Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-

,,Investeşte în oameni!”

DEMENŢA
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• În timp ce boala Alzheimer (AD) reprezintă etiologia predominantă a

demenţelor, diagnosticul diferenţial este adesea complicat de faptul că
sunt prezente şi caracteristici ale altor tipuri de demenţă, cum ar fi
demenţa vasculară (VaD) sau demenţa cu corpi Lewy (LBD), după cum
rezultă din diagrama de mai jos.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• Având în vedere că o etologie mixtă nu este neobişnuită în cazul

demenţei, în multe cazuri se poate stabili un diagnostic corespunzător
pentru gestionarea clinică pe baza simptomelor şi semnelor clinice. Mai
jos este prezentată o comparaţie a tipurilor majore de demenţă.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Simptom Boala Alzheimer Demenţă vasculară Corpi Lewy difuzi Demenţă fronto-
temporală
Agitaţie psihomotorie +++ +++ +++ +
Comportament agresiv ++ ++ ++ +
Iluzii ++ ++ +++ +
Halucinaţii + + +++ -
Depresie ++ +++ ++ +
Anxietate ++ +++ + +
Apatie/ reacţii încetinite ++ +++ ++ ++++
Modificări ale somnului ++ ++ ++ +++
Modificări ale apetitului
+ + + +++
alimentar
Dezinhibiţie sexuală + + + +++
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Boala Alzheimer -
Fiziopatologie,
aspecte clinice şi tratament
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Primul pacient diagnosticat cu boala Alzheimer de dr. Alois Alzheimer în 1907

Analiza ulterioară a cazului a arătat că de fapt pacientul avea atât boala Alzheimer cât şi
boala Parkinson

Vasculară Altele
7% 10%
Demenţa cu corpi
Lewy
Boala Parkinson
23%

Boala Alzheimer
60%
 Martor Boala Alzheimer

Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Neuropatologia bolii Alzheimer

Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Relaţia complexă între neuropatologie, funcţionalitate şi

anatomie
Disfuncţie
Leziuni sinaptice
cognitivă/motorie

Pierdere neuronală Depozite de amiloid

Astroglioză Formarea plăcii
Microglioză Neurofilamente
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Pierderile sinaptice în boala Alzheimer: Ultimii 20 de ani

Studiile imunochimice şi ultrastructurale indică o pierdere de 20-42% a terminaţiilor presinaptice
în boala Alzheimer.
Pierderea sinaptică este un eveniment PRECOCE care debutează în hipocamp, urmat de
cortexul frontal, temporal, cingulat şi parietal.
Pierderea precoce a sinapselor urmărind tiparele anatomice cunoscute de denervare a fost
observată la modelele animale experimentale.

A B C D

Fără demenţă Precoce Intermediar Avansat

Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• Impachetarea deficitară a proteinelor

• Excitotoxicitatea

• Inflamaţia

• Procese apoptosis-like
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Împachetarea deficitară a proteinelor şi mecanismele de apărare celulară

Boala Alzheimer

Encefalopatiile transmisibile spongiforme (TSEs)

Boala Creutzfeldt-Jacob (CJD)

Sindromul Gertmann-Straussler-Sheinker (GSS)

Insomnia fatală familială (FFI)

Boala Parkinson

Boala Huntington

Tulburari datorate deficitului de serpină

polineuropatia amiloidă

Amiloidoza datorată hemodializei

Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Împachetarea deficitară a proteinelor şi mecanismele de apărare

celulară
Tablou clinic diferit

Proteine diferite

Mecanisme comune:

Structura proteică de α helix (antiagregantă, solubilă în detergent, sensibilă la proteoliză)

- β (abilitatea de a forma structuri fibrilare, parţial resistente la proteoliză, insolubilitate în
detergenţi non- denaturanţi - acumulare de agregate în diferite zone şi ţesuturi)

Carrell, R. W and Lomas, D. A. (1997) Lancet 350, 134-138.

Soto, C. (2001) FEES Lett. 498, 204-207.
Dobson, C. M. (1999) Trends Biochem. Sa. 24, 329-332.
Soto, C. (2003) Nature Rev. Neurosd. 4, 49-60
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Împachetarea deficitară a proteinelor şi mecanismele de

apărare celulară

Consecinţe  moarte celulară apoptosis-like

Densitatea celulară depinde de eficienţa mecanismelor de împachetare şi
degradare a proteinelor

Beranger, P., Mange, A., Goud, B., and Lehmann, S. (2002) j. Biol. Chem. 277, 38972-38977.

Singh, N., Zanusso, G., Chen, S. G., Fujioka, H., Richardson, S., Gam-betti, P., and Petersen, R. B. (1997) j. Biol, Chem. 272, 2X461-28470.

Jin, T., Gu, Y., Zanusso, G., Sy, M., Kumar, A., Cohen, M., Gambetti, P., and Singh, N. (2000) /. Biol Chem. 275, 38699-38704,

Zanusso, G., Petersen, R. B,, Jin, T., [ing, Y,, Kanoush, R., Ferrari, S., Cambetti, P., and Singh, N. (1999) J.Biol.Chem. 274, 23396-23404.

Negro, A., Ballarin, C., Bertoli, A,, Massimino, M. L., and Sorgato, M. C. (2001) Hoi Cell Neurosci. 17, 521-538.
 Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Mecanisme neurodegenerative în boala Alzheimer

Acumularea precoce a unor mici conglomerate de Aβ mai degrabă
decât a plăcilor de amiloid. Plăcile sunt cauza leziunilor sinaptice
Amyloid
plaque

APP APP
 Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

De la adult la copil
Stadiul Alzheimer Pierderea abilitatilor la adulţi
• Adult normal Fără declin cognitiv
dezvoltării normale
Stadiile dezvoltă
• Adultul normal vârstnic Uită puţin
Vârsta aprox. Abilităţi achiziţionate
1. BA Borderline Nu poate să îndeplinească sarcini
1. Adult in vârstă Normale pt vârstă complexe
2. Adult matur Abilităţi normale BA stadiu precoce Nu poate să işi gestioneze
3. Adult tânar Poate îndeplini sarcini complexe finanţele
1. BA moderată Nu îşi poate selecta hainele
1. 7 ani Poate îndeplini sarcini simple din adolescenţa 2. BA severă
5. 5-7 ani Selecţia adecvată a a. Nu se poate imbrăca
hainelor b. Nu poate regla duşul
6. a. 5 ani Îmbrăcare adecvată c. Nu poate folosi toaleta fără ajutor
b. 4 ani Face duş d. Pierde controlul urinar
c. 4 ani Merge la toaletă e. Pierde controlul anal
d. 36-54 luni Controlul sfincterian urinar 1. BA stadiu tardiv . Vorbeste mai puţin de 5 sau 6
e. 24-36 luni Controlul sfincterian cuvinte
anal
b. Pronunţă doar un cuvânt
1. a. 15 luni Spune 5 sau 6 cuvinte
c. Nu poate merge
b. 12 luni Spune un cuvânt
d. Nu poate sta în picioare
c. 12 luni Poate sa meargă
e.Nu poate zâmbi
c. 6-9 luni Poate sa stea in picioare
e. 8-16 saptamani Poate să zâmbească
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Imagistica functională la creierul normal, creierul în BA stadiul tardiv şi

creierul normal la copil
 Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”
Funcţie cognitivă normală DCU Demenţă

Prevenţie Prevenţie Prevenţie

primară secundară terţiară

DCU = Disfuncţie cognitivă usoară

Epidemiologie Biologia moleculară

-factori de risc -patogeneza
-substraturi patologice

Strategii de intervenţie în demenţe

 Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Strategii de intervenţie

Strategiile de tratament sunt clasificate in funcţie de mecanismele de acţiune şi eficienţă:

- Simptomatice - modificarea funcţiei cerebrale fără influenţarea progresiei bolii ;
- Care modifică boala – intervenţie semnificativă în evenimentul patogenetic;
- Preventive – intervenţie semnificativă care modifică apariţia bolii.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Tratamentul simptomatic

• Tratamentele actuale sunt în general simptomatice, bazate pe deficitul de

substituenţi ai neurotransmiţătorilor ( de ex. acetilcolina).

• Eficienţa inhibitorilor de acetilcolinesterază (AchEI) a fost evaluată în legatură cu

trei simptome cheie in BA: cogniţia, comportamentul şi activităţile de zi cu zi, cât
şi ameliorarea scurtă a simptomelor până la 1 an (Winblad B.K. et al. 2001)
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Tratamentul simptomatic

• Până acum sunt cinci medicamente aprobate de Food and Drug

Administration (FDA) pentru tratamentul BA probabile, dar numai patru dintre
ele sunt folosite în mod regulat.

• Acetilcolina este implicată în multe aspecte ale cogniţiei, inclusiv memoria şi

atenţia.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Tratmentul simptomatic

• Tacrine (Cognex) afost primul preparat aprobat şi a ocupat primul loc în

tratamentul BA (toxicitate hepatică)

(QID) dosing = 4-times-daily

Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Inhibitorii acetilcolinesterazei

• Donepezil (Aricept) a fost următorul inhibitor al acetilcolinesterazei aprobat

de FDA şi a devenit disponibil de la mijlocul anilor 1990. Este un
medicament care poate fi administrat într-o singură doză în fiecare zi şi nu
necesită monitorizare prin probe de laborator.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Inhibitorii acetilcolinesterazei

• Au fost realizate o serie de studii în legatură cu eficienţa donepezil şi

majoritatea au arătat o imbunătăţire modestă a funcţiilor cognitive, măsurată
utilizând scale cum ar fi Alzheimer's Disease Assessment Scale—Cognitive
Subscale (ADAS-Cog) şi Clinician's Interview-Based Impression of Change
(CIBIC Plus).

Doody RS, Stevens JC, Beck C, et al. Practice parameter: Management of dementia (an
evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American
Academy of Neurology.Neurology 2001;56:1154-1166
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Inhibitorii acetilcolinesterazei

• Medicamentul a fost aprobat în BA usoară sau moderată şi durata răspunsului a

fost documentată pana la 52 de saptamani.

• Este nesigur dacă beneficiul propriu-zis persistă mai mult decât atât, dar studiile
iniţiale pe 24 de săptămâni au fost extinse la 52 de săptămâni.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Inhibitorii acetilcolinesterazei

• Studiile au indicat că la întretuperea tratamentului cu donepezil, nivelul

de performanţă a pacientului revine la cel anterior tratamentului.

• Aceasta arată că donepezil are un efect simptomatic asupra bolii, dar

nu influenţează procesul fiziopatologic de bază.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Inhibitorii acetilcolinesterazei

Alt inhibitor de acetilcolinesterază, rivastigmine (Exelon) a fost de asemenea aprobat

de FDA.

Rosier M, Anand R, Cicin-Sain A, et al. Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer's disease: international
randomised controlled trial. Br Med J 1999;318:633-638

• Rivastigmine este un inhibitor pseudo-ireversibil al acetilcolinesterazei şi

butirilcolinesterazei - disociază încet de enzimă.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• Efectul rivastigminei asupra scalelor ADAS-Cog şi CIBIC Plus este

aproximativ identic cu cel al donepezil.

Doody RS, Stevens JC, Beck C, et al. Practice parameter: Management of dementia
(an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the
American Academy of Neurology.Neurology 2001;56:1154-1166
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• Al patrulea inhibior al colinesterazei, galantamina (Reminyl, Razadyne) este un

inhibitor reversibil al colinesterazei dar acţionează şi pe receptorii nicotinici.

• Efectul galantaminei pe scala ADAS-Cog şi CIBIC Plus este similar cu a

donepezilului şi rivastigminei.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• Într-un studiu s-a demonstrat efectul pozitiv al galantaminei asupra activităţilor

zilnice şi comportamentului.

Tariot PN, Solomon PR, Morris JC, et al. A 5-month, randomized, placebo-controlled trial of
galantamine in AD. Neurology 2000;54:2269-2276
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• Memantine (Namenda), a fost aprobat recent de FDA pentru

tratamentul BA forma moderată şi severă. Medicamentul poate fi
folosit în asociere cu inhibitorii acetilcolinesterazei dar nu are efect
asupra procesului patologic de bază.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• Atât efectele asupra cogniţiei şi comportamentului, cât şi reacţiile

adverse sunt similare.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• Costul zilnic al acestor medicamente este aproximativ egal. Deşi

efectele sunt modeste, ele îmbunătăţesc funcţiile cognitive la
pacienţii cu BA. În consecinţă, ele reprezintă tratamentul
recomandat pentru pacienţii cu BA uşoară sau moderată.

Doody RS, Stevens JC, Beck C, et al. Practice parameter: Management of dementia
(an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the
American Academy of Neurology.Neurology 2001;56:1154-1166
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• Totuşi, calitatea vieţii pacienţilor şi impactul asupra aparţinătorilor

pare a fi semnificativ.

• Au existat puţine studii în care medicamentele au fost comparate

între ele, astfel încât există prea puţine dovezi pentru a putea
recomanda un medicament înaintea altuia.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Strategii terapeutice de viitor

Molecule cu efecte multi-valente simptomatice şi neurotrofice

Au fost obtinute molecule complexe cu mai multe tipuri de radicali

– - Inhibitori ai colinesterazei şi butircolinesterazei

– - Inhibitori selectivi ai monoamin-oxidadazei A şi B
– - Agonisti muscarinici M2
– - Chelatori de Fe
– - Stimulatori ai producţiei de NO
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Vitamina E
• Vitamina E—Mai multe studii au arătat prezenţa disfuncţiilor oxidative în
creierul pacienţilor cu BA. În consecinţă, utilizarea antioxidanţilor în
tratamentul BA a devenit din ce în ce mai populară. Există date
epidemiologice care sugerează că terapia antioxidantă ar putea fi asociată cu
o incidenţă redusă a BA.
Gale CR, Martyn CN, Cooper C. Cognitive impairment and mortality in a cohort of
elderly people. Br Med J 1996;312:608-611

Perrig WJ, Perrig P, Stahelin HB. The relation between antioxidants and memory
performance in the old and very old. J Am Geriatr Soc 1997;45:718-724
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Vitamin E
• A fost efectuat un trial clinic de mare amploare, la pacienţi cu BA moderată, care
a arătat că vitamina E şi selegilina au fost eficiente în încetinirea progresiei BA
moderate.

Sano M, Ernesto C, Thomas R, et al. A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as

treatment for Alzheimer's disease: The Alzheimer's Disease Cooperative Study. N Engl J Med
1997;336:1216-1222

• Comparativ cu Selegilina, vitamina E a fost preferată ca tratament deoarece

încetineşte progresia BA.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Vitamina E
• Un singur studiu cu vitamina E trebuie interpretat în contextul unei
meta-analize recente: a arătat că la doze zilnice de 400 UI sau mai
mult, a crescut mortalitatea de cauze cardiovasculare.

Miller ER 3rd, Pastor-Barriuso R, Dalai D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E. Meta-analysis: high-
dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Intern Med
2005;142:37-46
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Tratamentele care implică amiloidul

Tratamentele care implică amiloidul – există mai multe moduri de a interfera cu producţia şi
clearance-ul β-amiloidului:

– - Blocarea activităţii β si γ-secretazelor

– - Imunizări
– - Terapie neuroprotectoare cu factori neurotrofici
 Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Clasificarea factorilor neurotrofici şi factorilor de creştere cu efecte

 Familia neurotrofinelor neurotrofice
Factori de creştere a nervilor
BDNF (factor de creştere neuronală - brain-derived neurotrophic factor)
Neurotrofine: NT-3, NT-4/5, NT-6
Citikine neuropoietic (neurokine)
Familia factorului neurotrofic ciliar
Factorul inhibitor al leucemiei şi factorul de diferentiere colinergică
Cardiotrofina-1
Oncostatina M
Factorul promotor al activităţii de crestere
Factorul de necroză tumorală
 Liganzi pentru familia factorului de creştere epidermal (p185erbB2, p160erbB3,p180erbB4)
 Neureguline
Factorul noii diferenţieri sau heregulina
Factorul inductor al activităţii receptorului acetilcolinei
Factori de creştere glială
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Clasificarea factorilor de crestere neurotrofici şi factorilor de creştere

cu efect neurotrofic
Factori de creştere a fibroblastelor
TNF-beta: (transforming growth factor-beta)
Factori de creştere insulin-like
Factori de creştere plachetari
Factori de creştere hepatocitari
Neurotransmiţători şi neuromodulatori
Inhibitori de serin-proteaze: protease nexin-1
HFIP (Hedgehog family of inducing proteins)
Proteine inmpicate in formarea sinapselor: agrina, laminina 2, şi ARIA (ACh-inducing activity)
Neuroimunofiline
PEDF (Pigment epithelium-derived factor)
ADNF(Activity-dependent neurotrophic factor)
Factori de creştere angiogenetici
Gangliozide
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Factori neurotrofici în relaţie cu bolile neurodegenerative

(2004)

0 = ineficient sau fără dovezi disponibile, + = efect uşor,

++ = efect moderat, +++ = efect pronunţat
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Efectele neurotrofice şi neuroprotective ale

Cerebrolysin
CEREBROLYSIN este un amestec de fragmente active ale diferitor factori neurotrofici
(peptide cu greutate moleculara mică).
* Trialuri clinice recente au arătat că Cerebrolysin ameliorează unele simptome la
pacienţii cu BA usoară sau moderată .

(Ruether et al 2001 and 2002; Panisset et al 2002; Bae et al 2000).

Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• Dr. Tuszynski şi colaboratorii a prezentat rezultatele primilor pacienti

cărora li s-au administrat factori de creştere neuronală (NGF), cu
implantarea ex-vivo ca terapie genică, la nivel cerebral, direct în nucleii
bazali.

• Investigatorii au folosit fibroblaşti primari de la pacienţi cu BA stadiu

incipient şi au modificat genetic aceste celule pentru a produce şi
secreta factori de crestere neuronală, într-o încercare de a ameliora
pierderile de celule colinergice.

Tuszynsik M, Thal L, Pay M, et al. A phase I trial of nerve growth factor ex vivo gene
therapy for Alzheimer's disease. Neurology. 2004;62(suppl5):A174-175. Abstract S17.002.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• Scanările cu emisie de pozitroni (PET) au indicat un ridicat metabolism

al glucozei în comparaţie cu linia de referinţă, indicând un efect
colinergic al factorului de creştere neuronala NGF.

• Testarea cognitivă la 6 şi 18 luni a arătat un declin mai mic decât cel

preconizat dar nici o îmbunătăţire cognitivă.

Tuszynsik M, Thal L, Pay M, et al. A phase I trial of nerve growth factor ex vivo gene therapy
for Alzheimer's disease. Neurology. 2004;62(suppl5):A174-175. Abstract S17.002.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Medicamentele anti-inflamatorii

• Studiile epidemiologice au indicat că folosirea medicamentelor anti-

inflamatorii nesteroidiene (AINS) pot proteja împotriva evolutiei BA.

Andersen K, Launer LJ, Ott A, et al. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs decrease the risk for
Alzheimer's disease? The Rotterdam Study. Neurology 1995;45:1441-1445

Stewart WF, Kawas C, Corrada M, Metter J. Risk of Alzheimer's disease and the duration of NSAID
use. Neurology 1997;48:626-632
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Medicamentele anti-inflamatorii
• Numeroase studii epidemiologice arată că AINS pot fi benefice în potenţiala
amânare a evoluţiei BA, dar nici un studiu clinic randomizat nu a reuşit să
coroboreze aceste descoperiri.

• In plus, s-a ridicat întrebarea asupra siguranţei folosirii inhibitorilor COX-2 şi

posibil de asemenea asupra altor AINS.
Topol EJ. Failing the Public Health—Rofecoxib, Merck and the FDA. N Engl J Med 2004;351:1707-
1709

Mukherjee DM, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2
inhibitors.JAMA 2001;286:954-959
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Medicamentele anti-inflamatorii

• Ca o concluzie, AINS nu sunt în mod curent recomandate nici pentru

tratamentul nici pentru profilaxia BA în evoluţie.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Medicamentele anti-inflamatorii

• Au fost speculaţii recente ca unele AINS au proprietăţi specifice de

scădere beta-amiloide şi astfel ar putea fi utile în tratmentul BA printr-
un mecanism alternativ.

Veld BA, Ruitenberg A, Hofman A, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of Alzheimer's
disease. N Engl J Med 2001;345:1515-1521

Weggen S, Ericksen JL, Sagi SA, et al. Evidence thatnonsteroidal anti-inflammatory drugs decrease
amyloidbeta42 production by direct modulation of gamma-secretase activity. J Biol Chem 2003;278:31831-
31837
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Terapia cu Estrogeni
• Au fost câteva evidenţe epidemiologice indicând că femeile post-
menopauza care iau estrogen de substituţie pot fi protejate în a
dezvolta BA.
Paganini-Hill A, Henderson VW. Estrogen replacement therapy and risk of Alzheimer disease. Arch Intern Med
1996;156:2213-2217

Tang MX, Jacobs D, Stern Y, et al. Effect of estrogenduring menopause on risk and age at onset of Alzheimer's
disease. Lancet 1996;348:429-432

• Este posibil ca estrogenul să aibă rol neuroprotectiv în amanarea

debutului bolii dar datele despre utilizarea estrogenului ca treatment
pentru BA nu sunt pozitive.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• Un mare studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat în BA uşoară

până la moderată, nu a reuşit să demonstreze beneficiul terapiei cu
substituente de estrogen pe o perioada de 12 luni.

Mulnard RA, Cotman CW, Kawas C, et al. Estrogen replacement therapy for treatment of mild to moderate
Alzheimer disease: A randomized controlled trial: Alzheimer's Disease Cooperative Study. JAMA 2000;
283:1007-1015

• Nu a fost nici o modificare a masurării debutului primar în acest studiu şi au

fost îngrijorări priviind tromboza venoasă ca posibil efect secundar.

• Un studiu adiţional mai mic, de 16 săptămâni, a eşuat de asemenea în a

găsi un efect benefic al tratamentului cu estrogen asupra pacienţilor cu BA.
Henderson VW, Paganini-Hill A, Miller BL, et al. Estrogen for Alzheimer's disease in women: Randomized, double-blind,
placebo-controlled trial. Neurology 2000;54:295-301
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• In consecinta, in prezent nu exista date sa sugereze ca estrogenul

este util in tratamentul BA de aceea nu este recomandat in acest
scop. Exista studii in desfasurare asupra posibilului efect profilactic al
estrogenului in reducerea riscului de dezvoltare a dementei dar datele
de la aceste studii sunt inca asteptate.

McBee WL, Dailey ME, Dugan E, et al. Hormone replacement therapy and other potential treatments for dementias. Endocrinol
Metab Clin North Am 1997;26:329-345

Sano M, Salloway S. Moving from treatment to prevention in Alzheimer's disease with vitamin E and estrogen.
Psychiatric Times 1999;
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Terapia pentru scaderea Colesterolului

• Doua studii clinice retrospective au indicat ca exista o prevalenta
scazuta a bolii Alzheimer asociata utilizarii statinelor in tratarea
hipercolesterolemiei

Jick H, Zornberg GL, Jick SS, Seshadri S, Drachman DA. Statins and the risk of dementia. Lancet 2000;
356:1627-1631.

Wolozin B, Kellman W, Ruosseau P, Celesia GG, Siegel G. Decreased prevalence of Alzheimer disease
associated with 3-hydroxy-3-methy-glutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Arch Neurol 2000; 57:1439-1443.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• Wolozin si colegii, au comparat prevalenta posibilei BA pe grupuri de

pacienti primind statine, cu pacienti primind medicatie pentru tratarea
hipertensiunii sau bolilor cardiovasculare

• Ei au descoperit ca incidenta dezvoltarii bolii Alzheimer era cu 60-73 %

mai scazuta la grupul celor care luau statine.

Wolozin B, Kellman W, Ruosseau P, Celesia GG, Siegel G. Decreased prevalence of Alzheimer disease
associated with 3-hydroxy-3-methy-glutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Arch Neurol 2000;
57:1439-1443.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• Jick şi colegii, au arătat într-o analiză a cazurilor controlate ca riscul

de demenţă era cu până la 70 % mai scăzut la pacienţii folosind
statine în comparaţie cu pacienţii netrataţi de hiperlipidemie sau cei
primind alte medicamente de scădere a lipidelor (fibre, colestiramine
ori acid nicotinic).
Jick H, Zornberg GL, Jick SS, Seshadri S, Drachman DA. Statins and the risk of dementia. Lancet 2000;
356:1627-1631.
 Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• Studii pe animale au dezvăluit o asociere a producţiei de amiloid şi

colesterol
• Depletiţia colesterolului pare să inhibe calea amiloidogenică (β-and γ-
secretase), în acelaşi timp stimulând calea non-amiloidogenică (α-
secretase)

Fassbender K, Simons M, Bcrgmann C,Stroick M, Lutjohann D, Keller P,Runz H, Kuhl S, Bertsch T, von Bergmann K, Hennerici M, Beyreuther K,
Hartmann T. Simvastatin strongly reduces levels of Alzheimer's disease beta-amyloid peptides Abeta 42 and Abeta 40 in vitro and in vivo. Proc Natl
Acad Sci U S A 2001; 98:5856-5861.

Simons M, Keller P, De Strooper B, Beyreuther K, Dotti CG, Simons K. Cholesterol depletion inhibits the generation of beta-amyloid in hippocampal
neurons. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:6460-6464.

Kojro E, Gimpl G, Lammich S, Marz W, Fahrenholz F. Low cholesterol stimulates the nonamyloidogenic pathway by its effect on the alpha-secretase
ADAM 10. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98:5815-5820.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

 Alt studiu randomizat, placebo-controlat, dublu-orb, a investigat dacă

statinele modifică metaboliţii colesterolului şi reduce nivelele Aβ în
lichidul cerebrospinal a 44 de pacienţi cu boala Alzheimer (până la 80
mg simvastatin zilnic sau placebo timp de 26 săptămâni)

Simons M, Schwarzler F, Lutjohann D,von Bergmann K, Beyreuther K,Dichgans J, Wormstall H,

Hartmann T, Schulz JB. Treatment with simvastatin in norrnocholesterolcmic patients with
Alzheimer's disease: a 26-week randomized, placebo-controlled double-blind trial. Ann Neurol 2002;
52:346-350.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• Simvastatin a scăzut semnificativ nivelele Aβ40 în lichidul cerebrospinal

al pacienţilor cu o forma uşoară de boala Alzheimer.

• Reducerea Aβ40 a fost corelată cu reducţia de 24S-hidroxicolesterol.

Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Procesarea proteinei precursor de amiloid depinde de concentraţia de colesterol din

membrana celulară
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• Masse şi colegii au publicat un studiu demonstrând că tratamentul cu

hipolipemiante este asociat cu o progresie mai înceată a declinului
cognitiv la pacienţii cu BA, care sunt astfel trataţi.

• Lotul de studiu a cuprins 342 de pacienţi cu BA din care 129 au urmat

tratament hipolipemiant, 105 cu lipidemie netratată şi 108 cu profile
lipidice normale.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• Dupa o perioadă de observaţie de 35 luni rata medie anuală de agravare a

rezultatelor examinării - Mini-Mental State Examination (MMSE) a fost de 1.5
puncte pentru pacienţii trataţi cu hipolipemiante, 2.4 puncte pentru pacienţii cu
dislipidemie netratată şi 2.6 puncte pentru pacienţii cu profile lipidice normale (P
= o.1).

• Aceasta sugerează că terapia hipolipemiantă poate avea un efect benefic în

încetinirea declinului cognitiv prin mecanisme independente de acţiunea
scăderii lipidelor.

• Totodată, este evidenţiat faptul că gradul dislipidemiei ar putea să nu afecteze

progresia BA atâta timp cât nu există o componentă separată vasculară activă.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• Simptome Non-cognitive – acestea au fost relativ puţin studiate dar

aceasta situaţie se va schimba.

Chung JA, Cummings JL. Neurobehavioral and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Characteristics
and treatment: In: DeKosky S (ed.) Neurologic Clinics. Vol. 18. Philadelphia: WB Saunders, 2000,829-846

• Simptomele non-cognitive cum ar fi: anxietatea, depresia şi psihoza pot

fi foarte apasătoare pentru pacient şi îngrijitor.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Tratament farmacologic recomandat pentru simptomele non-cognitive in dementa

Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Tratament farmacologic recomandat pentru simptomele non-cognitive in dementa

Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Raportul de Evidenţă -
Tratamentul Farmacologic al Demenţei

U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND

HUMAN SERVICES
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• Diferite preparate au fost studiate la pacienţii cu demenţă. Aceşti agenţi

pot fi clasificaţi în trei mari categorii:

1. Agenţii modificatori ai neurotransmiţătorilor colinergici, cum ar fi

inhibitorii acetilcolinesterazei.

2. Neurotransmiţătorii non-cholinergici /
agenţii de modificare a neuropeptidelor.

3. Alţi agenţi farmacologici.

Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• Cu toate că, doar cinci agenţi au fost aprobaţi de Food and Drug
Administration(FDA) pentru tratamentul demenţei, mulţi alţi agenţi
farmacologici au fost evaluaţi în diferite studii şi pot să fie prescrişi în
utilizarea neînregistrată.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Amână farmacoterapia deteriorarea cognitivă sau debutul

simptomelor bolii de demenţă?
Amânarea Debutului Dementei
• Concept de “amanare a debutului” a fost operationalizat pentru a se referi la
conversia din stadiul destabilizarii cognitive (clasificate ca MCI, CLoND sau
CIND), la stadiul de reala dementa.

• Există o lipsă a studiilor eligibile pentru evaluarea punctelor de referinţă şi

un gol în literatura de specialitate pentru intervenţiile farmacologice
încercând să demonstreze amânarea debutului bolii în populaţii de tip MCI.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

Amână farmacoterapia deteliorarea cognitivă sau

debutul simptomelor bolii de demenţă?

• Trei studii ce evaluează Cerebrolysin, selegilina plus vitamina E şi

donepezilul, au arătat efecte statistic semnificative în încetinirea
progresului bolii la pacienţii cu BA uşoară până la moderată şi moderat
severă.

• Această încetinire a progresiei a fost exprimată în zile până la episodul

primar sau în diferenţe statistice faţă cu placebo la intervale de timp
specifice.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• Thomas A, Iacono D, Bonanni L, et al. Donepezil, rivastigmine, and vitamin E in Alzheimer disease: a
combined P300 event-related potentials/neuropsychologic evaluation over 6 months. Clin
Neuropharmacol 2001 Jan; 24(1):31-42.
• Schneider F, Popa R, Mihalas G, et al. Superiority of antagonic-stress composition versus nicergoline in
gerontopsychiatry. Ann N Y Acad Sci 1994 Jun; 717:332-42.
• Parnetti L, Ambrosoli L, Abate G, et al. Posatirelin for the treatment of late-onset Alzheimer’s disease: a
double-blind multicentre study vs citicoline and ascorbic acid. Acta Neurol Scand 1995 Aug; 92(2):135-
40.
• Allain H, Schuck S, Lebreton S, et al. Aminotransferase levels and silymarin in de novo tacrine-treated
patients with Alzheimer’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord 1999 May; 10(3):181-5.
• Gutzmann H, Kuhl KP, Hadler D, et al. Safety and efficacy of idebenone versus tacrine in patients with
Alzheimer’s disease: results of a randomized, double-blind, parallel-group multicenter study.
Pharmacopsychiatry 2002 Jan; 35(1):12-8.
• Allain H, Dautzenberg PH, Maurer K, et al. Double blind study of tiapride versus haloperidol and
placebo in agitation and aggressiveness in elderly patients with cognitive impairment.
Psychopharmacologia
2000 Mar; 148(4):361-6.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013-
,,Investeşte în oameni!”

• Teri L, Logsdon RG, Peskind E, et al. Treatment of agitation in AD: a randomized,

placebo-controlled clinical trial. Neurology 2000 Nov 14; 55(9):1271-8.
• De Deyn PP, Rabheru K. A randomized trial of risperidone, placebo, and haloperidol for
behavioral symptoms of dementia. Neurology 1999 Sep 22; 53(5):946-55.
• Auchus AP, Bissey-Black C. Pilot study of haloperidol, fluoxetine, and placebo for agitation
in Alzheimer’s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1997; 9(4):591-3.
• Sano M, Ernesto C, Thomas RG, et al. A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or
both as treatment for Alzheimer’s disease. The Alzheimer’s Disease Cooperative Study. N
Engl J Med 1997;336(17):1216-22.
• Meehan KM, Wang H, David SR, et al. Comparison of rapidly acting intramuscular
olanzapine, lorazepam, and placebo: a double-blind, randomized study in acutely agitated
patients with dementia.Neuropsychopharmacology 2002 Apr; 26(4):494-504.
• Passeri M, Cucinotta D, Abate G, et al. Oral 5’-methyltetrahydrofolic acid in senile organic
mental disorders with depression: results of a double-blind multicenter study. Aging
(Milano) 1993 Feb;5(Milano):63-71.