Metabolismul acil glicerolilor

Acil glicerolii sunt o clasa de derivati ai glicerolului care cuprind mono, di si triacil glideroli. In
structura acestor compusi in majoritatea cazurilor R1 este un acid gras saturat, R2 este un acid
gras nesaturat in timp ce la pozitia 3 R poate fi oricare din cele doua tipuri de acisi grasi.
Daca specia de acil glicerol este solida la temperatura camerei ea se numeste grasime, daca este
lichida ea se numeste ulei.
Dintre acil gliceroli trigliceridele (TG) reprezinta rezerva energetica a organismului. TG sunt
depozitate in adipocit unde datorita caracterului lor insolubil se aglomereaza formand picaturi de
grasime. ). Fiziologic ficatul nu detine reserve de trigliceride, prezenta lor la acest nivel este
intalnita in situatia patologica numita ficat gras.
Sinteza trigliceridelor
Sinteza triglicerielor necesita ca regula generala glicerol si acizi grasi care participa la sinteza
sub forma de glicerol-3 fosfat respectiv acil-CoA (acizi grasi activati) .
Aceasta se desfasoara in trei tesuturi: intestin, ficat, si tesut adipos, la fiecare dintre aceste
tesuturi existand anumite particularitati astfel:
- la nivel intestinal (in enterocit) sinteza TG porneste de la monoacil glicerol si acil-CoA.
Degradarea incompleta a TG in lumen este justificata tocmai de recompunerea acestora in
enterocit. Cu alte cuvinte ceea ce a fost hidrolizat in lumen va fi resintetizat in enterocit.
- la nivel hepatic sinteza are ca si compus de plecare glicerolul-3 fosfatul, care provine din:
 glicerol care sub actiunea glicerol kinazei, enzima existenta doar in acest
tesut, este fosforilat la glicerol-3 fosfat
 dihidroxiacetona care prin actiunea glicerol-3 fosfat dehidrogenazei, produsa
in glicoliză, este redusa la glicerol-3 fosfat
- la nivelul tesutului adipos sinteza are ca si compus de plecare doar dihidroxiacetona
produsa din glucoza. Glicerolul nu poate fi utilizat pentru sinteza de TG deoarece
adipocitul este lipsit de glicerol kinază. Prin urmare țesutul adipos poate depozita acizi
grași doar atunci când glicoliza este activată, adică în starea de aport alimentar.

Atât în țesutul adipos, cât și în ficat, triacilglicerolii sunt produși pe calea glicerol 3-fosfat care
reacționează cu 2 molecule de acil-CoA in doua reactii consecutive formand acid lizofosfatidic
initial si apoi acidul fosfatidic. Defosforilarea acidului fosfatidic produce diacilglicerol. Cel de al
3-lea acil-gras CoA reacționează cu diacilglicerolul rezultand un triacilglicerol sau triglicerid.
Atat intestinul cat si ficatul sintetizeaza trigliceridele pe care le exporta impachetate impreuna cu
cholesterol/esteri de cholesterol, fosfolipide si proteine sub forma unor complexe lipoproteice
numite chiomicroni respectiv VLDL (very low-density lipoproteins) in scopul aprovizionarii.
Adipocitul sintetizeaza TG in scopul depozitarii.

Reglarea sintezei TG
Este realizata la nivel hepatic si in tesutul adipos in principal de afluxul de glucoza si implicit de
prezenta insulinei. Insulina favorizeaza la nivel adipocitar preluarea glucozei din sange si
activeaza formarea intracelulara a TG pe seama acesteia. Insulina actioneaza prin mecanism de
inductie asupra unei enzime specifice procesului si anume fosfatidat fosfataza a carei sinteza o
induce.

Degradarea trigliceridelor.
In organismal uman TG pot fi grupate teoretic in trei grupe:
- TG exogene prezente la nivel intestinal
- TG circulante prezente in particule lipoproteice numite chilomicroni (CM) si VLDL
- TG de depozit localizate in adipocite
Degradare lor are scopuri diferite si este realizata de lipaze diferite astfel:

a. Degradarea trigliceridelor exogene este realizata de lipaza pancreatica in lumenul

intestinal in scopul absorbtiei acestora si se desfasoara pana la monoacilglicerol si acizi
grasi (vezi digestia si absorbtia lipidelor)
b. Degradarea trigliceridelor prezente in chilomicroni si VLDL (complexe lipoproteice
circulante) este realizata de lipoprotein lipaza enzima prezenta in lumenul capilar si
activata de Apo CII. Reactia genereaza glicerol si acizi grasi si are ca scop furnizarea de
acizi grasi tesuturilor extrahepatice (vezi metabolismul lipoproteinelor)
c. Degradarea TG prezente in adipocit (depozit) este realizata de lipaza hormon sensibila
care este activate de glucagon sau adrenalina. Reactia genereaza acizi grasi si glicerol si
are ca scop furnizarea de substrate energetice atunci cand necesarul energetic este
crescut. Acizi grasi si glicerol rezultati parasesc adipocitul si pe cale sangvina, acizii
grasi transportati de albumina si glicerolul liber, ajung la tesuturi sau la ficat. Aici acizii
grasi sunt degradati in procesul de β-oxidare generand energie iar glicerolul ajunge in
principal la ficat, unde devine substrat in procesul de gluconeogeneza. Exista insa tesuturi
 care nu pot utiliza acizii grasi in scopul obtinerii de ehergie si anume: creierul, eritrocitul
si medulosuprarenala.

La ficat acizii grasi si glicerolul sunt utilizati astfel:

- acizii grasi sunt degradati in β-oxidare generand acetil-CoA care alimenteaza ciclul
Krebs. Excesul de acetil-CoA format este utilizat pentru sinteza de corpi cetonici care
sunt exportati la tesuturile extrahepatice unde servesc ca substrate energetice. Creierul
foloseste cu precadere corpii cetonici in perioadele de lipsa de glucoza.
- glicerolul este activat la glicerol 3-fosfat sub actiunea enzimei glicerol-kinaza enzima
prezenta doar la nivel hepatic. Acesta este convertit la dihidroxiaceton-fosfatului pentru
sinteza de glucoza necesara in principal creierului.

Reglarea degradarii TG
Procesul de degradare a TG se desfasoara atat la nivelul lipidelor circulate CM si VLDL
(complexe liporproteice) cat si la nivelul tesutului adipos astfel:
- in CM si VLDL trigliceridele sunt degradate sub actiunea lipoprotein lipazei. Insulina
activeaza sinteza si eliberarea in capilare a lipoprotein lipazei si in consecinta degradarea
TG favorizand preluarea acizilor grasi de catre tesuturi (in principal adipocit).
- in adipocit trigliceridele sunt degradate sub actiunea lipazei hormon sensibila (LHS) prin
mecanisme allosteric, covalent si prin control hormonal astfel:
o LHS este inhibata allosteric de acizii grasi liberi
 o LHS este activa in forma fosforilata (promovata de glucagon si adrenalina) si
inactiva in forma defosforilata (promovata de insulina)
o Glucagonul, adrenalina si hormonii hiperglicemianti stimuleaza degradarea TG in
timp ce insulina inhiba lipoliza si favorizeaza lipogeneza.

Metabolismul corpilor cetonici

Prin corpi cetonici se intelege un grup de 3 compusi hidrosolubili:

Acesti compusi circula liberi in sange si reprezinta substrate energetice pentru tesuturile
extrahepatice: creier, muschiul scheletic si cardiac, atunci cand acestea au deficit de glucoza. Cu
exceptia ficatului si a eritrocitului toate celule pot utiliza corpii cetonici ca substrat energetic.
Corpii cetonici sunt sintetizati exclusiv la nivel hepatic in mitochondrie. Ei sunt generati din
acizii grasi rezultati din hidroliza trigliceridelor din tesutul adipos, sub actiunea lipazei hormona
sensibile. Ajunsi la ficat, in mitocondrie, sufera procesul de β-oxidare generand cantitati
apreciabile de acetil-CoA care satureaza capacitatea de preluare a ciclului Krebs. Prin urmare
excesul de acetil-CoA va fi deviat spre sinteza de corpi cetonici.
Caracteristici ale procesului:

- in celula hepatica exista doua enzime HMG-CoA sintaza, una este localizata in
mitocondrie si implicata in sinteza corpilor cetonici, cealalta este localizata in citoplasma
si participa la sinteza colesterolului.
- HMG-liaza este prezenta doar in mitochondria hepatica nu si in citoplasm. In citoplasma
hepatica are loc sinteza colesterolului intr-o succesiune de reactii similare pana la un
punct cu sinteza corpilor cetonici din mitocondrie. Lipsa HMG-liaza din citoplasma
hepatica va permite continuarea lantului de reactii care ulterior vor duce la sinteza de
cholesterol.
- β-hidroxibutiratul produs pe calea corpilor cetonici este de tip D si diferit de cel generat
in β-oxidare care este de tip L. Va fi astfel impiedicata intrarea izomerului D in procesul
de β-oxidare si acesta va ramane disponibil pentru export catre tesuturile extrahepatice.
- mitocondria hepatica este lipsita de succinil-Coa acetoacetat transferaza (tioforaza),
impiedicand un ciclu futil si asigurand exportul corpilor cetonici la tesuturile
extrahepatice.

Corpii cetonici sunt sintetizati in ficat in mod constant, productia lor crescand semnificativ in
inanitie si diabet. Formarea lor reprezinta o modalitate de a furniza un substrat energetic
tesuturilor extrahepatice in lipsa glucozei. In aceasta situatie viteza formarii corpilor cetonici
depaseste viteza cu care sunt utilizati de tesurile extrahepatice ceea ce va determina cresterea
concentratiei lor in sange(cetonemie) si eliminarea prin urina (cetonurie). In mod normal
concentratia corpilor cetonici este < 0.2 mM, in inanitie ajungand pana la 3-5 mM ceea ce
reprezinta un raspuns normal al organismului la lipsa de glucoza. In stadiile de inceput a inanitiei
folosirea corpilor cetonici de catre inima si muschiul scheletic conserva glucoza pentru sistemul
nervos central si eritrocit. Cu cat inanitia se prelungeste concentratiile crescute de acetat si beta-
hidroxibutirat asigura substratele energetice pentru SNC conservand glucoza pentru eritrocit,
care nu are mitocondrie si deci nu poate utiliza nici un alt substrat.
In contrast cu inanitia, diabetul se caracterizeaza printr-o acumulare excesiva de corpi cetonici in
sange pana, la 20 mM.

Reglarea sintezei corpilor cetonici

In principal de raportul dintre insulina si glucagon. Sinteza corpilor cetonici prezinta doua
“puncte de control”:
- in citoplasma hepatica unde acizii grasi proveniti de la adipocit sunt activati. Acestia sunt
directionati pe calea degradarii de absenta principalului inhibitor malonil-CoA.
Reamintim ca prezenta malonil-CoA inhiba transportul acizilor grasi in mitocondrie prin
inhibarea CAT I (carnitil-acil-transferaza I), in lipsa ei inhibitia este anulata, transferul
acizilor grasi in mitocondrie este permis si β-oxidarea alimentata cu substrate.
- in mitochondria hepatica ca urmare a limitarii cantitatii de acid oxalacetic cauzata de
lipsa de glucoza, acetil-CoA nu mai poate fi convertita la citrat si este directionata spre
calea sintezei de corpi cetonici.