Anemii dobândite prin deficit nutriţional

Anemiile dobândite au cauzemultiple: de cele mai multe ori sunt consecinţa efectelor toxice ale unor
agenţi chimici ai mediului profesional, ale medicamentelor, ale proceselor inflamatorii cronice de natură
infecţioasă, inflamaţiilor asociate unei patologii autoimune de fond, deficitului vitaminei B 12 sau folatului.
Mult mai rare sunt anemiile datorate deficitului nutriţional al unor factori cu implicaţii majore în
eritropoeză.

Anemia megaloblastică

Denumirea a fost dată de Ehrlich pentru un precursor eritrocitar de dimensiuni mari, în măduva
osoasă a unui pacient cu anemie pernicioasă.
Anemia megaloblastică este o dezordine caracterizată prin tablou morfologic distinct al celulelor
hematopoetice în măduva osoasă: creşterea dimensiunilor celulare şi alterări specifice ale cromatinei.
Celulele megaloblastice reflectă modificările sintezei ADN: sinteza ARN şi a altor macromolecule
continuă, pe fondul întârzierii sintezei ADN şi a diviziunii celulare. Deficienţa se datorează, în primul
rând, deficitului vitaminei B12 sau folatului. Mai rar, anemia megaloblastică poate fi datorată anomaliilor
ereditare sau dobândite induse de medicamente, care alterează metabolismul acestor vitamine, sau
datorită defectelor sintezei ADN, nelegate de vitamina B 12 sau de folat.
Trăsătura comună a anemiilor megaloblastice este blocarea sintezei ADN în celulele care se divid cu
o rată crescută, cu puţine alterări ale sintezei ARN şi a proteinelor, ceea ce duce la o creştere celulară
dezechilibrată şi la perturbări ale diviziunii celulare.
Majoritatea celulelor megaloblastice nu au fază de repaus (faza G): sunt blocate în faza S a ciclului, în
încercarea de a-şi dubla cantitatea de ADN. Se creează astfel un dezechilibru între rata sintezei sau a
polimerizării celor 4 nucleotide şi rezerva de dezoxiribonucleotid–trifosfaţi: este blocată conversia deoxi-
uridin-monofosfatului (dUMP) la deoxi-timidin-monofosfat (dTMP). Reacţia de conversie este catalizată
de 5,10-metilen-tetrahidrofolat poliglutamat, a cărui disponibilitate este scăzută în deficitul vitaminei B 12
sau al folatului. Astfel, se acumulează secvenţe scurte de ADN în curs de replicare, de la situsurile
multiple de origine a replicării. Cromosomii rămân lungi, despiralizaţi, vulnerabili la rupere aleatorie,
mecanică sau enzimatică. Mai rar, celulele sunt blocate în altă fază a ciclului. Ca urmare, o proporţie mare
a celulelor au valori între 2n şi 4n ale cantităţii de ADN, datorită întârzierii diviziunii.
Conţinutul crescut de ADN al celulelor megaloblastice este reflectat în dimensiunile mari ale
nucleului, cu cromatină fin particulată. Sinteza ARN şi a proteinelor continuă, creşte volumul citoplasmei
şi implicit volumul celulei.
Tabloul microscopic al disocierii funcţionale nucleo-citoplasmatice este megaloblastoza (Fig. 83-85).

Frotiu sanguin. Neutrofile megaloblastice hipersegmentate. Coloraţie May-Grünwald Giemsa. Colecţia

Nicoleta Stan.
 Frotiu sanguin. Trombocite de dimensiuni mari asociate megaloblastozei. Coloraţie May-Grünwald Giemsa.
Colecţia Marinela Predescu.
Megaloblastoza este o manifestare a unui efect sistemic al incapacităţii tuturor celulelor care se divid,
de a sintetiza ADN, dar la nivelul măduvei osoase, mgaloblastoza are consecinţe patologice severe care se
manifestă ca o hematopoeză asociată cu anemia.
Pe frotiul sanguin, eritropoeza megaloblastică constă în producerea macrocitelor, de formă ovală,
încărcate cu hemoglobină, colorate uniform şi neutrofile hipersegmentate. Forma ovală a eritrocitelor este
criteriul de diferenţiere a anemiei megaloblastice, de alte cauze ale macrocitozei (de exemplu,
macroreticulocitele caracterizează eritropoeza accelerată) (Fig. 84).
Cea mai comună cauză a megaloblastozei este deficienţa vitaminei B12 (cobalamina) sau a acidului
folic, ambele vitamine fiind necesare sintezei ADN.
Organismul uman, animalele şi plantele nu sintetizează vitamina B 12. Singurele organisme care
sintetizează vitamina B12 sunt bacteriile şi fungii.
Cobalamina este sintetizată de microbiota din colonul uman, dar nu este absorbită.
Plantele formează asociaţii radiculare cu bacterii (rizocenoze) şi cu fungi (micorize), care sintetizează
vitamina B12. Ierbivorele preiau vitamina B12 sintetizată de bacteriile şi fungii care contaminează furajele.
Omul şi carnivorele preiau vitamina B 12 din alimentele de origine animală. Cele mai bogate ţesuturi sunt
ficatul, rinichiul, muşchii striaţi, ouăle, laptele, peştele.
Vegetarienii sunt expuşi riscului deficienţei vitaminei B 12, necesară organismului uman în cantităţi
mici (3 µg/zi).
Alimentele vegetale şi fructele, în absenţa contaminării fungice şi bacteriene, nu conţin vitamina B 12.
Vitamina B12 este stabilă la temperatura de fierbere în procesul de preparare, dar este inactivată de
acidul ascorbic (vitamina C).
Absorbţia cobalaminei. În alimente, vitamina B12 se găseşte sub forma de coenzime: 5 deoxiadenozil-
cobalamina şi metil-cobalamina, legată nespecific de proteine. În stomac, la pH acid, cobalamina este
eliberată din asocierea cu proteinele.
Vitamina B12 este absorbită în special la nivelul duodenului şi este depozitată în ţesuturi, în special în
ficat. Organismul uman adult are o rezervă de circa 25 mg cobalamină. Dacă aportul alimentar se
întrerupe, rezerva de cobalamină asigură necesarul pentru câţiva ani, iar deficitul se exprimă târziu,
datorită turn-over-ului entero-hepatic.
 Vitamina B12, cea mai mare şi cea mai complexă vitamină, este formată din 2 jumătăţi: grupul planar – inelul
corinic, în centrul căruia este Co, legat coordinativ cu atomii de N ai celor 4 cicluri pirolice. A II-a jumătate este un
nucleotid alcătuit dintr-o bază - 5,6-dimetil-benzimidazol legat cu un glucid cu 5 C, la rândul lui legat cu o grupare
fosfat. Al V-lea ligand al Co este benzimidazolul, dar legătura este slabă şi poate fi înlocuită cu 5-hidroxil-
benzimidazol, cu adenină sau cu grupări asemănătoare.

Cobalaminele sunt denumite după jumătatea prostetică legată de Co în poziţia 6, deasupra inelului
corin: –CN (Cian-Cbl), metil (Metil-Cbl), 5-deoxiadenozina (Adenozil-Cbl) şi –OH (hidroxi-Cbl). Pentru
a se lega cu aceste grupări, Co se oxidează de la +1 la +2 sau +3.
La vârstnici hipoclorhidria şi aclorhidria sunt frecvente şi cobalamina nu este eliberată eficient din
asociaţia cu proteinele, sub acţiunea pepsinei (activă la pH acid). După eliberarea prin proteoliză,
cobalamina se leagă prefenţial cu cobalofiline, denumite proteine R (la EF migrează mai rapid decât FGI),
din salivă şi din sucul gastric. La pH acid gastric, cobalamina are afinitate mai mare pentru cobalofilinele
de origine salivară şi gastrică decât pentru factorul gastric intrinsec (FGI). Complexul vitamină B 12-
cobalofilină, excesul de proteine R neasociate cu cobalamina, factorul gastric intrinsec, trec în duoden,
unde proteazele pancreatice degradează proteinele R, dar nu degradează factorul gastric intrinsec.
Cobalamina eliberată de proteinele R sub acţiunea proteazelor pancreatice, se leagă cu mare afinitate
de factorul gastric intrinsec. Deficitul de enzime pacreatice compromite absorbţia cobalaminei.
Factorul gastric intrinsec este sintetizat de celulele parietale ale glandelor gastrice din regiunea
fundică şi cardială a stomacului. Factorul gastric intrinsec are două situsuri de legare: pentru cobalamină
şi pentru receptorul enterocitelor ileale.
Complexul FGI-cobalamină este internalizat în enterocite prin mecanismul EMR, iar cobalamina este
eliberat prin digestie lizosomală.
În absenţa vitaminei B12 sau a folatului se întrerupe reacţia timidilat-sintazei care converteşte
deoxiuridin-monofosfat (dUMP) la deoxi-timidin-monofosfat (dTMP). Calea de salvare a timidin kinazei
furnizează numai 5-10% din necesarul de dTMP. Deficienţa timidinei determină creşterea raportului
dUMP/dTMP. Creşte cantitatea de dUTP, iar ADN-polimeraza nu distinge între dUTP şi dTMP. Astfel,
uridina este încorporată în ADN.
ADN-uracil-glicozilaza, enzimă editing (cu rol de corectare a erorilor post-sinteză), recunoaşte baza
încorporată greşit, excizează dUTP, dar insuficienţa dTTP pentru sinteza reparatorie favorizează ruperea
catenei de ADN. Ruperile repetate ale moleculei duc la fragmentarea ADN.
Blocarea sintezei ADN în diferite stadii ale replicării face ca multe celule să aibă o cantitate de ADN
între 2c şi 4c, diviziunea este blocată, dar sinteza celorlalte macromolecule continuă. Consecinţa este că
toate celulele cu potenţial de diviziune suferă fenomenul megaloblastozei: celulele epiteliale ale tractului
gastrointestinal (cavitatea bucală, stomac, intestinul subţire), ale cervixului uterin, ale uterului şi ale
vaginului.
Folaţii, ca şi vitamina B12, au rol important în sinteza ADN. Denumirea de folaţi vine de la ”folia”,
deoarece se găsesc în frunze. Folaţii sunt sintetizaţi de plante şi de microorganisme ca monoglutamat şi
poliglutamat.
 Folaţii au cea mai mare concentraţie în frunzele de spanac, salată, brocoli, fasole, fructe (banane,
pepene, lămâie), levuri, ciuperci şi în proteinele animale (rinichi, ficat). Folaţii sunt termolabili: încălzirea
timp de 15 min, în absenţa agenţilor reducători distruge folaţii.
Sursa principală de molecule C1 pentru a fi transportate de folat este serina, care după ce transferă C
terminal la folat este convertită la glicină. Grupările funcţionale C1 pot fi legate la N 5(N5-metil, N5-formil
sau N5-formimino) sau la N10(N10-formil) sau punte între N5 şi N10 (N5,10-metilen sau N5,10-metenil).
*
Compuşii C1 conţin unul sau mai mulţi atomi de C, dar nu conţin legături C-C: CH4, CH3OH, metil-amina
(CH3NH2), dimetil-amina (CH3)2NH, trimetil-amina (CH3)3N, tetrametil-amoniu (CH3)4N+, trimetil-amina N-oxid
(CH3)3NO, trimetil-sulfoniu (CH3)3S+, formiat (HCOO-), formamida (HCONH2), CO, dimetil-eter (CH3)2O, dimetil-
carbonat (CH3OCOOCH3), dimetil-sulfoxid (DMSO) (CH3)2SO, dimetil-sulfid (CH3)2S.

Fiecare folat participă la reacţii specifice prin acceptarea, transferul sau transformarea grupării C1.
În celule, fragmentele C1 intră în reacţiile de sinteză ale bazelor purinice, ale timidinei şi metioninei.
Înainte de a participa la metabolismul compuşilor C1, pteroid-monoglutamaţii trebuie să fie
poliglutamaţi.
Anemia megaloblastică oferă tabloul ilustrativ al eritropoezei ineficiente: precursorii eritrocitelor sunt
blocaţi în diferite stadii de diferenţiere, în interfază, dar masa celulară continuă să crească. Pe frotiul din
aspiratul medular se observă hipercelularitate trilineară, dar în special a seriei eritroide. Precursorii
celulelor sanguine mor în măduva osoasă hipercelulară şi sunt fagocitaţi. Hematopoeza ineficientă se
extinde în oasele lungi.
În SNC, disfuncţiile neurologice se manifestă sub forma demielinizării, ruperii axonilor, expansiunii
celulelor gliale, iar în sistemul nervos periferic, degenerarea axonală nu este însoţită de demielinizare.
Megaloblastoza celulelor epiteliale ale tractului digestiv duce, treptat, la atrofia epiteliului, la deficitul
sintezei FGI şi malabsorbţia vitaminei B 12 şi a folatului.
Cele mai comune cauze ale megaloblastozei sunt:
- deficienţa vitaminei B12 la vegetarieni;
- deficienţa folatului la alcoolici, la vârstnicii subnutriţi, dar şi la cei supraalimentaţi, la cei cu
anemie hemolitică sau cu hemodializă: folatul se pierde în fluidul de dializă;
- la cei cu gastroectomie (prin excizia regiunii fundice, sediul glandelor ale căror celule parietale
secretă factorul gastric intrinsec esenţial pentru absorbţia vitaminei B 12);
- la copiii hrăniţi cu lapte de capră, foarte sărac în folaţi;
- azidotimidina, medicamentul inhibitor al multiplicării HIV, produce anemie megaloblastică;
- agenţii chimioterapeutici induc anemie megaloblastică mai frecvent decât folaţii şi vitamina B 12:
antimetaboliţii, agenţii alkilanţi omoară celulele maligne prin interferenţa cu sinteza ADN, iar
megaloblastoza este un efect comun. Methotrexatul se asociază cu dihidrofolat-reductaza şi blochează
folatul în formă inactivă (dihidrofolat-H 2PteGlu), iar tetrahidrofolatul (H4PteGlu) este epuizat în
câteva ore;
- etanolul în cantitate mai mare de 80 g/zi este toxic pentru precursorii hematopoetici şi poate duce
la megaloblastoză şi anemie sideroblastică. Modificările dispar după oprirea consumului;
- contraceptivele orale cresc rata catabolismului folatului sau interferă cu sintea ADN;
- sarcinile multiple la intervale scurte creează un risc înalt de deficit al folatului (Antony, 2000).
Cu excepţia malnutriţiei, sarcina şi ingestia deficitară a surselor de folat, este cea mai comună cauză a
anemiei megaloblastice. Sarcina şi lactaţia necesită cantităţi suplimentare de folaţi (300-400 mg/ zi). În
timpul sarcinii creşte rata catabolismului folatului şi accentuează deficienţa folatului matern, dar nou-
născutul are rezerve normale de folat, ca mecanism natural de protecţie a fătului de consecinţele
deficienţei folatului în timpul dezvoltării. Totuşi, deficienţa maternă poate duce la naşterea prematură,
greutatea mai mică a fătului la naştere sau, în cazurile de deficit major, defecte de închidere a tubului
neural (spina bifida). În perioada preconcepţională se face suplimentarea cu folat (Herbert, 1985,
Chanarin, 1979).
Atrofia gastrică autoimună şi anemia pernicioasă 
 Atrofia gastrică este consecinţa unui răspuns autoimun faţă de antigene ale celulelor parietale ale
glandelor regiunii fundice a stomacului, iar progresia la anemia pernicioasă rezultă din deficitul major al
vitaminei B12.
Biermer (1972) a sesizat condiţionarea celor 2 procese patologice, consecinţe ale unei reacţii
autoimune unitare.
Inflamaţia cronică a mucoasei gastrice este relativ comună şi este asociată cu atrofia glandelor
mucoase şi cu pierderea celulelor secretoare.
Gastrita poate avea cauze inflamatorii (infecţia cu Helicobacter pylori) sau autoimune. Conflictul
autoimun are ca ţintă antigenică, celulele parietale ale glandelor mucoasei regiunii fundice, care produc o
transcobalamina (factorul gastric intrinsec), o glicoproteină cu rol esenţial în absorbţia vitaminei B 12.
Reactivitatea autoimună al cărei rezultat este atrofia gastrică are ca ţintă glandele mucoasei gastrice, în
care se găsesc câteva tipuri de celule:
- celule parietale, care produc HCl şi FGI (factorul Castle), esenţial pentru absorbţia vitaminei B 12;
- celulele principale sintetizează pepsinogen;
- celule mucoase ale gâtului glandei şi celule endocrine.
In serul pacienţilor se găsesc auto-anticorpi cu diferite specificităţi.
Anticorpii anti-celulă parietală, au titrul cel mai înalt. Se detectează prin metoda imunofluorescenţei
indirecte (IFI) pe secţiuni de mucoasă gastrică heterologă. Anticorpii se sintetizează în plasmocitele din
mucoasa gastrică şi sunt specifici faţă de două categorii de auto-antigene:
- autoanticorpi anti-pompa protonică H+/K+ ATP-ază din membranele reticulului endoplasmic neted
al celulelor parietale ale glandelor gastrice din regiunea fundică. Nu au efecte patologice;
- auto-anticorpi anti-factor gastric intrinsec (FGI), un produs de secreţie a celulelor parietale.
Factorul gastric intrinsec este o glicoproteină a cărei funcţie este de a lega vitamina B 12, condiţia
obligatorie a absorbţiei intestinale. Factorul gastric intrinsec expus (prezentat) pe suprafaţa celulelor
parietale, devine ţintă antigenică pentru limfocitele TCD 4 din foliculii limfoizi ai corionului mucoasei
(Fig. 86). Se sintetizează IgG anti-FGI, iar glandele regiunii fundice gastrice sunt lizate de IgG, C şi de
TNF eliberat de Th1. Pe măsură ce inflamaţia progresează, numărul celulelor principale şi al celor
parietale scade. Reacţia autoimună este limitată la regiunea fundică a stomacului.
Malabsorbţia vitaminei B12 la pacienţii cu anemie pernicioasă se datorează deficienţei FGI, rezultată
prin două mecanisme:
- insuficienţa cantitativă a FGI datorită distrugerii progresive a celulelor parietale;
- blocarea situsului de legare al FGI pentru vitamina B 12 după interacţiunea cu auto-anticorpii
specifici.
Anticorpii anti-FGI sunt de 2 tipuri:
- anticorpi blocanţi, specifici faţă de situsul de legare al FGI pentru vitamina B 12. Se găsesc în serul
pacienţilor, dar mai frecvent în sucul gastric şi se detectează prin metoda RIA;
- anticorpi care recunosc alt situs al FGI, reacţionează cu FGI liber sau cu complexul FGI-B 12 şi
inhibă absorbţia intestinală a vitaminei B12.
 Ilustrarea mecanismului autoimun al atrofiei gastrice. Celulele parietale ale glandelor regiunii fundice a
stomacului secretă factorul gastric intrinsec (FGI), cu rol esenţial în absorbţia vitaminei B 12. Plasmocitele din
submucoasa stomacului secretă anticorpi anti-FGI. Rezultă un complex stabil în care FGI este indisponibil pentru
legarea vitaminei B12, care rămâne în lumenul intestinal, neabsorbită.

Anticorpii anti-FGI au o frecvenţă de 80-90%, în cazurile clinice de anemie pernicioasă. Rezultatul

este atrofia mucoasei gastrice, dar rata progresiei procesului patologic este variabilă: poate să evolueze
rapid, dar cel mai adesea are o evoluţie lentă, pe o durată de circa 20 de ani, până la epuizarea funcţională
a celulelor parietale.
Cantitatea de vitamină B12 absorbită scade proporţional cu gradul atrofiei mucoasei, până la nivele ce
nu mai pot să susţină metabolismul neuronal şi maladia se manifestă ca anemie pernicioasă. Pacientul
devine anemic, cu complicaţii neurologice.
Anemia pernicioasă este caracterizată prin anemie megaloblastică datorată malabsorbţiei vitaminei
B12, ea însăşi secundară deficienţei secreţiei FGI şi atrofiei gastrice.
Rata eritropoezei scade, iar eritrocitele au concentraţie mică de hemoglobină. Deficitul vitaminei B12
determină blocarea biosintezei nucleotidelor.
Consecinţa clinică majoră a deficitului cobalaminei este anemia, care rezultă din sinteza neadecvată a
ADN, datorită blocajului sintezei nucleotidelor (purinelor şi timidinei).
Diagnosticul anemiei pernicioase:
- pe frotiul sanguin - eritrocite mari de formă ovoidă (macroovalocite);
- pe frotiul medular - megaloblaste;
- serologic- evidenţierea anticorpilor anti-FGI.
Circa 2% din populaţia de peste 60 de ani are anemie pernicioasă nediagnosticată. Denumirea
“anemie pernicioasă Biermer’’ subliniază progresia inevitabilă spre fatalitate şi s-a păstrat, deşi este
caracteristică numai pentru faza terminală a atrofiei gastrice.
Deficitul vitaminei B12 induce complicaţii neurologice rare (5%), care se manifestă la nivelul
coloanelor posterioare şi laterale ale măduvei spinării.

Anemia feriprivă
Fierul este un element esenţial pentru sinteza şi funcţia hemoglobinei. Dezordinile cantitative ale Fe
în organism se datorează dezechilibrului balanţei între aportul exogen şi pierderile mari (sângerări) sau
perturbarea mecanismului distribuţiei Fe.
Factorii patogeni ai deficitului de Fe:
- disfuncţia sintezei hemoglobinei datorită deficitului cantitativ;
- deficienţe ale proliferării celulelor hematoformatoare;
 - supravieţuirea limitată a precursorilor eritrocitari.
Anemia feriprivă este însoţită de microcitoză (Fig. 87, 88) datorată scăderii ratei de sinteză a
hemoglobinei, asociată cu deficienţa cantitativă sau cu utilizarea ineficientă a Fe.

Fig. 87. Frotiu sanguin. Anemie feriprivă severă. Coloraţie May-Grünwald Giemsa, x 1000. 1-microcit; 2-
anulocit; 3-microanulocit; 4-acantocit; 5-macrotrombocit. Anulocitele sunt eritrocite intens hipocrome în care
hemoglobina este distribuită la periferie, centrul fiind decolorat. Colecţia Nicoleta Stan.

Sursa principală de Fe este transferina, proteina de transport plasmatic al Fe. Dacă saturarea cu Fe a
transferinei scade sub 16%, scade rata eritropoezei şi rezultă un număr mai mic de eritrocite cu volum
diminuat (microcite), scade rata sintezei hemului, iar eritrocitele au o concentraţie mai mică de
hemoglobină (hipocromie).
Numărul scăzut de eritrocite hipocrome microcite defineşte eritropoeza ineficientă.
În eritrocite, cantitatea de protoporfirină liberă este în exces faţă de Fe. Dacă rata sintezei globinei nu
scade odată cu scăderea cantităţii de hem, polipeptidele se pliază anormal, precipită şi celulele mor prin
apoptoză. Anizocitoza eritrocitelor (variaţia dimensională) este consecinţa timpurie a deficitului de Fe şi o
constantă a talasemiei.

Etiologia deficitului de Fe

Deficitul de Fe se datorează balanţei negative între aport şi pierderi. Cauzele sunt multiple:
- deficitul alimentar: carnea este sursa principală de Fe hemic. Alimentele de origine vegetală sunt
sărace în Fe. Consumul excesiv al derivatelor din laptele de vacă conduce la anemie pentru că este foarte
sărac în Fe;
- deficitul absorbţiei la pacienţii cu atrofie gastrică, la care celulele accesorii producătoare de HCl, ale
glandelor din regiunea fundică a stomacului sunt lizate prin mecanisme autoimune. Din această cauză pH
al secreţiei gastrice creşte şi rata absorbţiei Fe în duoden scade;
- by-pass duodenal, deoarece Fe se absoarbe în duoden;
-pierderea sângelui pe diferite căi: gastrointestinală, menstruală, hemoroidală. Cea mai comună cauză
a deficitului de Fe la femeile post-menopauză şi la bărbaţi este pierderea sângelui, urmare a patologiei
asociate tractului digestiv: hernia hiatală, varice esofagiene, gastrită, duodenită, ulcer peptic, sângerare
intrahepatică, boala inflamatorie a intestinului, diverticuloză, hemoroizi şi polipii adenomatoşi. Deficienţa
Fe este adeseori, primul semn al unei malignităţi gastrointestinale oculte.
Deficitul vitaminei A se manifestă asemănător deficienţei Fe: scade MCV şi MCHC, uneori
anizocitoză şi poikilocitoză uşoare.