Curs 01

Curs introductiv

Virusurile sunt agenţi infecţioşi, cauza unor sindroame foarte grave.

Varicela în copilarie produce vărsatul de vânt iar la bătrâneţe Zona Zoster( erupţie
pe traseul unui nerv).
Variola(vărsatul negru) – vaccinare(virusul a dispărut din natură) + medicamente.
Ultimul caz a fost în 1977. În 1980 se întrerupe vaccinarea.
Poliomielita(din apă contaminată) a fost treptat redusă. În 1960 a fost introdus
vaccinul.
ISTORIC
1986 – Dimitrie Ivanovski – virusul mozaicului tutunului
1989 – Loeffler şi Frosch – virusul febrei aftoase: determină o afecţiune severă la ovine şi
caprine. Mortalitate ridicată.
1909 – Landsteimer şi Popper – virusul poliomielitic: paralizie infantilă transmisă
digestiv.
1949 – Enders, Weller şi Robins introduc culturile de celule ca substrat pentru propagarea
virusurilor.
Virusul poliomielitic – primul cultivat artificial
1949 – se infiinţează institutul de virusologie ,,Ştefan S. Nicolau”.
Dimesiunile viruşilor sunt de 10-9. Bacteriile au 10-6.
Virusurile se văd numai la microscopul electronic. Virusurile sunt ultrafiltrabile,
nu sunt reţinute de filtre de bacterii, se găsesc în filtrate acelulare.
Virusurile plantelor:
- structuri filamentoase
- deoarece rezoluţia imaginilor la microscopul electronic nu depăşeşte 5 nm se
foloseşte cristalografia cu raze X.
- Un atom are 0,2-0,3 nm. Adn-ul are 2 nm în diametru.

Virusurile:
- sunt paraziţi strict intracelular: utilizează resursele energetice ale unei gazde.
- Virusurile pot paraliza orice celulă
- Pătrund în celulă şi o deturnează pentru a îi folosi resursele energetice
- Nu doresc să determine boala ci să folosească celula pentru propria replicare.
- Bacteriofagi: viruşi ce infectează bacterii
- Multiplicarea se face prin ciclu replicativ viral în care acidul nucleic al unui virus
serveşte ca matriţă pentru sinteza unor copii identice de acizi nucleici ce vor
constitui baza unor noi virioni.
- Replicare conservativă
- Nu cresc pe medii artificiale ci doar pe celule vii
- Medii de creştere:
• Oul de găină embrionat
• Animalul de laborator
• Culturile de celule
Originea virusurilor:
1. teoria regresiei – virusurile sunt nişte forme degenerate de viaţă dependente de o
celulă gazdă, în lipsa ei neputând să supravieţuiască
2. teoria evoluţiei paralele – sunt elemente genetice autonomizate(capabile să
supravieţuiască semiindependent)
- virusurile posedă oncogene- oncogene virale: replici aproape identice
- prioni: organisme mai simple decât viruşii: forme conformaţional schimbate a
unor proteine normale în natură.
o Proteinele încep să se autoagrege, ce vor înlocui ţesutul respectiv( adică
ţesutul nervos) cu apariţia unor modificări neurologice şi psihice sub
numele de EST – encefalopatii spongiforme transmisibile.
o Prima oară a apărut la oi sub numele de Scrapie caracterizată prin
tremurături necontrolate şi deces rapid la manifestarea bolii
o Encefalopatia spongiformă bovină – boala vacii nebune
o nv CJD
• noua boală Creutzfellt-Jakobs
• anxietate
• pierderea echilibrului
• paralizii, halucinaţii
• deces la 1-2 ani de la manifestare

Structura virusurilor
Virion:
1. genom =acid nucleic ADN sau ARN, niciodată ambele în acelaşi virus
• este purtătorul infectivităţii virale
• este identic cu genomul uman, singura diferenţă este că
virusurile nu au introni
2. învelişurile proteice:
• sunt codificate de acidul nucleic viral în ciclul replicativ al
virusurilor
• au un înveliş proteic=capsida alcătuită din mai multe unităţi
identice ce poartă numele de capsomere ce se asamblează
între ele după o anumită simetrie. Sunt virusuri ce se
asamblează după simetrie icosaiedrică şi care asigură
volum maxim pentru o suprafaţă cât mai mică. Există
virusuri cu simetrie helicoidală( petală de floare).
• Amvelopa virală: are structură mult mai complexă:
glicolipidoproteică. Seamănă cu membrana celulară prin
care trec o serie de prelungiri glicoproteice. Lipidele provin
din celula gazdă. Glicoproteinele servesc la ataşarea de
diferitele structuri ale celulei gazdă.
• Amvelopa este dublu codificată

Curs 2
 Replicarea virală

Relaţia dintre un virus şi o celulă ţintă=ciclu replicativ viral

Relaţia dintre un virus şi un macrofag=patogenie
Ciclul replicativ viral
1. faza de eclipsă: câteva zeci de minute. Un virion numit parental (părinte) pătrunde
în interiorul celulei ţintă. În timp ce are loc penetrarea, infectivitatea virală este
abolită tranzitoriu. Odată pătruns în celula gazdă incepe multiplicarea.
2. creştere logaritmică: dintr-un virion parental iau naştere componentele câtorva
sute de mii de virioni noi ce poartă numele progeni. Ţine 6-8 ore.
3. faza de platou: replicarea virală încetează, are loc asamblarea componentelor
viruşilor pentru creearea virionilor progeni, complet identici cu cei parentali, ei
fiind eliminaţi treptat. Reprezintă faza de echilibru în care virionii progeni sunt
egali cu cei ce sunt eliminaţi pentru apariţia unor noi cicluri virale. Platoul ţine 4-
6 ore.

I. Faza de eclipsă
1. absorbţia virusului la celula ţintă: virusul nu afectează orice fel de celulă.
Se ataşează receptorilor virali: tropism viral-afinitatea virusului pentru un
anumit tip de celulă.
Receptori virali:
- imunologici
- pentru hormoni
- pentru medicamente
- pentru factori de creştere
- molecule de adeziune celulară
Virusul deturnează rolul receptorului celular pentru a se folosi de
celulă. Receptorii sunt receptori de structură de pe suprafaţa virusului –
liganzi(anti receptori). Ei se găsesc fie pe suprafaţa externă şi atunci au
forma unor proiecţii – de obicei glicoproteine - sau în cazul virusurilor
neamvelopate aceşti liganzi virali sunt situaţi în interiorul capsidei virale şi
au forma unor canioane.
Receptori de pe suprafaţa celulei limfatice:
- de înaltă afinitate – mediază absorbţia virusului
- determină apariţia unor schimbări
conformaţionale în structura unor
proteine ce vor continua ciclul replicativ.
- de joasă afinitate(coreceptor) – doar mediază absorbţia virusului.
Ex: HIV fixează ce celula ţintă CD4. Reeptorul CD4:
- limfocite
- monocite
- macrofage
Iniţial se infectează monocitele şi macrofagele. La întâlnirea
limfocitelor îşi schimbă tropismul pentru acestea.
 2. internalizarea
- virusul pătrunde în interiorul celulei ţintă în două moduri:
a. pentru virusuri amvelopate: prin procesul numit
fuziune; pe suprafaţa amvelopei virale există nişte
proiecţii: factori de fuziune ce joacă rolul paletei de
mixer. Paleta amestecă lipide membranare cu cele
din amvelopa virală şi formează un canal între virus
şi celulă prin care acidul nucleic viral va pătrunde în
citoplasma celulei infectate.
b. Pentru virusuri neamvelopate:
endocitoza(viropexie): virusul se leagă de receptori
de pe celula gazdă. Atunci se produce redistribuirea
tuturor receptorilor de pe celula gazdă şi se
formează un fel de veziculă, colină peliculizată ce
va îngloba virusul. Acidul nucleic viral va pătrunde
în interiorul celulei în urma mulării şi formarii unei
vezicule.
3. decapsidarea – separarea fizică a virusului de invelişul proteic, ce vor fi
distruse de acidul nucleic viral ce va rămâne în interiorul celulei şi va da
naştere de virioni. E realizat de proteaze celulare ce distrug proteinele
virale. Pentru virusurile ce pătrund prin endocitoză, această etapă are loc
în interiorul veziculei endocitare. O dată formată vezicula are loc
distrugerea membranei. La virusurile fără fuziune, proteazele distrug
membrana în por.
Virusul însuşi prezintă enzime proprii ce distrug membrana când
nu mai e nevoie de aceasta – virusurile gripale. Împotriva gripei:
medicamente inhibitorii ale decapsidării; acidul nucleic viral nu pătrunde
în celulă.
Medicamente:
- amantadină
- rimantadină
II. Faza de creştere logaritmică
1. sinteza proteinelor virale timpurii
2. sinteza genomurilor progene – pe matriţa unui virus parental
3. sinteza proteinelor virale tardive – proteine structurale
1. Sunt enzimele virusului ce vor conduce formarea, nu vor fi
conţinute de virionii formati dar au rol în sinteză.
- inhibă metabolismul celulei gazdă: sinteza de
ADN,ARN,proteine
- stimulează replicarea virusului – joacă un rol enzimatic atât în
sinteza acizilor nucleici virali cât şi proteinelor virale.
- alcătuiesc nişte nişe în interiorul celulei gazdă unde are loc
replicarea virală(incluzii virale). În orice celulă infectată apar
incluzii virale.
 Virusurile ADN dublu catenare spiralate sunt amvelopate.
Replicarea lor are loc în nucleul celulei cu excepţia virusurilor
POX(variolic) a căror replicare are loc în citoplasmă.
Genom parental ADN

Polimerază ADN dependentă genomul ADN nou format

(enzimă celulă gazdă), copiază serveşte pentru scrierea
acidul nucleic viral unui ARNm

ARNm
Aici se traduc proteinele virale
herpesvirusurile structurale, traducerea având
hepatnavirusurile loc la nivelul ribozomilor din
celula gazdă.

proteine virale

2. Virusurile cu genom ARN – ribovirusurile – cu o singură catenă. Pot fi:

* simplu spiralate, cu polaritate pozitivă- serveşte ca ARN mesager. Ex:
picorna virusuri-poliomielitic.
Aici genomul parental e ARNm. Pe el se traduc proteine virale
timpurii. O anumită proteină va servi ca ARN polimeraza ARN
dependentă ce va copia acidul nucleic viral de câte ori e nevoie, furnizând
genomurile patogene; pe acestea se vor sintetiza proteine virale
structurale.(3)
* simplu spiralate, cu polaritate negativă; trebuie sintetizată iniţial o catenă
complementară de ARN simplu spiralat (+). Aceasta este realizată de o
transcriptază. Ex: orthomixovirusurile
3. În celulă avem: genomuri
proteine virale
Dacă virusurile se acoperă doar de capsidă-> capsomere
Daca virusurile sunt amvelopate pe lângă capsomere-> peplomere=
alcatuiesc amvelopa
III. Faza de platou
1. maturarea proteinelor virale
2. asamblarea acizilor nucleici nou formaţi cu proteine
3. eliberarea noilor virioni formaţi
1. majoritatea proteinelor virale structurale sunt sintetizate sub
formă de poliproteină. Pentru a fi separate în capsomere ele
trebuiesc scindate. Această scindare în subunităţi
funcţionale se realizează de proteaze codificate de virus.
Urmează asamblarea subunităţilor funcţionale în învelişul
numit capsidă(an’mvelopă). Aceasta se realizează după
legile proprii(simetrie): helicoidală sau ecosaiedrică. În
această dispunere simetrică intervin proteine enzimatice, ce
condiţionează procesul astfel încât învelişul final să fie
 asemenea cu cel iniţial. Dacă proteinele sunt peplomere
atunci ele trebuiesc glicozilate, la nivelul aparatului Golgi;
glicoproteinele nou formate sunt direcţionate spre
membrana celulară de către nişte molecule din celula gazdă
– celule chaperon – peţitori. Ele sunt proteine semnal.
2. se formează un virion cât mai asemănător cu parentalul la
un anumit pol al celulei.
3. virionii nou formaţi lovesc în acelaşi loc membrana
celulară -> se rupe( prin citoliză) iar celula iniţială moare.
Eliberarea virionilor se poate face treptat( prin înmugurire),
are loc penetrarea proteinelor virale la nivelul membranei
celulare. Proteinele pleacă cu o porţiune din membrana
celulară-> amvelopă.
Ex: prin citoliză: virusurile neamvelopate
Prin înmugurire: virusurile amvelopate
Sinciţiu: celule fusionate, celulă gigantă, multinucleată.

Relaţia virus-macroorganism

Poarta de intrare – cale respiratorie

- leziuni: 1. ac(parenterală)
2. instrumente chirurgicale, transfuzii de sânge
(parenteral)
3. prin intermediul unui vector=ţânţar,
căpuşă(arbovirusuri)
4. prin muscătura unui animal – virusul rabic
- prin tegumente şi mucoase
1. sexual – mucoase genitale – HIV, hepatita B, cancer de col
uterin
2. maternofetal - mama->copil – transplacentar, intrapartum,
alăptare
3. contact direct – leziuni cutanate de tegumente şi mucoase
- digestive: alimente, apa contaminată
La poarta de intrare virusul se înmulţeşte iniţial şi:
- poate rămâne la poarta de intrare: răceli
- poarta de intrare poate fi organ ţintă(diaree)
- poate disemina, fie pe cale limfatică, fie pe calea tecilor nervoase
până la nivelul organului ţintă aflat la distanţă de locul apariţiei
a. pe cale limfatică: viremie
b. pe cale nervoasă: diseminare septinevritică(v.
Rabic)
Iniţial virusul nu se manifestă(incubaţie):
- scurtă 6-12 ore: boli diareice;boli respiratorii de
12-14 ore
- lungi - bolile colilăriei: 6-10-12 zile
 Debutul: semne monotone – cefalee, temperatură(viroze)
Faza de stare
Convalescenţa

Curs 3

Imunitatea virală

Rezistenţa naturală – nespecifică(imediat, în câteva ore)

Efectori umorali: interferoni
Efectori celulari: celule NK
- e aceeaşi faţă de toate antigenele întâlnite
- e foarte rapidă; apare după câteva ore după infectarea virală
Dezavantaj: e pasageră(dispare repede).

Răspunsul imun – specific(primar şi secundar)

Efectori umorali: anticorpi
Efectori celulari: celule imunocompetente
Răspunsul imun este dependent de întâlnirea cu antigenele respective şi se modifică în
funcţie de întâlnirea cu antigenele. Asigură “memoria imunologică,,=eveniment cu viaţă
lungă, Timp de înjumătăţire lung.
Există răspuns imun:
- primar
- secundar
 Interferonii
- apar rapid după începerea infecţiei
- sunt glicoproteine secretate de celula gazdă infectată, iar secreţia lor este efectul
infecţiei virale
- sinteza interferonilor a fost observată prin experienţe ce vizau infecţii multiple ale
ac. celule
- un virus interferă acţiunea următorului virus
Interferonii: 3 tipuri importante
1. α: legaţi de leucocite->rol antiviral; în clinică folosiţi pentru tratamentul
hepatitelor virale B şi C.
2. β:sintetizaţi de fibroblaste-> folosite pentru efectele în neurologie, se încearcă
un tratament pentru scleroza în plăci.
3. γ:secretat de macrofage->are rol imunomodulator; utilizat în neoplazii.
ROL:
- antiviral
- imunomodulator
- antineoplazic->antiproliferative->inhibă dezvoltarea celulelor anormale.
Efect antiviral:
A. specii specific ->acţiunea lor maximă e la nivelul speciei
B. virus nespecific-> nu contează ce fel de virus este următorul, oricum el
va fi interferat.
Sinteza interferonilor când celula e interferată determină un status
antiviral(interferonii vor lega receptori de pe celule învecinate; acţiune paracrină)
Există receptori comuni pentru α şi β şi receptori specifici pentru γ.
Se produc nişte modificări în citoplasmă(la nivelul unor proteine James-
Hinoze)
Proteine enzimatice=STAT( signal transducer activator transcription).
Produc modificări în nucleu către exprimarea unor oligoadenilat sintetaze cu rol
important în degradarea ARNm viral.
Se mai induce stimularea protein-kinazei R ce determină inhibarea
factorului de initiere a sintezei proteice.

Celulele NK
- rezistenţa nespecifică
- sunt limfocite granulare mari->au activitate antitumorală; s-a observat că ele nu
apar numai la celulele tumorale ci şi la celelalte celule aormale-> de exemplu
infeţie virală.
- la nivelul formelor din celula NK există nişte enzime denumite perforine şi
grandrine cu capacitate de a face apoi găuri în membrana celulară-> lizarea
determină necroză şi deci moarte celulară.
- orice celulă ce e anormală va fi recunoscută de celule NK, distrusă şi eliminată.
- Rol: efectul lor cheie e citotoxicitatea(distrugerea celulelor anormale)
- sunt armate de interferon sau alte citokine
 - IL 10 are rol inhibitor

Macrofagele
- rol de fagocitare a celulelor modificate
- rol de eliberare de radicali activi de oxigen şi în sinteza de citokine.
- armarea celulelor NK implică recunoaşterea unei celule anormale şi apar
interferoni sau a altor citokine.

Rezistenţa specifică
Răspunsul imun antiviral
- mecanism reprezentat de partea umorală şi de un efector celular
- celulele sunt educate în zone ale organismului ->zone limfopoietice. Organe
limfopoietice:primare şi secundare
Primare
- timusul->educă limfocitele astfel încât ele se vor numi limfocite T
- măduva osoasă hematogenă->educă limfocitele B
Răspunsul(rezistenţa) dobândită implică proliferarea unor celule
limfocitare -> antigen-specifică, el apare când receptorii de pe suprafaţa
limfocitului B şi T leagă antigenul dominant . Limfocitele B şi T vor secreta
imunoglobuline-anticorpi specifici responsabili pentru eliminarea organismelor
extracelulare.
Limfocitele T au 2 roluri:
1. rol ajutător->limfocite T-helper->secretă anticorpi ajutând limfocitele B
2. rol citotoxic->vor determina liza celulei infectate viral
Celule APC(antigen presenting cells)- celule prezentatoare de antigen- pot
prezenta antigenul pe suprafaţa lor astfel încât el să fie recunoscut de limfocite;
colaborează cu celule imunocompetente(implicata în efectuarea
răspunsului)pentru a determina răspunsul antiviral.
Atât răspunsul imun umoral cât şi cel celular prezintă 2 etape:
1. răspuns imun primar- rapid, la câteva zile
- e pasager, dispare după câteva săptămâni
- caracterizat de o specificitate redusă pentru antigen;
- clase pentru anticorpi: clasa IgM- pentameri cu 10 situsuri de legare a antigenului.
In a doua etapă acest răsouns imun primar este însoţit de un
2. răspuns imun secundar
- apare la 2-3 săptămâni de la producerea infecţiei;
- este de durată
- e dat de clasa IgG – monomeri; se produce fenomenul de maturare a afinităţii
anticorpului pentru antigen
Răspunsul imun->umoral/celular->asigură memoria imunologică pentru limfocitele Tsau
B cu durată lungă ce vor fi stimulate rapid la momentul unui contact. Reprezintă baza
vaccinării.
 Răspunsul imun umoral
E reprezentat
- de către limfocitele B în urma receţionării epitopilor dominanţi sunt forţaţi să
prolifereze clonal şi vor fi stimulate să prolifereze.
- de secreţia de anticorpi
Structura imunoglobulinelor

Anticorpii sunt Ig reprezentate de heterodimeri

2 lanţuri:
Grele H: IgA-α, IgM-β, IgG-γ
Uşoare: K şi δ
IgA şi IgG sunt cele care dau răspuns antiviral secundar.
IgM apare în răspuns primar.
Ig – există un capăt FC(fragment cristalizabil), reprezentând o structură relativ constantă.
În capetele FAB există structuri extrem de variabile( antigen binding).
Zone CDR (complement determin region) - puncte de determinare a complemetului-
>asigură complementul.
Clasele de imunoglobuline
IgM -> pentamer
-> zona centrală=zona de joncţiune
IG G,A -> monomer
-> la nivelul mucoaselor
Anticorpi-> mecanism de acţiune
1. anticorpi cu acţiune de neutralizare-> prin capetele lor FAB leagă structuri
superficiale din virus şi pot determina modificări conformaţionale în structura
capsidei sau amvelopei-> imposibilitate de a face adsorbţie pe suprafaţa celulei
ţintă -> nu mai poate să facă ciclul replicativ.
2. în momentul în care anticorpii recunosc antigenele virale leagă în capătul FC
complementul viral care va activa calea clasică->liză pe membrană
3. se poate recunoaşte antigenul de către anticorp-> legarea unor receptori de către
macrofage-> receptori FcR şi care determină activarea macrofagelor şi fagocitoza.
1. neutralizarea
2. stimulează citotoxicitatea
3. activează macrofagele
Răspuns imun celular
Caracteristică esenţială a răspunsului imun antiviral. Implicarea preponderentă în
răspunsul imun a răspunsului imun celular. În răspunsul imun, 2 tipuri de celule:
1. Limfocite T
a. helper – prezintă pe suprafaţă nişte determinanţi antigenici CD4,
existând regiuni glicoproteice pe suprafaţă
b. citotoxice/supresoare-> au pe suprafaţă nişte determinanţi CD8
2. APC – celule foliculare dendritice(CDF) – ggl. limfatici
- macrofage – intervin în răspunsul specific/nespecific
Receptori limfocitari
 - limfocitele T vor fi activate să intre în răspunsul imun în momentul legării pe
suprafaţa lor a epitopilor dominanţi. Pe suprafaţa limfocitelor T există receptori
imunoglobulinici şi care aparţin familiei LTR/TCR.
- TCR recunosc antigene dar el nu poate recunoaşte antigene conformaţionale, nu
recunosc epitopi conformaţionali(zone mici polipentidice de 20-30 aminoacizi)
- Rolul de procesare a antigenelor virale în epitopi virali pentru a putea fi
recunoscuţi de limfocite T este realizat de APC.
- La nivelul timusului celulele T sunt transformate în celule T naive( pot recunoaşte
antigenul dar nu interacţionează cu el decât când în ggl apare antigenul prezentat
de APC. ....antigenul prezentat APC-> limfocit activat->efector-> ...limfocit T
- sau se transformă într-o celulă de memorie care peste ani va deveni limfocit T.
CMH- complex major de histocompatibilitate, descris în procesul de transplant.
CMH de pe suprafaţa celulelor organelor transplantate=CMH de pe suprafaţa
celulelor din organismul respectiv.
2 clase CMH:
1. clasa 1->produs ubiquitar de pe suprafaţa tuturor celulelor somatice ale
organismului. Exceptie: celulele anucleate-hematii
CMH1 prezintă epitopi derivaţi din procesul intracelular al antigenului de către
celulele prezentate de anticorpi.
2. clasa 2->situat doar pe suprafaţa imunocomplementului( limfocite B). Prezintă
epitopi procesaţi extracelular. Epitopul prez. are 12-25 aminoacizi, este labil.
Prezenţa antigenelor de către cele 2 clase de CMH se realizează după regula
procesului constant.
CMH 1- va prezenta antigene limfocitelor T(CD8)
CMH 2- va prezenta antigene limfocitelor T helper (cd4)

Fenomenul dublei restricţii Zinhernagel-Doherty

CMH-TCR: antigen procesat(peptid)
Un singur receptor va recepţiona în acelaşi timp 2 molecule: viral + molecule CMH.
Limfocite T helper
Recepţionează antigenul viral în conjuncţie cu proteina CMH2. Pot fi stimulate să
prolifereze clonal dar vor fi stimulate şi mecanisme prin care sunt secretate citokine care
vor fi eliberate în mediul extern al celulei şi vor influenţa activitatea altor celule
imunocompetente.
Limfocite T-helper
- LTh1-> secretă interferine II şi interferonul γ. Stimulează activitatea celulelor
implicate în răspunsul imun celular
- LTh2-> secretă citokine->interleukine 4,5,6 acestea având activitate de stimulare
a limfocitelor B. Stimulează răspunsul imun umoral.
Limfocitele T->cele care au efect citotoxicitatea
 eliberarea trebuie să fie la fel ca şi celulele NK, animate:
 presupune recepţia antigenului CMH1(CD8)
 ele trebuie să fie stimulate de citokine, interleukina 2 şi interferonul γ
  celulele NK n-au nevoie de restricţie, ele absorb tot; în schimb
limfocitele T atacă doar celulele cu antigenul care le-a provocat
apariţia.
 Mecanismul de citotoxicitate->identice cu cele ale celulelor NK.
Există un nou mecanism care nu mai implică necroza ci apoptoza şi
sunt implicate FAS liganzi, FASA receptori. E fragm ADN în celulă.
Celulele asigură citotoxicitatea în celula virală
1. celule NK – determină liza nerestrictiv de CMH
2. limfocitele T citotoxice – determină omorârea specifică, resticţionată de CMH.
3. citotoxicitatea – dependentă de anticorpi-> leagă pe suprafaţa macrofagului
receptori FcγR.
Imunitatea antivirală
Limfocitele T citotoxice->receptori TCR->agent viral
LThelper – reg antigenul viral TCR->CMH2->secretă interleukine
LTh2 -> recepţionează răspunsul imun cu CMH2-> sintetizează IL 4,5,6-> anticorpi-
>neutralizează direct virionii.
 activitatea complementului poate determina citotoxicitate.
 creşte numărul de celule macrofage
Rezistenţa:
- nespecifică-> umoral(interleukine)
- specifică -> celule imunocompetente care recunosc un antigen clar->determină
memoria imunologică
umoral –LT
celulat –LTc

curs 4

Sindroame virale - Neuroviroze

Poliomielita(paralizie infatila)
( greaca polios=cenusiu; myclos=maduva)
- primulvirus uman descoperit in 1909 de Lamsteier
- afecteaza celulele neuronale si embrionare
PICORNAVIRIDAE
- are 3 tipuri antigenice - 1,2,3
- picorna - pico= 10-12 m, talie f. mica de ordinul a 20-25 nm.
- rna=ARN
Subfamilii:
- enterovirusuri - poarta de intrare digestivă: v. poliomielitice; v coxsackie A(1-
24) si B(1-6);v. echo( 33 de subtipuri-> enteric cytopatogenic human orlians); v.
enterovirusuri(68-71)
 - heparnavirusuri -> tropism pentru ţesuturile hepatice: virusul hepatitei A
- rhinovirusuri -> cale de transmisie respiratorie; cuprind agenţi etiologici ai
guturaiului si al răcelilor banale
- aftovirusuri -> infectează ovine, bovine, caprine, determină stomatite-> apariţia
unor afte( vezicule pline cu aer. De obicei nu se transmit la om, se pot însa transmite prin
consum de lapte nefiert.
Strucura:
- virusuri cu genom ARN, simplu spiralat, cu polaritate pozitivă
- genom nesegmentat - codifica un precursor poliproteic clivat în numai 4 proteine
structurale -> alcătuiesc unităţi repetitive ale capsidei virale
- au capsida cu simetrie icosaiedrică
- sunt neamvelopate
La capatul 5´ exista o porţiune - sit intern de intrare în ribozom(nu codifica
proteine)= IRES, foarte important pentru replicarea virala.
Ciclu replicativ viral:
- ataşare la receptori specifici: un ag. de citodiferenţiere= CD15 de pe neuronii
motori din coarnele anterioare ale măduvii spinării dar si la nivelul fibrelor musculare si a
ganglionilor limfatici.
Rhinovirusurile au receptor comun cu v. coxsackie-A=receptor=o moleculă de
adeziune intracelulară ICAM sau CAR. Receptorul= formaţiune filamentoasă care
cupleaza canioane formate de 3 din cele 4 proteine structurale ale picornavirusurilor.
Eliberare prin liză celulara după o replicare de 5-6 ore.
Patogenia infecţiei cu enterovirusuri:
- poarta de intrare digestivă;
- replicare iniţială la nivelul orofaringelui - tract intestinal superior
- replicare in intestinul subţire
- diseminarea virusului pe cale limfatică
- al-doilea val replicativ in ganglionii limfatici mezenterici 2-3 zile
- zilele 2-5 ale infecţiei, diseminare prin sânge până la nivelul organelor ţintă.
Organe ţintă: sistem nervos central(predominant)
- eliminarea pasivă de virioni prin materiile fecale: începe in prima săptămână a infecţiei,
continuă cel puţin 2 săptămâni sau 2 luni la copii foarte mici si la persoanele
imunocompromise.
Apare contaminarea mediului înconjurator prin fecale. Detecţia virionilor prin
apele reziduale, indicator de contaminare a mediului.
Se pot contamina:
- apele curgatoare
- apa reziduală
- apa potabilă
- pot fi vehiculate virusuri prin particule de praf
Contaminarea este facilitata de marea lor stabilitate - sunt termostabile, rezistente
la PH acid, rezistente la acţiunea enzimelor proteolitice, a sărurilor biliare, sunt rezistente
la tratamentul cu mulţi dezinfectanţi naturali.
Caracteristicile poliomielitei:
- frecvenţa mare a infecţiilor asimptomatice
- sunt infecţii subclinice, fără manifestare clinică
- 4-8% din cazuri - infectii abortive -febra de nivel intermediar (sub 38 C), cefalee,
simptomatologie digestivă minoră: greaţă, diaree, se vindecă spontan in 2-3 zile.
Replicarea virala continuă cel puţin 10 zile.
- 2% cazuri - boală majoră:
-> prima febră abortivă - usoară cefalee, dureri musculare difuze
-> faza de aparentă vindecare - 1-2 zile in care scade febra, este faza viremică,
virusul disemineaza prin sange.
-> faza cu febră - 39,5 C - faza neurologică a bolii. Apar paralizii acute
flasce(PAF), fără tonus muscular, asimetrică, manifestate la nivelul rădăcinii membrelor,
grupelor musculare mari, mai puţin la nivelul musculaturii fine.
PAF -> datorita replicarii virale la nivelul măduvii spinării, coarne anterioare, replicare
care se manifestă prin neuronoliză, neuronofagie, inflamaţie masivă perineuronală.
- debut brusc= paralizia de dimineaţă
Leziunile la nivelul neuronilor medulari - 2-3 săptămâni, datorate compresiei infiltratului
inflamator.
Forma severa - virusul disemineaza la nivelul trunchiului cerebral-> insuficienta
respiratorie umeda, musculatura respiratorie
este pralizata - se impune asistare ventilatorie permanenta.
Vaccinurile antipolio
- Intramuscular Poliovirus Vaccine (IPV) - 1952 SALK
-> se administreaza intramuscular
-> a tratat virusul cu formaldehida
-> injectarea vaccinului - raspuns imun primar-> sinteza de Limfocite T si
anticorpi
-> vaccinul nu induce imunitate locala, nu e impiedicata patrunderea in organism.
E impiedicata diseminarea viremica.
- 1962 vaccinul polio viu atenuat - SABIN(american)
-> vaccinuri vii atenuate produse prin:
- gasirea unui virus nepatogen la om dar care produce manifestari a
animale. Singura boala eradicata e variola
Sabin a selectat in laborator - tulpini virale natural atenuate ->le-a atenuat in
continuare( prin cultivari la t supraoptimale) -> vaccin viu atenuat
V. polio -> 3 tipuri antigenice
- baza moleculara a atenuarii e distincta pentru fiecare serotip
- numar mic de mutatii( 2 pentru polio 2,3; mai multe pentru polio 1)
Avantajele vaccinarii vii:
- imita infectia naturala -> induce raspuns imun global(celular, umoral si local)
- raspuns imun impotriva tuturor antigenelor( inactivarea poate afecta antigenicitatea)
- imunogene consecutiv administrarii pe cale naturala(oral, sub forma de picaturi, pret
scazut, acceptabilitate mare)
- capacitatea de a disemina de la vaccinati la contactii acestora - duc la eliminarea
virusului din colectivitate.
Dezavantajele vaccinarii vii:
- reversie la virulenta - poliomielita paralitica asociata vaccinarii(PPAV) - 1/1 mil de
cazuri
- instabilitate la transport sau stocaj, in absenta lantului de frig
- interferare de catre virusuri cu care impart acelasi habitat
- reactii severe la imunosupresati
- reactogene - grad de atenuare a tulpinii virale.
- contaminarea vaccinului cu agenti criptici din substratul de cultivare cu potential
patogen sau oncogen.

curs 5

Gripa. Virusurile gripale.

Virusurile gripale - familia ORTHOMIXOVIRIDAE

- familie cu 3 subtipuri : A,B,C
Virusul A -> infecteaza mai multe specii: pasari, mamifere( porci, cai, balene, morse,
foci), omul
Virusul B si C - infecteaza doar omul
- sunt mult mai conservate decat A
ORTHOMIXO -> genom ARN simplu spiralat cu polaritate negativa copiat de o
transcriptaza din interiorul virionului. Acidul nucleic e segmentat in 8 minigene - fiecare
codifica o anumita proteina virala.
- invelit de o nucleocapsida cu simetrie helicoidala, de o proteina matrice(amorfa
la ME) ce realizeaza o legatura intre acidul nucleic si invelisurile proteice si la exterior =
o amvelopa ce are la suprafata 2 glicoproteine - hemaglutinina (forma de prisma
tronconica)-> alcatuita din doua subunitati (HA1 si HA2 unite de o punte
disulfidica).HA1= superficiala iar HA2 e transmembranara). HA are rol esential in
initierea replicarii - leaga virusul la receptori celulari specifici care se gasesc in %
maxima la nivelul tractului respirator si sunt reprezentate de reziduuri de Acid N-
acetilneuraminic(NANA). Partea din HA care se leaga de receptori se gasesc(acid sialic)
la HA1. In momentul legarii la receptori apar
modificarii conformationale -> puntile disulfidice dintre HA1 si HA2 se desfac->
proteinele devin vulnerabile la actiunea enzimelor din organele tinta-> se descopera
straturile ce acopera virionul.
- internalizarea virusului se face prin endocitoza
- decapsidarea - nu e coordonata de proteaze celulare ci de proteine matrice(cu rol
enzimatic), rol de canal prin care pot patrunde protonii din celula gazda-> distrugerea
invelisurilor proteice.
- replicare ARN -> ARNss(-)-> ARNss(+)
- eliberarea se realizeaza prin inmugurire facilitata de cea de-a doua proteina de pe
amvelopa= neuraminidaza(f. de ciuperca) - rolenzimatic - cliveaza gruparile sialic de pe
ramurile polizaharidice ce alcatuiesc receptorii celulari ai celulelor din tractul respirator
-> se inactiveaza functia normala a
receptorilor.
Nomenclatura:
- tipul A,B sau C - definit dupa tipul nucleocapsidei.
- subtipul - definit dupa structura HA(16 tipuri) si neuraminidazei(5 tipuri)
Ex: A/H5N1/GuangDong/1996/3
- locul izolariivirusului( de cele mai multe ori - un oras din Asia)
- locul izolarii
- numarul de pasaje care au fost realizate din virus
Caracteristiva virusurilor gripale:
- marea variabilitate - extrem de pronunata pentru virusul A
- slaba pentru B
- absenta pentru C
Virusul A
- la virusurile ARN nu exista fidelitatea transcrierii
1. DRIFT antigenic - semnaleaza modificari minore de antigenicitate exprimate la nivelul
HA si neuraminidazei si e mecanism de selectie minor al tulpinilor virale in adrul
aceluiasi subtip.(alunecare antigenica)
- ineficiente pentru a pune un nou subtip viral in circulatie
- la virusurile A si B
- apar epidemii localede gripa
2. a) SHIFT antigenic (comutare antigenica) - modificare majora in antigenicitatecu
selectia unui nou subtip circulant
-doar la virusul A deoarece au spectru de raspandire mai mare
-proces de recombinare intre doua virusuri, de la specii diferite, care schima intre ele
minigene=reasortarea minigenelor
-schimbul de gene se realizeaza in alte organisme gazda, de obicei porcii (virusuri
umane+virusuri aviare)
De ce apar in specia in Asia de S-E?
- zone suprapopulate, active dpdv al migratiei
- agricultura cu metode arhaice
- revolutia verde
Exista 2 forme de gripa aviara:
1. minora - usoare simptome gastrointestinale, cu eliminare masiva de virioni
- fara mortalitate
- cu posibiitatea raspandirii infectiei
- data de tulpini slab virulente (LPAT)
2. majora - data de tulpini inalt patogene (HPAT)
- mortalitate inalta 50-100%, virulenta extrema
- tulpini neurologice
- virusul se elimina prin materiile fecale
b) SHIFT prin traversarea barierei intre specii
- un virus gripal aviar se poate transmite direct la om
- Conditiile pentru epidemie:
- trebuie sa fie un virus nou
- in populatie sa nu existe imunitate impotriva virusului respectiv
- facilitatea diseminarii interumane
->apare o pandemie( epidemie de proportii mari, pe mai multe continente)
Majoritatea virusurilor gripale umane au la nivelul puntii de sulf HA1-HA2 un
singur reziduu de arginina. Pe legatura pot actiona doar enzime de tip tripsina. In Asia, la
pasari, exista mai multe reziduuri de arginina. Din acest
motiv se schimba tropismul tisular. Apar complicatii: pneumonie si soc septic.
Traversarea s-a produs in 1918 in Spania - 50 milioane de decese.
H1N1 - virusul gripal prevalent al populatiei umane, circulant in 1918. El a circulat pana
in 1957.
In 1957 apare un nou subtip prin reasortarea minigenelor - gripa asiatica->H2N2 - 2,2
milioane de decese.
H2 provenita de la pasari. Circula pana in 1968.
In 1968 apare gripa Hong Kong-> H3N2 - 700.000 de decese . Circula pana in 1977.
In 1977 apare gripa ruseasca-> reaparitia in populatia umana a tulpinii H1N1. Face pana
in 50.000 de decese.
3. REEMERGENTA( reaparitia) unei tulpini de virus gripal.
- din 1977 circula variante de H1N1 si H3N2.
Manifestari clinice:
- febra mare 38,5 C
- cefalee
- stare de rau general
- mialgii, artralgii
- senzatia de om batut
- mai putin: nas care curge, ochi care dor
Complicatii:
- pneumonie interstitiala cu obstructie la nivel bronsic si aparitia bronsiolitei
hemoragice
- suprainfectii bacteriene
- neurologice->encefalita: tulburari de memorie, de constienta, paralizii, moarte.
Vaccinarea:
- cu vaccin inactivat: fie facut din virus gripal intreg (inactivat cu formaldehida)
fie cu virus inactivat din care s-a separat HA virala f
- vaccin trivalent: H1N1, H3N2, B
Se recomanda vaccinarea:
- copiilor pan in 18 luni
- batranilor peste 70 de ani
- copiilor care merg in colectivitate
- personal medico-sanitar, celor care lucreaza in servicii publice
- bolnavilor cronici, bolnavilor imunosupresati, femeilor gravide
Este administrat intramuscular, la nivelul deltoidului.
Medicamente antigripale
- scurteaza durata simptomatologiei
- scad contagiozitatea pacientului
- previn complicatiile
Medicamentele sunt impartite in 2 clase:
1. inhibitori ai decapsidarii, actioneaza asupra proteinelor matrice: amantadina,
rimantadina
2. inhibitori ai neuraminidazei(active si profilactic) - impiedica eliberarea virionilor din
celula infectata:
- oseltamivir(Tamiflu) - tratament: 2 comprimate/zi, 7 zile
profilactic: 1 comprimat/zi, 5 zile
- zanamivir(Relenza) - se administreaza prin inhalatii.
curs 6
 Paramixoviridae
Deriva din Mixoviridae:
- Orthomixoviridae( virusuri gripale) ARNss(-)
- Paramixoviridae - au genom nesegmentat continuu(-> stabilitate antigenica)->
duc la infectii ce genereaza infectii pe toata durata vietii.
- diametrul este de 150-180 nm - sunt printre cele mai mari
- au genomul protejat de o capsida cu simetrie helicoidala
- se observa prin teste de imunofluorescenta directa
- capsida e protejata de o proteina matrice-> rol in decapsidarea virala
- amvelopa cu 2 proiectii pe suprafata:
- prima cu rol de atasare la receptorii celulari
- a doua este factorul de fuziune (FF)-> intervine in internalizarea
virusului. Amesteca lipidele celor 2 membrane - celulara si virala ->
formeaza un por de patrundere. Se realizeaza astfel patrunderea prin
fuziune.
- are genom ARNss - nesegmentat
Paramixoviridae:
1. Pneumovirus-> virus respirator sincitial
2. Morbilivirus-> virusul rujeolos
3. Paramixovirus propriu zis-> v. urlian si virusurile paragripale

1. Pneumovirus - Virusul respirator sincitial (VRS)

- are pe suprafata o proteina G ce asigura cuplarea la receptori celulari reprezentati de o
molecula de adeziune de pe suprafata tractului respirator( in special tractul inferior)
- FF sau factorul de fuziune
- este labil, exista foarte puţin in mediul extern
- foarte greu de izolat, nu rezistă la transport
- rezistă foarte bine in medii cu % mari de aerosoli
- diseminează rapid de la o celulă la alta-> ajunge la organele ţinta= bronşiole
- se manifesta ca bronşiolita(50-90%)-> constricţia acestor căi aeriene mici. La copii forte
mici poate lua forme foarte severe.
- bronhopneumonie(5-40%)-> e mai exprimata imflamatia, cu durere toracica, tuse, febra,
se vindeca in 2-3 saptamani
- 10% din cazuri - laringotraheita acuta obstructiva(crup pseudodifteric)-> semne de
bronhoconstrictie, cu spasm expirator(exprimat printr-un strigat), obstructie masiva a
cailor respiratorii, se impune ventilatie mecanica.
Grupe de risc:
- nou-nascuti prematuri, malformatii congenitale, displazii bronhopulmonare,
imunosupresie, avitaminoză
Tratament( trebuie sa fie extrem de agresiv) - ibuprofen, cortizon
- ribavirină - spectru antiviral larg activ mai ales pe viruşi cu genom ARN. Este aplicată
sub forma inhalatorie.
- paliviz - induce o catastrofă mutagenică. Generează creşterea exponentială de
incorporari gresite de nucleotide in interiorul genomului viral-> progeni labili.
-polivizumab (Synergis)-pt profiaxia pneumoniei cu VRS in spital
-anticorp moniclonal umanizat cu specificitate inalta pentru factorul de fuziune:-se
realizeaza prin tehnica hibridoamelor=o linie mielomatoasa (plasmocitom, asigura
imobiizarea celulara) derivata din cancer uman care determina sinteza de lanturi grele de
Ig+celule splahnice de la animal imunzat cu proteina de interes (PrFF- determina
productia masiva de Ac specifici)
exantem,
2.Morbilivirus -virus rujeolos-produce rujeola=pojar=measels
-transmitere respratorie
-contagiune foarte mare-genereaza epidemii in crese, in gradinite
-lasa imunitae, in general, pt toata viata
-prezinta pe anvelopa o glicoproteina=hemaglutinina(HA) c rol de legare la receptor
-modifica membrana hematiilor (contin ac. sialici)-hematiile precipita sub forma de
rozeta
-are si FF care determina :-internalizarea virusului
-aparitia in vitro pe culturi de celule a unui efect citopatic de
tip sinciţial,cateodata cu incluziuni mixte.
-se replica initial la nivelul tractului respirator
-incubatie 9-11 zile-asimptomatic, dar inalt contagios
-dela poarta de intrare virusul e preluatde limf.T -> il duc la ggl limfatici( o noua
replicare)-> sange->organ tinta=piele si mucoase
-produs patologic=fracţia limfocitară a sângelui
-induce pe perioada bolii o importanta lipsa de reactie a sistemului imun-> duce la
complicatii:
a) infectii bacteriene severe
b)activare unui TBC
c)reactivarea unor vrusuri hepatice latente
Debutul bolii->prodrome caracteristice ( 2-3 zile)->aparitia unui triplu catar-exprimat
la nivel:
a)ocular -injectati, ustura, figura de plans
b)respirator -rinoree (nas care curge), tuse stranut persistent
c)digestiv -greata, varsaturi, diaree
-face febra, nu foarte mare( 38°C)
-apar eruptii la nivelul mucoasei bucale->se continua pe tot tubul digestiv=enantem
-la nivelul mucoasei jugale ( pe int. obrajilor) apar pete albicioas,sidefii, in dreptl
primului molar
-eruptii tegumentare=exantem, maculo-papular,usor proliginos, pete destul de mari,apar
initial la niv extremitatii cefalice, evolueaza 2-3 zile
-lasa mici cicatrici care se refac
Complicatii (cand exista deficit de Fe, avitaminoza sau/si imunosupresie)
-otita medie
-pneumonie( cu celue gigante)
-encefalita/PESS
-virusul are neurotropism pronuntat
PESS= pan encefalita sclerozanta subacuta
-leziuni vacuolare, demielinizate, de obicei catre adolescnta, in special la baieti
-da monoclonii mari
 -deficit intelectual progresiv (la inceputcu scaderea performantelor scolare, scaderea
capacitatii de concentrare, a atentiei si a memoriei-> degradare progresiva-> moarte
-efecte:celule gigantice la nivel pulmonar, cerebral etc.

Paramixo virusuri noi (2)

1.Virusul Hendra(1994, Australia)
- la persoane care au avut contact cu cai de rasa
-simptomatologie severa respiratorie
-semne de meningo-encefalita(la doua trei luni sau inregistrat doua decese)
-toti cei trei pacienti au avut contact cu cai de rasa
2.Virusul Napah
-1997-1998, Malaezya
-epidemie de encefalita aparuta in conditiile cresterii industriale de porcii
-1999 cazuri similare au aparutsi in Singapore la lucratorii din abatoarele care prelucrau
porcii importati din Malaezya.
-febra, cefale, deteriorarea rapida a starii de constienta, disfunctii ale centrului vasomotor
medular
-histopatologic-leziuni de vasculita necrozanta cu formarea de sincitii, prezenta unor
incluziuni eozinofilice de tip paramixoviral, mixte in neuroni.

Rubeola (pojarelul sau pojarul german)-Virus rubeolos->Fam. Tagoviridae, gen

Rubivirus
-foarte usoara
-foarte contagioasa
-incubatie aprox. 20 zile
-transmitere respiratorie
-debut brusc, fara catar, enantem mai puţin pronunţat
-eruptie la nivel tegumentar -maculo-papular, leziuni mult mai mici (ca boabele de orez)
care nu conflueaza,nu e proliginoasă, e mai rugoasă la palpare
-e subfebrila
-nu are manifestari respiratorii
-se vindeca in 2-3 zile
-se cauta pt diagnostic adenopatii->ggl. retroauriculari si submandibulari de dimensiuni
mici, mobili,nedurerosi care persista 2-3 saptamani de la boala
-poate afecta si copii si adulti
-efecte severe la gravide in primul trimestru de sarcina-> infectarea fatului->malformatii
congenitale severe:
-cataracta congenitala
-malformatii cardiace grave
-surditate 3.

Paramixovirusuri propriu-zise
Virusul urlian (oreion-mumps)
-transmitere respiratorie
-coagiozitate mult mai scazuta
-infectii fara manifestari clinice majore
-replicare la nivelul tractului respirator sup.
-diseminare la nielui tesutului limfatic, la niv periamigdalian
-replicare la niv glg. salivare->diseminare catre splina, ggl si tesuturi limfatice secundare-
> sange
-la 7-10 zile viremia-> virusul se raspandeste catre foarte multe organe, inclusiv salivare
-contagiozitate 18-21 de zile
-dupa 18-20 zile apar simptomele
-inflamatii a glandelor salivare parotide, hipersecretie, adenopatie cervicala pe partea
afectata, febra
Complicatii
-la nivelul SNC->15%cazuri-> meningita
-20% inflamatia organelor genitale externe-> orhite, ooforite (mai ales la copilul mai
mare)
-2-5% pancreatita infectioasa
-surditate secundara
Prevenirea rubeolei, rujeolei, oreionului
-vaccin -cultivat pe fibroblaste umane, in pasaje succesive, la 30-32°C, atenuarea fizica a
virusului=MMR (measels, mumps, rubella)
-se realizeaza intre 12-15 luni de viata si intre 4-6 ani
-revaccinarea se facela 14 ani la fete
Virusuri paragripale
-laringotraheita obstructiva (vp de tip III)
-crup pseudodifteric
-sever la copiii mici
-determina la copii:-bronsiolita
-pneumonie
-traheobronsita
la adult:-IACRS
Curs 7

Herpesvirusuri

- au genom ARNds( dublu spiralat)

- amvelopate
- extreme de rezistente la condiţiile mediului extern, au invelişuri ce poarta numele
de tegument pericapsidar
- simetrie icosaedrica
- 150-200 nm
Genomul viral
-alcătuit din 2 spire –lunga
-scurtă
- spirele sunt mărginite de secvenţe repetitive care pot face rocade între ele dând
naştere la izomeri care explică foarte multe proprietăţi ale herpesvirusurilor, inclusiv
latenţa. Latenţa este foarte mare, nu scăpăm de el, el rezistând tot restul vieţii.
 Rămâne latent în anumite teritorii, ciclul replicativ rămânând suspendat(mai ales în
faza producerii proteinelor timpurii). Infecţia se poate astfel relua.
Clasificare
1. a-herpesvirusuri – sediu al latenţei este reprezentat de neuronii senzitivi de pe
rădăcina posterioară a nervilor spinali sau nucleii senzitivi ai nervilor cranieni.
2. β-herpesvirusuri – limfocite T, monocite( secundar)
3. γ-herpesvirusuri – limfocite B

a-herpesvirusuri
- citopatogenicitate înaltă
- reactivări frecvente
- neurotropism, neuroinvazivitate (SNC)
- determină de obicei encefalite acute severe
- rata rapidă de multiplicare(se evidenţiază în mai puţin de 24 de ore ->efect citopatic
sinciţial, în nuclei există incluzii acidofile patognomice= corpi Corodry A.
- există 2 tipuri antigenice
• herpes simplex 1 – facial
• herpex simplex 2 – genital
HS 1 este asociat cu infecţii la nivelul teritoriului facial. HS 2 este asociat cu
infecţii genitale.
HS 1 – infecţia are loc fie în adolescenţă, asimptomatică( cea primară)
- fie în copilărie= gingivostomatită herpetică – febră, uscăciunea cavităţii bucale,
înţepături, vezicule pline cu lichid dar care tind să conflueze, persistă timp de 2
săptămâni, dureroase, deshidratare, ascund sub ele ulceraţii.
- Factori reactivare:
 expuneri la temperaturi extreme, la soare
 modificări hormonale
 traumatisme
 în cursul unor intervenţii chirurgicale minore
 stressul
 în evenimentele cu încărcătură emoţională (+) sau (-)
 asociat chiar cu pneumoniile bacteriene
- se produc pe teritorii limitate, de obicei la nivel labial
- Reactivări:
 Dureri, parestezii
 Fără febră
 Diametre reduse, nu se răspândesc
 Pot apărea leziuni de autoinoculare
 Herpes ocular, ia forma unei keratoconjunctivite -> pot duce la
orbire
 Veziculele conţin aprox. 10 milioane de virioni/ml.
 Forme bipolare – leziuni la nivel facial e însoţită fie de leziune
palmară, fie de un panariţiu, etc.
HS 2 -> leziuni de tip vezicular la nivelul organelor externe
 - BTS
- Transmiterea este facilitată de existenţa unor leziuni superficiale,
de coexistenţa unor microorganisme
- Veziculele sunt individualizate, care se suprainfectează frecvent
- Pot apărea şi pe teritoriu cutanat şi pe teritoriu mucos
- Cea mai frecventă BTS
- Circa 60% din infecţii nu sunt recunoscute ca HS2.
- Semnele clinice sunt nespecifice: leziuni profunde în colul uterin,
sau la nivel uretral(disurie, scurgeri uretrale, vaginale nespecifice),
inflamaţii, roşeli la nivelul feselor, dureri labiculare, la nivel sacrat.
- 20% din infecţii sunt asimptomatice
- 20% sunt recunoscute ca HS2 – debut dureros, cu înţepături,
uscăciuni, etc.
- Există o secreţie virală asimptomatică – însoţeşte replicarea virală,
se facilitează astfel transmiterea virusului.
Herpes neonatal – HS2 se transmite şi materno fetal, apar leziuni hemoragice
diseminate – externe şi interne. Transmiterea se realizează perinatal( în timpul
naşterii), nu placentar. Poate determina encefalită severă la nou născut.
V. Varicelo-Zoosterian(a-herpesvirus)
- Transmitere respiratorie
- Determină varicela= ,,vărsat de vânt”
- Incubaţie – 14-20 zile -> contagiozitate
- Simptomatologie bruscă-> leziuni eruptive la nivelul tegumentelor şi
mucoaselor. Există un enantem la nivel bucal – vezicule la nivel gingival
şi al părţii dorsale a limbii + adenopatie laterocervicală. Exită un exantem
care apare tipic, în valuri, progressive.
- Prima formă a leziunii= formă papulară -> progresează către vezicule cu
conţinut clar-> pustule( cu lichid purulent) ce persistă 3 zile -> se acoperă
de cruste( rămân circa 2 săptămâni) -> lasă cicatrici.
- Vindecare lentă, în luni de zile, starea pacienţilor e bună însă.
- Febra precede cu circa ½ oră apariţia unui nou val eruptiv.
- Cicatricile dispar complet
Varicela neonatală
- poate apărea la copii malnutriţi
- complicaţii: pneumonie, encefalită
- varicela neonatală se transmite atât transplacentar cât şi perinatal
- pustulele devin hemoragice – doar la nivelul teg. muc.
- Virusul rămâne latent
- Nu se reactivează frecvent
- Coincide fie cu un stress emoţional puternic, fie cu o intervenţie
chirurgicală, cu înaintarea în vârstă.
- Infecţia primară se vindecă, nu se mai face.
 - Infecţia secundară= reactivarea virusului= Zona Zoster-> erupţie herpetică
pe teritoriul cutanat tributar unui anumit nerv. Debuteză ca o durere
ascuţită pe teritoriul unui nerv( fără febră). La două săptămâni apare
erupţia tipică. Cele mai severe sunt cele de pe teritoriul unui nerv cranian
– se pot suprainfecta. Erupţia persistă 2 săptămâni. Se vindecă greu. După
vindecare apare nevralgia post Zoosteriană 4-6-8 luni.
- Efect citopatic sinciţial
Tratamentul pentru a-herpesvirusuri
- Analogi nucleozidici acidici= substanţe similare bazelor azotate,
încorporate în acizii nucleici celulari şi virali.
- Sunt activaţi numai în interiorul celulei infectate -> are loc fosforilarea lor
până la forma activă(adaugă 3PO4). Primul PO4 e adăugat de
timidinkinază( TK virală ) = proteină timpurie-> poate duce la activarea
medicamentului -> competiţia cu nucleotidele normale.
- Au indice therapeutic foarte bun
- ACYCLOVIR(Zoovirax)
- Descoperirea în 1980 – Gertrude Elion
- VALACYCLOVIR (Valtrex)
- FAMICICLOVIR (Famfir)

Β-herpesvirusuri
- latenţa la nivelul Limfocitelor T
1. V. Citomegalic
2. V. Herpesul uman 6 produc infecţii asimptomatice sau
3. V. Herpesul uman 7 uşoare, la pers. imunosupresate
V. Citomegalic(CMV)
- rată lentă a replicării
- citopatogenitate redusă
- replicarea e dependentă de stadiul mitotic al celulei gazdă, se replică bine în
celulele în curs de diviziune.
- are capacitatea de a traversa placenta-> malformaţii congenitale severe(agenţii
infecţioşi care le determină se numesc TORCH.

T.O.R.C.H. : Toxoplasma, v. Rubeolos, v. Citomegalic, v. HS2,

Others: V. Varicelozosterian, enterovirusuri (cox B), v. Hepatitei
B, HIV, HTLV.
- determină malformaţii congenitale dacă femeia face infecţia primară(4%)
în primul trimestru de sarcină.
- Efect citopatic-> boală cu incluzii citomegalice
• Hepatosplenomegalie
• Icter
• Celule mari – incluziuni tipice în ochi de bufniţă
- la pacienţii sănătoşi, infecţia cu v. Citomegalic are simptomatologie
minoră
 - reactivările sunt rare
- la imunosupresaţi: infecţii primare, reactivări
 la post-transfuzaţi: mononucleosis like
 SIDA+CMV: retinite/encefalopatii
 CMV post transplant: pneumonie- letalitate ridicată >85%
 Hepatite, colite, encefalite
Tratament:
- Gancilovir (IV)
- Ciclofovir – pentru retinită CMV – se aplică local

γ-herpesvirusuri
- pot determina cancere:
1. v. Epstein-Barr(EBV)
2. v. Uman 8 – asociată sarcomului Kaposi= neoproliferare vasculară.
EBV
- se transmite pe cale respiratorie, prin contact direct
- contagiozitate scăzută
- ,,boala sărutului”=,,mononucleoză infecţioasă”
- la nivelul epiteliului orofaringian
- virusul diseminează rapid în sânge
- în infecţia primară – peste 90% din celulele albe sunt mononucleate
- clinic:
 febră, faringită, adenopatii masive dureroase
 însoţite de hepatoscleromegalie
 durează aproximativ o săptămână
 se face diagnostic diferenţial
- sediul latenţei – limfocite B – replicarea virală este suspendată în faza de
sinteză a proteinei timpurii. Ciclul replicativ se continuă în diviziunea
Limfocitelor B.
- reactivarea-> cancer:
• limfom Burkitt – niv palpebral. Este endemic în
Africa(copii 5-10 ani). 20/100.000
• carcinom nazofaringian – infiltraţii cu limfocite
transformate
• leucoplazia viloasă a limbii
Curs 8
HIV/SIDA

HIV – human immunodeficiency virus

- determină o infecţie cu HIV şi care în ultimă fază poartă numele de
SIDA(sindrom de imunodeficienţă umană dobândită).
1981 – boala a apărut
1979 – 5 cazuri de Pneumocystis carinii la homosexuali. Boala determinată de
Pneumocystis apare doar în cazuri de imunosupresie severă.
SUA, LA – 1967-1978 – 2 cazuri de pneumonie cu Pneumocystis carinii – boala venea la
adulţi tineri, până atunci sănătoşi, de obicei homosexuali. Toţi pacienţii au decedat având
imunitatea extrem de scăzută.
Până în 1981 MMWR – 5 cazuri de sarcom Kaposi.
1981 – 26 cazuri de sarcom Kaposi în San Francisco şi New York, toţi homosexuali
tineri. Sarcom Kaposi – leziuni tegumentare care se regăsesc la nivelul organelor.
Existau astfel 2 boli rare în comunitatea homosexualilor legate de imunosupresie.
Apare la persoane tinere de sex masculin, cu parteneri sexuali multipli.
Prima denumire a bolii: GRID – Gay Related Immune Deficiency

HIV/SIDA
Căi de transmitere
* Transfuzii
* Droguri cu administrare intravenoasă
* Hemofilie( factor de coagulare) –necesită transfuzii
- Parteneri sexuali feminini ai toxicomanilor şi hemofilicilor infectaţi
- Transmiterea parenterală – determinată prin infecţie cu ace nesterile, în
cursul unor manevre medicale, non-medicale.
- Se poate transmite prin intervenţii chirurgicalecu echipament incomplet
sterilizat.
- Boala are transmitere sexuală -> homo/heterosexuală
- S-a observat că unele femei care prezintă acest sindrom dau naştere la
copii la rândul lor infectaţi în 15-33% din cazuri.
 transmitere probabilă: dacă mama are o imunosupresie
accentuată. În funcţie de timpul când se prezintă mama la
medic.
Transmiterea verticală
- în utero 25-35% din cazuri
- intrapartum 60-75% din cazuri
- postpartum – creşte cu alăptarea
14% ↑ risc la infecţie evolutivă
29% ↑ risc la infecţie primară
O dată cu descoperirea medicamentelor anti-HIV rata de transmitere verticală a
scăzut; de asemenea naşterea prin cezariană scade transmiterea.

1983 – se stabileşte etiologia virală a bolii prin izolarea virusului – tulpina

LAV(limphadenopathy associated virus) – institutul Pasteur şi tulpina HTLV III(human
T-all leukemia virus III) – institutul Bethesda SUA
1985 – cele două tulpini sunt demonstrate ca aparţinând aceluiaşi virus redenumit
HIV(human immunodeficiency virus), familia RETROVIRIDAE.
1985 – sunt livrate primele truse de diagnostic imunoenzimatic
1985 – e descoperit SIV mucoque(similar immunodeficiencz virus), un important model
animal pentru AIDS.
HTLV III – HTLV I : leucemii, limfoame cu celule T
paraplegie spastică tropicală
- HTLV II : leucemie cu celule în arici
,,heiry cells”
-încadrate în familia RETROVIRIDAE
1985 – descoperirea receptorului CD4 şi a celulelor ţintă de virus. S-a descoperit că
HTLV III şi LAV sunt forme diferite al aceluiaşi virus.
Retroviridae:
- HTLV (I+II) ->oncovirine
- HIV – lentivirine -> determină o infecţie lent progresivă şi se aseamănă
cu o serie de virusuri existente la animale: FIV(feline), EIAV,
SIV(maimute)
1986 – se descoperă al doilea subtip HIV, numit HIV2, prezent la persoanele din Africa.
HIV - HIV 1-> cel mai virulent şi mai răspândit retrovirus uman, originar din
Africa Centrală, determină pandemie.
- HIV 2-> virulenţă scăzută şi rata replicării mai joasă, originar din Africa de
Vest
Punctul de intrare în populaţia umană în 1920, de la maimuţe.
HIV – derivat al unui virus similar provenit provenit de la maimuţe(gazda naturală, nu
fac infecţie, pot transmite virusul la populaţia umană cu virulenţă crescută).
Argumente HIV-SIV
1. similitudini în organizarea genomului
2. înrudire filogenetică
3. bivalenţă în gazda naturală
4. areal geografic
5. căi plauzibile de transmitere
HIV1 şi HIV2 diferă în proporţie crescută. HIV1
e apropiat filogenetic de SIV – infectează cimpanzei. HIV2 nu
e apropiat filogenetic de SIV(simian).
Au existat infecţii succesive în populaţia umană, SIV s-a adaptat şi a început să
infecteze populaţia umană.
6. pigmeii din Gabon sunt infectaţi cu o tulpină HTLV nediferenţiabilă de STLV.
7. la persoanele ce îngrijesc primate aflate în captivitate a fost raportată transmiterea.
1989 – se descoperă rezervorul natural al HIV1 – SIV provenit de la o subspecie din
Africa Centrală, Pantroglodites, troglodites.
1992-1993 – variantele genomice ale HIV sunt încadrate în 8 clase(A-H),
corespunzătoare principalelor centre ale pandemiei pe baza rezultatului secvenţierii
porţiunii genomice hipervariabile V3 a gp120. Media distanţei intercalate este de
aproximativ 27%, în timp ce izolatele din aceeaşi clasă nu se deosebesc decât prin 11%
din nucleotide. Toate genotipurile provenite dintr-un progenitor comun faţă de care sunt
aproximativ echidistante.
1994 – un nou subtip HIV – numit HIV O – e descoperit în Camerun, Gabon, Guineea
Ecuadorială.
1998 – e descoperit subtipul HIV N – la 2 persoane din Camerun
HIV1 include 3 subtipuri M(major) – clasele A-H
O(outliner)
 N(new)
În România apare subtipul particular F rar, care nu se mai găseşte în alte tări din
Europa, ci doar în Africa. Alte tipuri: B,C,H

Genomul virusului HIV

- genom ARNss
Există câteva gene importante în acidul nucleic:
1. gene structurale – codifică proteine ce se găsesc în structura virionului
a. gene env(envelope)
- gp 160 – precursor
- gp 120 – superficială
- gp 41 – transmembranară
b. gene gag – antigenele de grup, cidifică invelişurile proteice suplimentare
ale acidului nucleic viral
- P24 – proteina capsidară
- P7 – nucleocapsida – proteina care solidarizează capsida cu acidul
nucleic
- P17 – matrice – proteina care separă capsida de anvelopă
c. gene pol – codifică complexul polimerază, codifică enzime:
- P66 reverstranscriptaza
- P11 integraza
- P32 proteaza
Informaţia genetică este comprimată si foarte bine organizată.
2. gene accesorii – nu se regăsesc în structura altor virusuri şi nici în structura
oncovirusurilor.
a. gene reglatorii
- rev – activatorie pozitivă a replicării virale
- nef – reglatoare negativă a replicării virale – inhibă replicarea virală
- tat – transactivatorie, implicată în relaţia cu factori de transcriere celulari
virusul îşi autocontrolează ciclul replicativ
b. gene de maturare(le are numai HIV) – apar în faza finală, în asamblarea şi
generarea virionilor
- vif – promovează infectivitatea virionilor
- vpu – accelerează eliberarea virionilor din celula gazdă
- vpr/vpx – intervine în asamblarea virionilor
Virusul rămâne cantonat în sanctuare celulare pe tot timpul vieţii pacientului. La
începerea infecţiei, în fiecare zi sunt produşi 1010 virioni/zi.
Rt -> ARNpolimeraza gravată de o lipsă de fidelitate -> dacă unul dintre aceşti virioni are
un genom incorporate greşit apare o mutaţie care se amplifică cu fiecare replicare virală
-> variabilitatea virusului HIV e foarte crescută.

Celula ţintă în infecţia HIV

HIV infectează celula care are pe suprafaţa receptorul CD4 specifice pentru:
- limfocite T-helper
- monocite, macrofage
 - celule foliculare dentritice CFD(APC)
CD4 – receptor principal
HIV nu creşte pe suporturi celulare -> HeLa, dar aceste celule HeLa s-au transfectat cu
antigenul CD4 şi au devenit succeptibile la infecţia cu HIV. HIV necesită pe lângă
receptori şi coreceptori
(fără aceştia nu se poate conzinua ciclul replicativ).
Coreceptori – receptori pentru chemokine,citochine – substanţe solubile secretate
de un anumit tip de celule.
Chemokine – secretate de limfocite T – atrag celule către un focar de infecţie
CD8 – specifică infecţiei umane
Aceste chemokine se prind pe receptori speciali -> permit pătrunderea şi
replicarea virusului în celule. Limfocitele T citotoxice nu sunt infectate cu HIV, dar
având chemokine pot controla sinteza virală.

Polimorfism populaţional
• s-a observat că există personae rezistente la HIV.
• În Thailanda s-au facut studii de prevalenţă în special la prostituate. Acestea
aveau un defect la receptorul pentru chemokine. LTcd8 – homozigote, rezistente
la HIV
- heterozigote, supravieţuitori de lungă durată(non-progresii), la
populaţia caucaziană.

HIV – progresori rapid -> 3-4 ani fără tratament -> SIDA
- non progresori -> rezistă mai mult timp
chemokine->macrofage->receptori pt β chemokine CCR5
->receptori pt a chemokine CXCR4
Virusul HIV în funcţie de faza infecţiei foloseşte unul sau altul din receptori. În
prima fază utilizează receptori pentru β-chemokine(infectează predilect monocite şi
macrofage). În faza finală utilizează receptori pentru α-chemokine şi infectează predilect
limfocite.
În faza timpurie, tulpini:
- macrofagotrope
- nonscintizante
- rată replicativă scăzută
În stadii tardive ale infecţiei, tulpini:
- limfotrope
- scintizante( se transmit de la o celulă la alta)â
- rată replicativă înaltă
În cursul replicării în acelaşi organism HIV se schimbă în mod major.
curs 9
Infectia cu HIV

Ciclul replicativ viral

- particular datorita reverstranscriptazei din interiorul virionului

1. cuplarea glicoproteinei gp120 HIV la CD4( receptor)
ulterior acestei cuplari rezulta modificari conformationale , mai bine de ½ din
molecule sufera modificari conformationale rezultand epitopi mascati pana atunci
care vor facilita legarea la un receptor/coreceptor initiind ciclul replicativ viral.
HIV isi poate modula replicarea in functie in functie de coreceptori(CCR5). Daca
virusul cupleaza coreceptori :
a. pentru B-chemochina μn/μO va elibera o cantitate mica
de vironi.
b. Pentru CXCR4(α-chemochina) – LTR – va initia o
infectie cu eliberare crescuta de virioni si cu rata
crescuta a reverstranscrierii.
- in urma atasarii gp120 este expusa proteina transmembranara.
2. gp 41( factor de fuziune) produce internalizarea, patrunderea acidului nuclear
viral in genomul celulei si decapsidarea acesteia. In citoplasma celulei ac.
nucleici virali parentali ARNss prezenţi in 2 copii diferite se asociază cu
reverstranscriptaza care va face ca replicarea sa fie aparte. ARN-ul decapsidat
e reverstranscris intr-un AND complementar rezultând ADNc proviral care e
transportat in nucleul celulei la nivelul căruia se integrează in AND-ul celular;
integrarea si capetele lungi de acid nucleic viral(LTR) se realizează prin
intermediul a 2 factori: INTEGRAZA şi LTR(long terminal repeats).
În această fază de AND proviral virusul poate rămâne latent fără a porni ciclul
replicativ viral pentru perioade lungi. Orice activare a AND-ului proviral va
porni si ciclul replicativ; activarea poate fi diversă - orice activare a
sistemului imun duce la activarea ciclului replicativ viral. Orice fel de infecţie
parazitară, virală, bacteriană determină stimularea sistemului imun şi deci
activarea ciclului replicativ viral la fel ca şi orice fel de vaccin.
Exista unele gene reglatoare(unice) - activatorii – REV
- negative - inhibă replicarea
virusului - NEC

În funcţie de tipul de celulă infectată, virusurile decide dacă vor activa una
sau alta din gene.
HIV - monocite, macrofage - genă negativă
HIV - infectează fagocite, limfocite – activează gene activatoare
Exista gene tat(gena transactivatorie) care activează transcrierea celulară in
interiorul virusului prin factori NFKb.
Citochinele proinflamatorii factor important activator al ciclului replicativ viral;
citochinele proinflamatorii secretate de limfocite Th 2 au ca funcţie stimularea
răspunsului imun umoral. Replic. Active TNF2, IL 4,5,6,10.
 Replicarea virusului HIV determină sinteza de citochine proinflamatorii care la
randul lor determină reluarea replicarii virale => rata replicarii este enormă.
În contrabalanţă cu citochinele proinflamatorii există chemokine sintetizate de
Limfocitele T citotoxice care distrug celulele active viral şi distruge posibilitatea ca
virionii să-şi găsească alte celule gazdă. Aceste chemochine se leagă de coreceptorii
virusului HIV a.î. celulele nu mai au receptori pt virisul HIV.
Celulele infectate cu virusul HIV se menţin pe tot restul vieţii în sanctuare
celulare in mucoasa genitală, in ggl. limfatici, SNC unde ciclul replicativ nu continuă.
Acestea reprezintă rezervoare permanente de unde virusul HIV se poate replica oricând,
chiar dacă pe moment el nu se replică.
În aceste rezervoare există variante virale rezistente la multe anti-retrovirale.
Administrarea medicamentelor nu face decât să le selecţioneze. Tulpinile rezistente nu
apar în urma tratamentului, tratamentul le va selecta. Tulpinile apar in cursul mutaţiilor
din timpul replicării celulare/virală.
Aceşti mutanţi sunt păstraţi in rezervoare celulare.
Dacă virusul e scos din starea de latenţă se reia ciclul replicativ viral
=>AND->transcris in ARNm. Proteinele sunt traduse în precursori lungi care suferă un
proces de prelucrare efectuat de proteaza virală care clivează precursorii în fiecare
proteină virală =>reverstranscriptaza (ARNv-ADNp), protează(clivare),
integraza(integrează ADNp). Clivarea proteinelor virale în proteine virale finite care sunt
ulterior maturate şi unite cu acizi nucleici nou formaţi => virioni progeni care se
eliberează din celula ţintă prin înmugurire.
Celula ţintă scoate virionii la suprafaţă şi îi prezintă unor alte celule
ţintă=>Limfocite T helper şi apoi ciclul se reia în noile celule ţintă. Limfocitele T-helper
ar trebui sa le distrugă, dar tocmai ele sunt celule ţintă.
La nivel de macrofag infecţia are 4 etape:
1. infecţia primară (sindrom retroviral activ) – sunt infectate
prevalent monocitele si macrofagele => realizarea infecţiei
persistente cu ritm scăzut de replicare. Concentraţia de virus în
această fază este crescută în sânge pt. că virusul e eliberat de
macrofage şi ajunge în sânge unde nu găseşte altă gazdă.
Concentraţia de virus în sânge este de 1010 virioni, cel puţin 107
copii ARN-HIV/ml de plasmă – încărcare virală (viral load) -
după aceasta se monitorizează infecţia cu HIV -corespunde unui
număr mult mai mare de viruşi în interiorul celulei.
O suită de celule T-helper se infectează determinând o scădere a
nr. De celule CD4 urmată de o revenire rapidă. Numărul normal de
celule CD4 din organism este de 1000-1200 ml sange. În această
fază nr. de celule CD4 poate scădea până la 600. Dar această
pierdere este compensată de o producere excesivă de celule CD4
din măduva hematogenă. Rolul esenţial în această fază revine
macrofagelor(acestea sunt primele infectate cu HIV pentru că ele
se găsesc la suprafaţa mucoaselor pe unde pătrunde virusul).
Macrofage – cal troian.
În cazul în care o parte din virionii HIV sunt inperceptaţi de
anticorpi => complexe Ag-Ac care vor fi din nou preluate de
 macrofage. Complexele Ag-Ac se pot internaliza şi pe căi
alternative.
Aceste macrofage prezintă virioni pe suprafaţa lor.
Limfocitele T-helper populează ggl. limfatici. Aceste celule de
memorie sunt baza rezervoarelor de virus.
Toată această replicare a virusului nu durează mai mult de
3-7 zile. Clinic în acest moment nu se observă nimic. Semnele
clinice sunt nespecifice, doar la 5% din infecţiile HIV se observă în
această fază : febră scăzută 38-38,5 ºC asocită cu oboseală, semne
identificate cel mai adesea ca gripa. În 40% din cazuri apare o
erupţie cutanată nespecifică diagnosticată ca urticarie , apare pe
suprafaţa membrelor superioare sub forma unor macule.
Alte semne(cu frecvenţă scăzută) : cefalee, faringită,
adenopatie, vărsături, diaree; extrem de rar : ulcerare la nivelul
cavităţii bucale sau mucoasei genitale. Există trombocitopenie,
leucopenie – aceste semne trec în 3-4 zile, pacientul aparent îşi
revine.
2. infecţie asimptomatică – răspuns imun puternic.
Celule prezentatoare de antigen, limfocitele T-helper; Limfocitele
T-citotoxice contribuie la distrugerea virusului, determinând o
scădere marcată a concentraţiei de virus in sânge de la 107 la 103.
Numărul de celule CD4 scade, dar nu atât cât să inducă
imunosupresie, scădere la 500-800 , treptată, dar permanentă.
Numărul de limfocite distruse=nr de limfocite formate.
Organismul este incă echilibrat. Virusul rezistă în
rezervoare celulare sub formă de celule de memorie în ggl.
limfatici. Pe măsură ce virusul se replică numărul de celule CD4
începe să scadă.
3. ARC – AIDS related complex -> numărul de celule CD4 e de 200-
300/ml sânge. Apare imunosupresie moderată. Primele semne
clinice: infecţii oportuniste fără risc letal. Replicarea virusului
creşte lent până la 105 copii/ml. Apare variabilitatea virală cu o
populaţie virală heterogenă, apar mutaţii virale rezistente,
neneutralizabile, care nu pot fi distruse. Se produce treptat inducţia
completă a stării de imunosupresie prin distrugerea sistemului
imun.
4. AIDS/SIDA – numărul de celule CD4 scade sub 200 =>
imunosupresie majoră, se produce distrugerea limfocitelor T CD8
=> nu mai există citochinele secretate de limfocitele T-helper.
Clinic această distrugere a sistemului imun determină apariţia
infecţiilor oprtuniste cu risc crescut, infecţii/neoplasme oportuniste
ca sarcomerul Kaposi, cancer de col uterin(Papiloma), acestea nu
mai pot fi controlate. Apar semne chiar de citopatogenitate virală,
manifestate printr-o serie de semne majore ale infecţiei:
a. febră prelungită >38ºC
 b. diaree cronică fără legătură cu
alimentaţia
c. scădere masivă în greutate - peste
10% din greutatea normală a corpului
în 8 luni
Faza de SIDA – fază finală definită prin prezenţa a cel
puţin 1 din speciile oportuniste cu prezenţa paraziţilor şi
germenilor oportunişti.
Infecţie oportunistă:
o Parotidită cronică
o Infecţie cu candida
o Herpes facial diseminat
o Zona Zoster
o Moluscum contagiosum
o Papilomatoză
o Scabie
o Sarcom Kaposi
o Encefalopatia HIV
o Wosling – topire masivă
musculară
o Infectie EBV
Infecţia asimptomatică poate dura de la câteva luni până la câtiva ani; după aceea
intră în stadiul de ARC în caţiva ani şi apoi fără tratament mor în stadiul de SIDA
după maximum un an şi jumătate.

Parametrii
- imunologic - grad de imunosupresie
-fără imunosupresie CD4>500/ml
-imunosupresie moderată CD4 200-500/ml
-imunosupresie severă CD4<200/ml
- virusologic - exprimat prin încărcătura virală
numărul de ml de ARN/ml plasmă
dacă încărcătura virală e sub 5000 copii de ARN doar 5% din
pacienţi progresează spre SIDA la 5 ani.
dacă încărcarea virală e 5000-50000 atunci 20% din pacienţi
progresează către SIDA la 5 ani.
dacă încărcarea virală e între 50000-90000 atunci 50% din
pacienţi progresează către SIDA la 5 ani.
dacă încărcarea virală e >100000 atunci 60% din pacienţi
progresează către SIDA la 5 ani.
Există o relaţie directă între nivelul iniţial al încărcării virale şi timpul mediu de in
care progresează:
• la 5000 timpul mediu e de 10 ani
• la 5000 – 50.000 timpul mediu e de 7,7 ani
• la 50000 – 90000 timpul mediu e de 5,3 ani
 • la peste 100.000 timpul mediu e de 3.5 ani
Scopul tratamentului în infecţia cu HIV se asociază cu menţinerea parametrilor:
1. clinic – menţinerea pacientului în stadiul asimptomatic cât mai
mult timp
2. virusologic – realizarea supresiei replicării virale. Se urmareşte
scăderea încărcăturii virale sub pragul de detecţie al truselor
actuale(ozi – sub 50 copii ARN/ml ; acum 5 ani era de sub 5000 de
copii ARN/ml)
3. imunologic – păstrarea sau restaurarea funcţiei imunologice
Ţinte pentru inhibarea replicării HIV
1. Se poate acţiona la nivelul internalizării virale – inhibă structura factorului de
fuziune
2. Reverstranscrierea este inhibată prin inhibarea reverstranscriptazei
3. Clivarea precursorilor proteici(inhibă proteazele)

Clasele de medicamente

1. Analogi nucleozidici – inhibitori ai reverstranscriptazei virale (NRTI) (indirect).

Substanţe cu structură chimică similară proteinelor normale şi care se
încorporează în ADN-ul proviral împiedicând formarea structurii proteice =>
stopează elongarea lanţului proteic. Primul medicament descoperit:
AZT(zidovudina). Virusul a devenit relativ rezistent, din această cauză acest
medicament nu se administrează decât pentru a preveni transmiterea fetală.
- lamivudona(Epivir) – medicament activ în infecţiile HIV
2. Inhibitorii reverstranscriptazei non-nucleozidice NNRTI – nu au structură
similară a proteinelor. Intervin la nivelul reversscrierii blocând transcrierea ADN
proviral.
Medicament: Nevirapină
3. Analogi nucleozidici – inhibitorii reverstranscriptazei activă ca atare. Activi în
interiorul celulei infectate prin fosforilare – NERT. Medicament: Tenofovir
Aceste 3 clase activează la nivelul reverstranscrierii, însă mecanismul lor de acţiune
este distinct.
4. Inhibitori ai proteazei HIV. Medicament: Nelfinovir
5. Inhibitori ai internalizării virale – stabilizează structura proteinelor
transmembranare. Subunităţile se întrepătrund când se pealizează polul de
difuziune. Medicament: fuseon – se interpune între cele două subunităţi inhibând
internalizarea virusului.
Fuseonul se administrează injectabil(subcutanat).
Celelalte medicamente se adminstrează pe cale orală.
Tratamentul infecţiei HIV se face combinat.
HAART – terapie combinată cu medicamente cu 2 mecanisme distincte de
acţiune – asocierea cu un inhibitor de proteaze
HEART – High Expensive(active) AntiRetoviral Therapy
- 2 nucleozide analog RT şi o non nucleozidă
HIV e transformată într-o boală cronică
 Costul tratamentului unui pacient cu HAART e de 12.000 dolari/an + costul
monitorizării + tratamentul infecţii oportuniste + cost terapie profilaxică + profilaxie
anti-Candida, anti-Pneumocistis Carinii.

Curs 10

HIV
HIV – în 2005 erau 40,3 milioane de infectaţi(total)
- adulţi -38 milioane
- femei 17,5 milioane
- copii(sub 15 ani) – 2,3 milioane
Infectaţi (nou) în 2005 – 4,9 milioane(total)
- cele mai multe persoane infectate cu HIV sunt în Africa subsahariană.
- Există o creştere importantă a numărului de infectaţi cu HIV în Asia de S-E
unde există un subtip nou care nu circula anterior. E un recombinat între 2
subtipuri recombinate din Africa.
- În Europa de E şi în ţările foste URSS numărul de infectări a crescut cu 20%
în ultimii 5 ani.
- Au loc 14.000 noi infecţii cu HIV în fiecare zi, 95% din acestea în ţările sub şi
slab dezvoltate.
- În Africa subsahariană – 1 milion de noi cazuri/an.
HIV în România
- este o epidemie pediatrică – copii HIV +, cel mai ales pe cale parenterală.
• În martie 1990 – 11,2% la copii 0-3 ani şi 0,4% la adulţi
• În 94-95 apare un nou val de copii infectaţi în
familii(nu la copii din orfelinate), infecţie tot pe cale
parenterală(injecţii, etc.)
- există un subtip particular în România – subtipul F( derivat din subtipul A-
African)
- pentru prevenirea transmiterii materno-fetale există 2 scheme de tratament
 în America de Nord + Europa de Vest : admin zidovudinei( cu
3 săptămâni înainte de naştere – 5 doze pe zi la femeie); în
cursul naşterii – 2 mg/kg corp I.V.; nou născut- sirop 2
mg/kgcorp 1 la 6 ore timp de 6 săptămâni. Riscul scade de la
25% la 8%.
  Nevirapine- un comprimat la femeie la începutul travaliului +
1 doză(2mg/kgcorp) în primele 3 zile ale copilului. Riscul
scade de la 25% la 13%.
 Naşterea prin cezariană scade riscul cu 50%

Hepatitele virale
Clinic:
-
Se înregistrează o astenie intensă psihică şi fizică
-
Stare pseudogripală- cefalee, dureri musculare şi articulare
-
Stare pseudodigestivă- greaţă, inaăetenţă, dureri abdominale nespecifice
uşoare
- Icter- colorarea în galben a mucoaselor şi tegumentelor determinată de
depunerea bilirubinei directe
- Colorarea intensă a urinii(ca berea neagră) şi decolorarea materiilor fecale
- Hepatomegalie dureroasă spontan şi la palpare
- Apariţia unor erupţii
- Anomalii biochimice:
 Citoliză hepatică accentuată prin care se eliberează enzime-> cresc
transaminazele serice (la câteva mii/ml); creşte bilirubina directă,
conjugată, creşte moderat fosfataza alcalină
 Disproteinemie: cresc γ-globulinele, apar tulburări ale factorilor de
coagulare
Precizarea etiologiei
- 2 categorii de virusuri
 propriu-zise(5) – A....E
 v. Hepatotrope – determină o altă boală
• enterovirusuri – Cox, Echo
• v. herpetice – E. Bar şi citomegalic
• arbovirusuri – v. febrei galbene
Virusurile hepatitice propriu-zise A.....E
- cu transmitere enterică+digestivă/fecal orală. Determină hepatite cu evoluţie
blândă, cu vindecare. Hepatitele infecţioase (bolile mâinilor murdare):
virusurile hepatice A şi E.
- Virusuri cu transnmitere parenterală( prin sânge, tratamente injectabile,
operaţii). Determină hepatite severe, cu evoluţie către cronicizare cu inducerea
(posibilă) de carcinom hepatic primitiv. Virusurile hepatitei B,C şi D ->
hepatite serice.
- Noi agenţi ai hepatitei virale – virusul hepatitel F-> transmitere digestivă,
evoluţie severă, rată crescută de mortalitate.
- Virusul hepatitic G-> transmitere parenterală( se găseşte la donatorii de sânge)

Virusul hepatitei A(VHA)

- din picornaviridae
 - diametrul de 20-25 nm
- virusuri neamvelopate, genom simplu, spiralat, nesegmentat cu polaritate
pozitivă (+)
- Picorna
• Enterovirusuri( v. polio, cox A,B, Echo)
• Heparnavirus(VHA)
- e termostabil; supravieţuieşte 3-4 zile pe mâna nespălată la temperatura
camerei, 1-2 zile la temperatura de 25˚C în mediu bogat în proteine; 3-4 luni
la temperaturi exterioare în apa râurilor şi apelor curgătoare( în special în zona
porturilor- moluştele şi fructele de mare acţionează ca filtre pentru virusul
hepatic).
- Supravieţuieşte zeci de ani la temperatura de 4˚C.
- Supravieţuieşte la metodele obişnuite de dezinfecţie
- Rezistă la PH acid
- Se recomandă tratarea suprafeţelor cu % de CL de 10 ori mai mare decât în
mod normal; tratamentul cu ozon a surselor de apă(ozonul= virulicid).

Virusul Hepatic E
- aparţine calicivirusurilor
- mai puţin rezistente la variaţii mari de temperatură
- determină boli la nivelul tractului digestiv- gastroenterite virale
- determină mortalitate la femeile însărcinate

Patogenia VHA şi VHE

- poarta de intrare – digestivă – ingestia de apă, alimente contaminate
- replicare la nivelul orofaringelui
- transport la ficat
- excretat prin bilă-> intestin subţire-> sânge -> ficat
- excretat în materiile fecale pe toată durata bolii şi în covalescenţă.
- Viremia e de scurtă durată – sub 7 zile. Circulă în sânge.
- % maximă de virioni se înregistrează la nivelul materiilor fecale – peste 108
virioni/ml.
- În ser – 104 virioni/ml
- În salivă – sub 100 virioni/ml
- Căi de transmitere:
• contact personal strâns, utilizare în comun a toaletelor,
prosoapelor, tacâmurilor, etc.
• Ingestia de apă şi alimente contaminate
• Prin sânge(foarte rar)
Clinic hepatita A:
- incubaţia de 25 zile(15-50 zile)
 - forme icterice: rare la copii sub 6 ani( sub 10% forme icterice), la adulţi
majoritatea fac forme icterice
- nu cronicizează, e uşoară, fără leziuni hepatice
- nu rămâne virusul în organism
Clini hepatita E:
- incubaţia de 40 zile(15-60 zile)
- severitatea creşte cu vârsta
- cazurile icterice cresc cu vârsta
- evoluţia hepatitei E la gravide în trimestrul 3 de sarcină-> rată de mortalitate
15-23% din femei
- în rest la fel ca hepatita A
Prevenire:
- respectarea normelor sanitare
- asigurarea surselor de apă potabilă
- igienă riguroasă
- vaccinare: administrare de Ig din sângele pacienţilor care au avut hepatită
A( post şi pre expunere).
- Vaccinul anti-HA – e inactivat cu formalină, stabilizat cu clorură de Mg:
HAVRIX – administrat în 2 doze I.M.; VAQTA.
- Administrarea 14 zile post expunere a Ig nespecifice
Curs 11

Virusul hepatitei B (VHB)

- aparţine hepadnaviridae
- genom ADN, parţial dublu spiralat:
• spiră lungă completă
• scurtă, în stare nativă incompletă
- diametre relativ mici – 42 nm
- virus amvelopat, capsidă cu simetrie icosaedrică
- genom ADN parţial circularizat; alcătuit din mai multe gene suprapuse-> număr
enorm de proteine codificate
- gene preS1, preS2, S-> codifică proteine pentru amvelopa virală(Ag HBs) ce
iniţiază cuplarea virusului la receptori de pe hepatocite.
- Gena C – codifică capsida virală(Ag HBc)-> prin clivare -> ->Ag HBe ce
este marker de infectivitate virală( e= epidemicitate , evolutivitate). Ag HBe este
o proteină virală timpurie( nu structurală).
- Gena P – codifică complexul enzimatic: AND polimeraza VHB,
reverstranscriptaza(Rt)
- Gena X – codifică o proteină transactivatoare în relaţie cu factori de transcriere
din nucleul hepatocitar, permite activarea unor oncogene(reglează diviziunea şi
creşterea normală a celulelor) celulare.
 - Sinteza excesivă de proteine > sinteza acizilor nucleici virali-> explică
cronicizarea indusă de VHB.
- În interiorul capsidei virale are loc prima etapă din creşterea logaritmică ce
reprezintă completarea spirei scurte a ADN(cu ajutorul polimerazei) -> ADNds
circularizat.
- Virusul trece în citoplasma hepatică-> distrugerea capsidei virale-> trece ADNv
în ANDcelular. ADN-ul viral este transcris în ARNm etalat(liniar), cu lungimea
mai mare decât ADN-ul iniţial.
- ARNm serveşte pentru:
o Sinteza de proteine virale:
• Timpurii(rol enzimatic)
• Structurale
o sinteza de acizi nucleici virali: ARNm este reverstranscris în ADN
complementar cu lungimea egală cu a genomului viral iniţial.
- Noul acid nucleic viral + proteine-> virioni progeny
- Disproporţie între sinteza particulelor virale complete/ particule virale vide =
107/1014
- Particula Dane – 42nm, este o particulă virală infecţioasă
- Autoagregarea proteinelor virale în exces(p. virale vide) -> particule filamentoase
sau sferice de 22 nm
- Concentraţia de virioni infectanţi:
o % crescută 107 -> sânge, ser, exudatul rănilor
o % moderată 106-> salivă, fluid vaginal, spermă(transmitere prin contact
direct)
o % mici -> urină, materii fecale, lacrimi, secreţiile glandelor sudoripare,
lapte matern.
VHB se transmite :
- pe cale parenterală
- materno fetal(dar nu prin placentă) în cazul femeilor care prezintă infecţie cu
hepatită B activă în cursul naşterii.
- Sexuală
Prevalenţa VHB pe glob:
- zone cu prevalenţa ridicată-> 8%. 45% din populaţia globului, majoritatea
infecţiilor la naştere sau în copilărie
- cu prevalentă intermediară- 2-7%, prezintă markeri. 43% din populaţia globului.
Riscul e de 20-60%. Transmiterea e parenterală.
- Prevalenţă joasă – <2% - 12% din populaţia globului. Transmitere pe cale
heterosexuală în general, la adulţi.
Clinic
- incubaţie de aproximativ 75 zile(45-180 zile)
- cazuri icterice:
• până la 5 ani - <10%
 • peste 5 ani – 30%-50%
- cazuri cronice:
• <5 ani – 30-90%
• >5 ani – 2%-10%
- mortalitate prematură – creştere cu 15-25%
Cronicizarea VHB
1. hepatită cronică persistentă – domină particulele virale vide, neinfecţioase, fără
genom, replicare virală scăzută(chiar absentă), leziuni hepatice minime, inflamaţii
hepatice minime. Pacientul= purtător cronic de Ag HBs.
2. hepatită cronică activă – domină particule virale complete, replicare virală
continuă, leziuni hepatice evolutive, necroză hepatică, infiltrat inflamator masiv->
evoluează către apariţia fibrozei.
3. ciroza – predomină leziuni de fibroză, ficat lemons
4. carcinoma hepatic primitive – la pacienţii la care o parte din ADNc se
integrează în nucleul hepatocitar-> transformarea hepatocitelor.
400 milioane de cazuri de infecţie cronică cu VHB:
- 500.000-1.000.000 mor annual
- 10% cazuri coinfecţie HIV-VHB
Tratament:
- stoparea replicării virale exprimată prin scăderea nivelului ALT; prin
oprirea lezării; scăderea infiltratului inflamator, stoparea fibrozării,
dispariţia ADN-VHB din sânge.
- Administrare Interferon a recombinant-> acţiune antivirală,
imunomodulatorie. Se administrează în injecţii intramusculare: 10 MIU de
3 ori pe săptămână timp de 6 luni-un an.
- Lamivudina(se poate administra asociat cu Interferon), analog
nucleozidic, inhibitor al reverstranscriptazei indirect, prin competiţie cu
nucleozidele fiziologice. Se administrează peros 100mg zilnic. Efecte
adverse la nivel hematologic(leucopenie severă), dezvoltare rapidă a
mutantelor virale rezistente la lamivudină.
- Adefovir(Hopsera) – acţionează la nivelul ADN-polimerazei virale, se
administrează asociat cu Interferon.
Metode de prevenţie
- vaccinarea antiVHB – cu vaccine care conţine Ag HBs recombinant, în 3
doze 0-1-6 luni, iar răspunsul imun durează o perioadă de peste 10 ani.
- Andimistrarea de Ig specifice antiVHB – anticorpi antiHBs prelevaţi din
sângele donatorilor fie vaccinaţi, fie infectaţi anterior cu VHB şi vindecaţi.

Virusul Hepatitic D (VHD)

- este un virus defective, incapabil să se replice singur; are nevoie de un
virus helper(VHB) care-i furnizează învelişurile proteice. VHB oferă Ag
HBs lui D-> virion hibrid = înveliş proteic(Ag HBs)+Acid nucleic viral tip
ARN(D).
- Coinfecţie B-> boală acută severă cu risc scăzut de cronicizare
 - Superinfecţia B-D peste o hepatită cronică B se suprapune o hepatită D.
Determină creşterea nivelului de leziuni hepatice şi risc crescut de
cronicizare severă.
Prevenţie:
- vaccinarea AntiHb, prevenind coinfecţia
- tratarea corectă a HB cronice – pentru prevenirea suprainfecţiei.

Curs 12

Hepatita C

În 1989 cercetătorii au infectat cu virus hepatitic non A, non B şi au observat la

cimpanzei hepatita C. S-a obţinut astfel genomul hepatitei C. Din 1995 există teste pentru
heoatita C în România.
VHC genom
VHC aparţine familiei Flaviviridae care e inclusă în Arbovirusuri.
VHC:
• Genom ARNss, polaritate +
• Genom nesegmentat, dar cu porţiuni hipervariabile în special capătul S´ unde
sunt codificate proteine structurale. Aici apar mutaţii.
VHC se prezintă sub forma mai multor genotipuri distincte între care diferenţa de
baze azotate variază între 20-48%. Infecţia cu un genotip viral nu determină proecţie faţă
de alte genotipuri-> reinfecţii cu genotipuri distincte sau infecţii cu mai multe genotipuri.
Variabil VHC se manifestă prin existenta unei populaţii eterogene. Există multiple
tulpini virale foarte asemănătoare, însă diferite prin mutaţii care nu depăşesc 2-10% din
în structura bazelor azotate= cvasi specie virală ce există la pacienţii infectaţi.
Răspunsul imun se îndreaptă către tulpinile virale dominate neglijându-le pe unele
ce nu par periculoase, dar care între timp devin populaţie dominantă. Variantele care
scapă de răspuns imun se numesc variante non-neutralizabile care explică persistenţa
VHC într-un organism infectat-> grad înalt de cronicizare în peste 80% din cazuri.
Variabilitatea e foarte pronunţată la vARN pentru că acestea nu au un sistem care
să supravegheze încorporările greşite de nucleotide.
1. Orthoviridae: vir gripale-> variabilitatea duce la pandemii
2. Retroviridae: HIV datorită reverstranscriptazei, rată înaltă de replicare-> mutaţii.
Apar tulpini distincte în ceea ce priveşte tropismul. Există tulpini cu antigenicitate
distinctă ce determină existenţa subtipurilor. Toate acestea determină dificultăţi în
teste de diagnostic, tratamente.
3. VHC: variabilitate ce are ca rezultat cronicizarea.
VHC e amvelopat, amvelopa conţine pe suprafaţă proteine înalt hidrofobe ce pot lega β-
lipoproteine plasmatice. Legătura dintre proteinele virale şi β-lipoproteinele plasmatice
generează un ecran care maschează antigenicitatea VHC-> apare seroconversia tardivă.
Caracteristica infecţiei cu VHC e apariţia tardivă a Ac antivirali= seroconversia
tardivă, ceea ce permite:
• Replicare
• Apariţia mutantelor non-neutralizabile
 • Întârzie diagnosticul
În infecţia cu VHC există o fereastră serologică foarte lungă.
Ferestre serologice Risc rezidual de transmitere prin sânge
HTLV 51z(32-72) 1,56/1 milion
HIV 22z(6-38) 2,03/1 milion
VHC 82z(54-102) 9,7/1 milion
VHB 75z(37-87) 15/1 milion
Pentru scăderea riscului rezidual de transmitere prin transfuzie se realizează
testarea de acizi nucleici virali( există în 6 ţări din Europa şi în America de Nord pe seruri
amestecate).
Pentru VHB riscul residual de transmitere prin transfuzie a fost scăzut la 9,12/1
milion; riscul se scade cu 42,4%
Pentru HIV – detectarea AgP24: 1,48/1 milion
ADN/PCR: 1,48/1 milion
ARN/RtPCR: 1,01/1 milion; riscul se scade cu 50%
Pentru VHC
ARN/RtPCR: 2,72/1 milion; riscul scade cu 72%. Anul trecut s-a introdus testul
Proclein care detectează prezenţa ARN HIV şi VHC( nu specifică care ARN este
HIV/VHC şi se realizează pe pool-uri= amestecuri de seruri).Transaminazele nu sunt
specifice pentru hepatita C.
În ciuda unui triaj corect care se face pentru donatori există un risc al transmiterii
prin transfuzii datorită ferestrei serologice, dar care poate fi scăzut prin testarea acizilor
nucleici.
Factorii de risc asociaţi transmiterii cu VHC
1. riscul transmiterii prin transplant de organe, ţesuturi, celule, măduvă, cristalin, etc.
2. riscul transmiterii prin transfuzie
3. utilizarea de droguri injectabile intravenos(I.V)
VHC devine activ imediat după infecţie. 30% din utilizatorii de droguri I.V. se infectează
cu HIV după 3 ani şi 50% se infectează cu VHC după 5 ani.
4. hemoliza după ani de tratament
5. toate căile de transmitere parenterală predispun la infecţie cu VHC.
Transmiterea VHC
• ineficientă: prin transmiterea spitalicească la personalul sanitar. Există
extrem de rare cazuri de transmitere. Dacă se utilizează tehnicile de
protecţie nu există risc de transmitere. În rândul personalului medico-
sanitar prevalenţa infecţiei cu VHC e de 1-2%, de 10 ori mai scăzut decât
cea cu VHB.
• transmiterea perinatală a VHC e foarte rară; nu depăşeşte 6% decât în
cazul unor paciente suprainfectate cu HIV sau imunosupresate.
Transmiterea e posibilă doar dacă nivelul ARN viral e foarte crescut în
plasmă, de peste 106 copii/ml sânge. Nu există asociere cu alăptarea. Dacă
infecţia cu VHC se produce la copii, evoluţia e asimptomatică pentru 40-
50 ani, iar leziunile nu sunt foarte severe, chiar dacă se cronicizează
infecţia.
• transmitere pe cale sexuală există dar are eficienţă scăzută. Parteneri
stabili-> transmiterea e aproape inexistentă.
VHC şi HIV nu se transmit prin:
- sărut
- tuse
- îmbrăţişare
- mâncare
- apă
- colectivitate de persoane infectate
Pentru reducerea riscului de infecţie cu VHC se iau masurile:
• screening pentru donatorii de sânge
• inactivarea produselor derivate din plasmă
• practici corecte de injecţie
• controlul strict al infecţiilor
• servicii de consiliere, în formare, campanii de educaţie:
 informează asupra practicilor de risc
 conduc pacientul către centre medicale
 vaccinare acolo unde este posibil VHA, VHB
Caracteristicile infecţiei cu VHC
1. infecţie asimptomatică >80% pe perioade lungi
2. afectarea în cursul infecţiei acute a ficatului e foarte scăzută
3. cronicizarea e de 80%. Cronicizarea creşte cu vârsta.
4. rata de progresie către ciroză variază 5-20% în funcţie de factorii favorizanţi.
5. mortalitate 1-5%
Există 20% dintre cazuri care se vindecă:
a. dispariţia ARN VHC
b. normalizarea ALT
Apare menţinerea acestui profil pe aproximativ 50 ani. Nu dispar Ac anti VHC.
Pacienţii cu infecţie cronică prezintă ARN detectabil ARN VHC= 105copii/ml.
Transmaminazele şi replicarea virală au valori cu vârfuri şi minime de aceea
monitorizările se fac o dată la 3 luni. Ca marker care arată replicarea virală e ARN
VHC.
În diagnosticul hepatitei C e esenţială detectarea ARN VHC în sânge. Testele de triaj
nu sunt specifice-> rezultatele fals pozitive care trebuie confirmate de teste
imunologice blot.
Hepatita C cronică
Agresivă –ascită=acumularea de licid în cavitatea peritoneală
-progresează către ciroză, cateodată spre carcinom
La nivel global există aprozimativ 170 mil. De persoane infectate cu VHC
Evoluţia catre ciroză se produce in 20% din cazuri
Mortalitate de 2-5%
Apariţia carcinomului hepatic în 3-7%
VHC poate persista in rezervoare limfatice, iar în cazul unui transplant hepatic grefa
poate fi infectată
Factori care determina cronicizarea:
-consumul crescut de acool
-varsta crescută
 -barbaţii cu prognostic rezervat
coinfecţia cu HIV( în SUA şi EU de vest peste 40% din persoanele infectate cu HIV
au coinfectie cu VHC)
Prevalenţa infecţiei cu VHC e de 10-11%în Egipt

În România:- 40,4% dintre persoanele fară semne clinice prezintă semne ale trecerii
prin boală
-infecţia e de 4.8%
-coinfecţia VHC-VHB e de 1.9%
-seroprevalenţa e mai ridicată la femei: 26-35 ani( mai mare la cele peste
55 ani)
VHC poate fi achiyiţionat prin:
-tansfuzii înainte de 1995
-intervenţii chirurgicale majore ( mai mult de 2h)
-tatuaje
Rata coinfecţie HIV-VHB este de 78,3% în România
HIV-VHC ESTE DE 2,04% în Romania

SCOPURILE TERAPIEI
Supresia replicării virale care duce la un tablou asemanator cu cel al hepatitei acute C
ce poate fi vindecată
Leziuni în hepatite cronice:
-necroza hepatocitară
-infiltrat
-fibroză hepatocitară
Monoterapia cu interferon are succes in 10-20% din cazuri
Terapia combinată cu:
-IFN şi recombinat 4-5 MIU/3 ori pe săptamână
-Ribovirina ( creste rata încorporărilor gresite de nucleotide, care afecteza capacitatea
de replicare şi structura antigenică) 1000-1200 mg/zi
-are rata de succes de 55%
Interferonul inhibă replicarea virală:
-la niv ARN
-sinteza prot. Virale
Prot. Capsidara VHC poate evita degradarea ARN
Prot. E2 VHC inhiba fosforilarea eIF-2->se sintetizeaza prot.
Rata de succes la tratament variaza in funcţie de genotipul viral:
-genotipul 2,3 rata de succes 70% pt infecţia cronică
51% pt ciroza
-genotipul 1b ( dominant ăn EU) 45% pt înfecţia cronică
10% pz ciroză
Tratamentul cu interferon şi ribovirină se apreciază prin RVS (raspuns viral susţinut)
la 6 luni de la stoparea tratamentului scade ARN în plasmă.

Curs 13
 Relaţia dintre virusuri şi cancere

Carcinogeneza
- producerea cancerelor=oncogeneză sau carcinogeneză
1. Iniţierea – modificări genetice determinate de doze subliminare ale unor agenţi
transformanţi.
- agenţi fizici: radiaţii, raze UV
- agenţi chimici: aditivi alimentari
- biologici: virusurile
2. Promovarea – indispensabilă dezvoltării ulterioare a tumorilor
- factori necarcinogeni ce cresc frecvenţa sau scad latenţa apariţiei tumorilor;
agenţii transformanţi induc modificări genetice care pot evolua spre cancer sau
spre alte afecţiuni.
- În cancer: agent transformant – initiază cancerul
-Cofactori – promovează dezvoltarea
canceroasă
3. Progresia – acţiunea persistentă sau noi expuneri la agenţii transformanţi –
pierderea controlului ciclului de diviziune celular.
Cancerul – comportament aberant al diviziunii celulare

Caracterul celulelor transformate

Morfologice: aspect, formă variabilă(absenţa fibronectinei din membrană), raport N/C
>1, independente de ancorarea la membrana bazală, fără inhibiţie de contact, aberaţii
cromozomiale, telomeraza, membrana cu prelungiri.
Aspect:
- rotunjit, permanente aglomerări de celule
- dispunere dezordonată care nu respectă ordinea din tesuturile normale
- formă variabilă – fibronectina e absentă, celula se modulează în funcţie de
spaţiu
- poate emite prelungiri ce pot permite celulelor transformate să beneficieze de
aport energetic
- raport membrană/citoplasmă=supraunitar
- e independent de ancorare la un suport solid
- pot disemina prin lichid interstiţial şi pot invada ţesuturi aflate la distanţă unde
îşi reiau diviziunea->metastazia
- celulele transformate nu au inhibiţie de contact
- celulele transformate se aşează în straturi suprapuse, depăşind limitele
organului-> tumoră.

Cariotipul cromozomial
În orice celulă canceroasă există aberaţii cromozomiale multiple-> cariotip
cromozomial heteroploid instabil.
 - telomerele se scurtează de-a lungul vieţii fiind un marker al îmbătrânirii
- în celulele canceroase apare o enzimă înalt activă prezentă doar în viaţa
embrionară la celulele normale-> telomerază
- celulele transformate produc energie prin glicoliză anaerobă care consumă
multă energie pentru a produce puţină energie. Privează celulele normale de
glucoză.
- Celulele transformate nu au nevoie de factori de creştere pentru că sunt
autocrine, secretă proprii factori de creştere, secretă proteaze care digeră
membrana bazală a celulelor-> permite diseminarea celulelor canceroase în
aceste ţesuturi.
La nivelul unei membrane celulare->celulă transformată-> există neoantigene->
codificate de gazdă-> antigene oncofetale
Antigene:
1. antigenul carcinoembrionar – prezent la celulele din viaţa embrionară; celula
dispare şi apoi apare în prezenţa unui cancer de stomac, colon în viaţa adultă.
Permite identificarea rapidă a cancerului.
2. α-fetoproteina – specifică pentru cancerele de ficat. La cancerele în care sunt
implicate virusuri, apar şi alte antigene.
3. TSTA – tumor specific transpantation antigenes-> produs în cursul infecţiei
abortive, persistente.
Gene celulare implicate în oncogeneză
Se găsesc în fiecare din celulele noastre.
1. gene oncogene – controlează creşterea şi diferenţierea celulară normală
2. gene antioncogene – opresc diviziunea celulară normală dacă apar la nivelul
ADN-ului modificări.
- aceste gene pot fi implicate în aparoţia cancerelor.Fie oncogenele sunt
supraexprimate sau antioncogenele sunt suprimate->apar celule canceroase
Oncogene = gene care codifică o proteină capabilă să inducă transformarea celulei în
vitro/vivo.
Oncogene virale(v-onc) - gene similare prezente la virusuri.
Proto-oncogene(oncogene celulare)- c-onc -> gene reglatoare implicate în controlul
ciclului celular.
Oncogene celulare:
- mutaţii punctiforme – proteine de novo
- repuplicarea localizată a unui segment de ADN ce conţine protooncogena –
supresia unei proteine
- translocaţii cromozomiale – ce aduc protooncogene sub controlul unui promotor
diferit. Apare exprimarea aberantă a unei gene.
Oncogene virale
- fără introni
- sunt sub acţiunea reglatoare a unor promotori celulari
- mutaţii sau deleţii ce alterează produsul proteic
- produsul V-onc e exprimat fuzional cu altă proteină
Oncogenele celulare:
 - codifică proteine implicate în controlul creşterii şi diferenţierii celulare
- factori de creştere: sis≈PDGF
- receptori pentru factori de creştere: erb B-EGF
a. receptori hormonali
PDGF asemănător cu sis care produce sarcom viral la maimuţă. Unii receptori
pentru factorii de creştere sunt identici cu oncogene virale ce determină cancer la specia
aviară şi care e identic cu factorul de creştere. Receptorul e fosforilat datorită activităţii
unor kinaze codificate de oncogene celulare. Există oncogene celulare pentru care există
replici la nivelul virusurilor.
Mesageri secunzi:
PTK membranar: src
PTK solubili, citoplasmatici: ras
Factori de transcriere: jun, fos, mzc
PTK activează nişte factori care ajung la nivelul nucleului celular şi care la acest nivel
activează factori de transcriere.
Oncogenele celulare-> gene dominante. Identice cu gene din interiorul unor virusuri,
gene responsabile de apariţia unor cancere.
Antioncogene celulare – gene supresoare ale tumorilor şi care acţionează la
anumite puncte de control ale ciclului celular. Determină inhibarea ciclului celular a
celulelor care prezintă modificări de ADN.
- receptori pentru hormoni ce inhibă proliferarea celulară
- proteine ce acţionează la puncte de control ale ciclulu celular
- proteine ce promovează apoptoza
- enzime ce participă la repararea ADN. Leziunea ADN-> oprire ciclu celular sau
apoptoza
- reparare ADN lezat -> stabilitate genică
Antioncogene:
TSG – tumor suppresor genes
Rb – gena retinoblastului, funcţii reglatorii normale. Inactivarea implică în
retinoblastom, carcinom pulmonar, cancer de sân.
PS3 – regiuni hipermutabile, inactivate prin deleţii, mutaţii punctiforme, implicate în
cancere colorectale, cancere de prostată.
Virusuri
1. Oncovirinae(Retroviridae) – ARN
2. Papovaviridae – Papiloma HPV. Papilomavirusurile – determină cancer la
persoanele imunocompromise la pacienţii cu transplant de organe; recent şi la
persoanele HIV+
3. γ-herpesvirusurile (EBV,HHV8)
4. Hepadnavirusurile – HVB
5. Oncovironae – HTLV 1 şi 2 -> leucemii
Oncovirusuri
1. Transformante în vitro şi rapid oncogene în vivo
- au oncogene
 - replicare defectivă ->nu se pot replica singure, au nevoie de ajutorul unui alt
virus sau cofactor.
2. Non-transformante în vitro şi lent oncogene în vivo
- nu au oncogene
- activare inserţională
Retrovirusuri
Unele retrovirusuri au gene suplimentare V-onc.
Unele retrovirusuri au oncogene în locul unei gene structurale.
Replicare defectivă
Virus aviar, falene, sarcomo virus
MYB, FMS aceste porţiuni se găsesc şi în
Myelocyloma v. (MUC) organismul nostru
- pentru replicare are nevoie de un oncovirus sau factor care să poată forma o
amvelopă virală.

Retrovirusuri
Virus+ RT ->genom ARN -> ADN proviral-> integrare -> genom ARN + proteine
Virus -> integraza-> duce la integrare
gazdă-> ARN polimeraza celulară -> genom ARN+ proteine
Retrovirusuri non-transformante
- nu are oncogene -> ALV(determină limfoame)
- ARN-> ADNc proviral->genom celular
- ALV – se integrează în genomul celular în mai multe locuri dar, în cazul
tumorilor intotdeauna în acelaşi loc – lângă C-myc.
- Oncogeneză prin activare inserţională

Virusurile oncogene ADN

Genom viral ADN
ADN polim. ADN ARN polimerază celulară
Dependentă(celulară
Sau virală)
ARNm viral

Proteine virale timpurii ce cuplează antioncogene

Celulare
TRANSFORMARE

Papovaviridae
Papilomavirusuri la om determină 2 tipuri de
Poliomovirusuri infecţie în funcţie de locul
SVLIO infecţiei
- infecţie litică – infecţia produsă în celule permisive de structură externă ce se
exfoliază
 - infecţie persistentă – în celule nepermisive din stratul bazal cu transformare
Anti-oncogene
Leziune ADN
Rb asociat cu E7, HPV

P53 asociat cu E6, HPV – degradare

ciclul ADN continuă

reparare insuficientă

instabilitate genetică

transformare

NORMAL:
Leziune ADN

Rb, P53 normal

Oprire ciclu celular sau apoptoză

Reparare ADN lezat

STABILITATE

Papilomavirusuri
1. Papilom -> carcinom celular scuamos malign( cutan, laringe, esofag, plămân)
Papilomavirusuri -> la 91% din formele de cancer de col uterin
Majoritatea cancerelor de cervix, vulvare şi peniene sunt asociate cu HPV tipurile
16, 18, 31, 33 care transformă cheratinocitele umane.
2. Polioma virusuri -> determină cancer la animale
Există 2 polioma virusuri umane:
- C: determină un tip de cancer invaziv la niv nervos- leucoencefalopatie
progresivă multifocală
- BK: carcinom renal la pacienţii cu transplant de organe
Transformă celulele când genomul viral e incomplet tradus în proteine timpurii necesare.

Herpes virusuri
- virus Epstein- Barr
- limfom Burkit(Burkitt’s Lymfoma)
- carcinom nazofaringian
- boală limfoproliferativă la pacienţii imunocompromişi
Transformă limfocitele B umane în vitro.
 În limfomul Burkit se produce o translocaţie genică. O proteină de pe cromozomul
8 care codifică o oncogenă celulară (C-myc) trece pe cromozomul 14 care codifică
sinteza celulară. Sub influenţa unui promotor celular, trece pe altă proteină ->
translocaţie genică-> cancere
V. Herpetic uman se asociază sarcomului Kaposi 8(HHV8)- gene virale omoloage
ciclinelor-> gene celulare implicate în ciclul celular.
Sarcomul Kaposi
25-30% HIV+, bărbaţi
4-5% HIV+, femei
2-3% HIV+, hemofilici

Hepadnaviridae
 virusul hepatitei B
Amplificare genică a unui segment de ADN ce contiuă protooncogeneza – supraexpresia
proteinei
Translocaţie cromozomială ce aduc protooncogene sub controlul unui promotor diferit –
expresie aberantă.
genom ADN
RNA polymeraze H(fast enzime)
ARNm
Rt viral enzyme
Genom ADN

Viruşi implicaţi în oncogeneză

 activează oncogene celulare-> mutaţie ..... of function
 inactivează antioncogene -> mutaţie loss of function
Curs virusologie 14

Boli infecţioase emergente

Sindroame a căror incidenţă a crescut în ultimele 2 decade – epidemii de

amploare(zoonoze- transmitere incidentală sau traversarea barierei de specie).
Sindroame reemergente- boli anterior controlate prin vaccinare sau care revin în
actualitate datorită modificărilor factorilor de mediu sau selecţiei unor mutante virale
rezistente la medicamentele virale(malaria, tuberculoza).

Cauze:
- variabilitatea virală
- schimbări demografice, sociale şi comportamentale ce ţin de gazdă
- migraţia, urbanizare, tranziţie
- creşterea animalelor în mediu urban sau semiurban
- vânatul şi turismul în teritorii exotice
- perturbarea echilibrului ecologic( defrişarea sau alte modificări ale mediului)
- perfecţionarea metodelor de diagnostic
 Modificări ale microorganismelor
Apariţia unui agent etiologic nou- un patogen introdus într-o populaţie
susceptibilă, într-o nişă ecologică izolată – febre hemoragice virale(VHF), coronavirusul
SARS.
Apariţia unui recombinant al unui microorganism ce a circulat şi anterior în
teritoriu fără a determina boala sau fiind asociat unui alt profil patogenic. Ex: virusul
gripei aviare; enterovirusul 71( determină boli respiratorii).
Apariţia unei mutante cu virulenţă crescută a unui agent patogen obişnuit-
flavivirusuri->meningoencefalita West Nile.
Depăşirea barierei de specie-> HIV, prioni(determină encefalopatii spongiforme).
Febre hemoragice virale
- sindrom multisistemic sever, cu deteriorarea sistemului vascular şi hemoragii
diseminate.
Agenţi etiologici
- virusuri ARNss amvelopate, nesegmentate
- stabile în medii cu concentraţie proteică ridicată
- izolate din sângele unui pacient după câteva săptămâni de stocare la 4ºC.
- foarte rezistenţi la aerosoli, uşor vehiculate şi răsândite
- sensibil la acid şi detergent
Filovirusuri:
- Ebola
- Marburg
- aspect filamentos al virionilor
Arenavirusuri
- virusul Lassa şi arenavirusurile noi
Bunyavirusuri-> vehiculate de ţânţari şi căpuşe
- genul Phlebovirus – virusul febrei Rift Valley
- genul Noirovirus – virusul febrei hemoragice Crimeea-Congo
- genul Hantavirus – agentul febrei hemoragice cu sindrom renal şi agentul
sindromului pulmonar cu hantavirusuri.
Flavivirusuri
- virusul febrei galbene, virusul febrei Denga
- virusul bolii Ilyosanur, Forest
- virusul febrei hemoragice Omsh
VFH
Schimbările climaterice şi de mediu(asanarea pădurii tropicale, extinderea
sistemului de irigaţie primitive), deschiderea ecosistemelor izolate anterior
Rezervorul natural nu a fost identificat. Studii recente au arătat că liliecii
insectivori pot susţine replicarea şi circulaţia unor concentraţii crescute de Ebola( tulpina
Zair) fără simptomatologie aparentă.
Modul iniţial de infecţie este necunoscut. Transmiterea secundară se realizează pe
mai multe căi: contact direct interuman( cel mai probabil prin contactul cu sângele sau
fluide corporale); percutan, prin refolosirea acelor sau înţepături accidentale; prin contact
cu cadavrele în timpul pregătirii de înmormântare; contact direct cu primate
nonumanoide infectate sau contactul mucoasei bucale şi conjunctive cu picături
infecţioase(un laborant s-a infectat atingând ochii cu mânuşa contaminată); probabil pe
cale sexuală.
Anamneza:
- călătorie recentă în zone endemice/epidemice
- mediu rural
- expunere nozocomială
- contacte cu artropode sau rezervor( rozătoare)
- expunere la sângele unui animal
Clinic
- caz suspect VFH: incubaţie 4-10 zile
- febră peste 38ºC, durată mai mică de 3 săptămâni
- stare generală sever alterată(vomă, dureri toracice, abdominale)
- cel puţin 2 din următoarele manifestări hemoragice: rash hemoragic sau purpură,
epistaxis, hemoplazie, hemotemeză, scaune sangiunolente
- rată de letalitate ridicată
VFH Ebola
4 specii – cu cross reactivitate antigenică variabilă
- Zair(letalitate 90%)
- Sudan(letalitate 50%)
- Coasta de Fildeş( tulpini africane, letalitate indeterminată, un singur caz a supravieţuit)
- Preston( tulpini exotice, aparent nepatogene pentru om)
1976 – 2 epidemii
- în sudul Sudanului – 284 cazuri cu letalitate 53%
- în NV Zairului – 318 cazuri, cu rata mortalităţii 88%
Alte epidemii de mai mică amploare au survenit în 1977, 1978 în Zair, în 1979 în Sudan
cu letalitate mai înaltă.
1994 – epidemie la cimpanzeii sălbatici în Coasta de Fildeş, cu un singur caz uman
- cea mai recentă epidemie cu febră hemoragică Ebola în sudul Sudanului – 6 decese.
VFH Marburg
1967 – epidemie simultană în laboratoarele de culturi celulare din Germania( Marburg,
Frankfurt), Iugoslavia.
- cazurile index au venit în contact cu ţesut de maimuţă verde provenit din Uganda
utilizat pentru prepararea vaccinului antipoliomielitic.
- 2005 – Angola, ultima epidemie, mortalitate 35%.
Precauţii VFH
Izolare pacienţi
- facilităţi de decontaminare
- presiune negativă
Atenţie la contacţii pacientului( familie, intraspitaliceşti) – monitorizare temperatură de 2
ori/zi, 3 săptămâni post contact şi de considerat ribovirina profilactic la orice simptom
sugestiv
- echipament de protecţie individuală
- echipamentul de unică utilizare/autoclavare

Ciclul de viaţă al arbovirusurilor

- rezervorul de virus- păsări şi mamifere sălbatice sau domestice
- insecta vectoare – la care se realizează incubaţia extrinsecă, perioada de timp
necesară pentru ca replicarea să asigure un titru suficient pentru infecţia
vertebratelor.
- gazda terminală(dead-end) la care viremia este insuficientă pentru a favoriza
transmisia
Flavovirusuri – febra galbenă( virusul amaril)
- prima epidemie în 1848, în Mexic
- produsă de un flavivirus – virusul febrei galbene transmise de ţânţari
- OMS estimează că în fiecare an survin 200.000 de îmbolnăviri din care 30.000
sunt letale.
- Vaccinul viu atenuat antiamaril(Max Theiler – 1930, premiul Nobel pentru
Medicină în 1951) – cea mai extinsă epidemie de hepatita B în rândul militarilor
americani – 42.000 de cazuri, datorită contaminării albuminei umană utilizată
pentru stabilizarea vaccinului antiamaril cu VHB.
- simptomatologia – boala febrilă necomplicată sau evoluţia severă hepato-
renală(vomă, durere gastrică, icter, hemoteneză, insuficienţă renală).
- Rata fidelităţii 5-7%- creşte către 20% în unele epidemii la pacienţii spitalizaţi
- febră galbenă silvatică(jungle fever) – transmisă între ţânţari şi primele
nonhominoide – omul, gazdă accidentală.
- febră galbenă urbană – transmitere umană dar prin muşcătură de ţânţar infectat.
- o persoană anterior infectată în ciclul silvativ, revine în mediul urban şi devine
sursa unei epidemii, transmiterea virală fiind preluată de ţânţari peridomestici
- variaţii sezoniere în perioada de artropode permanente. Infecţia accidentală a
tânţarilor ce afectează omul.
Febra Dengo – flavivirus
- boală febrilă cu debut abrupt – dureri retroorbitale, mialgie, artrozii severeâ
- virus transmis de ţânţari
- ne există vaccin
- în 2004 apar multe victime în Brazilia
După cel de-al doilea război mondial, urbanizarea excesivă au determinat răspândirea
virusului în noi areale geografice.
Virusul encefalitei japoneze
- flavivirus endemic în SE Asiei – China şi India
- determină meningo-encefalite severe în special la copii – anual peste 50.000 de
decese.
- Virusul transmis între animale domestice şi păsări prin ţânţari din specia culex.
Porcul gazdă amplificatoare, omul gazdă accidentală.
 - Paralizii flasce la copii
- Vaccin inactivat
- Infecţii asimptomatice
Virusul West Nile
- 1937 -> Uganda, izolat iniţial
- infecţii endemice în Asia, Orientul Mijlociu
- infecţie neurologică( meningite acute sau encefalite, mielite), complicaţie rară
care apare mai ales la persoanele în vârstă.
Epidemii de meningoencefalite West Nile
1994 – Algeria
1996 – România – 500 de cazuri, 17 decese
1997 – Tunisia
1999 – Rusia
1999 – SUA – 62 de cazuri, 7 decese
2000-2004 – SUA – 700 cazuri, 166 decese + 15.000 cazuri infecţii ecvine
SE României 1996
- debut iulie, confirmat etiologic septembrie
- afectarea preponderent a adulţilor
- prezinţa formelor severe nai ales la bătrâni, uneori cu evoluţie fatală
- lipsa izolării enterovirusurilor din scaun
- peste 500 cazuri, fatalitate 4-8%
- frecvenţa cazurilor e de 7,2 la 100.000 de locuitori
- raport infecţii aparente/inaparente: 1/325( se estimează că 94.000 de persoane au
fost infectate cu acest virus în capitală).
Definiţie clinică de caz
- febră, frison
- agitaţie
- somnolenţă, comă
- paralizia nervilor cranieni
Serologic
- prezenţă anticorpi IgM pentru virusul West Nile în ser, LCR
- prezintă seroconversia anticorpilor IgG pentru virusul West Nile de la – la +
- creşterea sau scăderea semnificativă a titrului Anticorpilor
Izolarea a 2 tulpini:
- prin amplificare
- PCR pentru ARN viral
Scenarea pentru emergenţa West Nile
- introducerea virusului din Africa în Europa prin intermediul păsărilor migratorii
- păsări din Lunca Dunării-> ţânţari-> oameni
- importul de ţânţari viruliferi o dată cu importul de fructe şi flori exotice
CATEGORIA A -> microorganisme cu risc crescut de transmitere bioteroristă:
- Bacillus anthracis(antrax)
- Yersinia pestis (ciuma)
- Francisella teularensis(tularimia)
- Clostridium botulinum
- Smallpox(variola major)
- Febre virale hemoragice
CLASA B -> necesită transfuzii pentru transmitere la om
CLASA C ->virusuri Hendra şi Nipah, febră galbenă, tuberculoză multirezistentă