utilizat oxigenul tisular, generând ATP necesar activitãţilor celulare, sunt blocate de

7
 Toxicologie clinicã - Dr. Mihail Tudosie

cãtre cianuri şi hidrogen sulfurat; prin blocarea citocromoxidazelor, este blocat

transferul de elctroni în lanţul respirator mitocondrial, cu apariţia hipoxiei celulare
severe şi moartea iminentã;
- grupãrile tiolice enzimatice şi proteice sunt inactivate de metalele grele, producând
efecte sistemice polimorfe (neuropatii, encefalopatii, anemii, tulburãri trofice etc)
- hemoglobina este receptor farmacodinamic pentru oxigen şi toxicodinamic pentru
monoxid de carbon, nitriţi şi nitraţi (se formeazã carboxihemoglobina sau
methemoglobina), perturbând transportul oxigenului în periferie şi hipoxie severã;
- acizii nucleici sunt receptori toxicodinamici pentru alchilantele radiomimetice
(mimeazã efectul radiaţiilor ionizante) generând modificãri în structura acizilor
nucleici şi moartea celularã;
- receptorii muscarinici şi nicotinici au fost descoperiţi folosind muscarina şi nicotina;
receptorii muscarinici sunt rãspândiţi în glandele exocrine şi stimulaţi de acetilcolinã,
produc hipersecreţie exocrinã (lacrimaţie, salivaţie, rinoree, sialoree, diaforezã,
bronhoree, diaree); receptorii nicotinici sunt situaţi în ganglionii simpatici şi în placa
neuro-motorie colinergicã; prin stimularea lor de cãtre acetilcolinã apare
hipertensiunea şi tahicardia, cu efect trecãtor, iar stimularea prelungitã a receptorilor
nicotinici din placa neuro-motorie va duce la epuizarea acestor receptori şi paralizia
lor, cu paralizie motorie a musculaturii striate.