UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI

FARMACIE
DIN CRAIOVA
REZIDENȚIAT FARMACIE CLINICĂ

Medicamente care fac obiectul unei

monitorizări suplimentare
Exviera

Rezident
Ghiţă Andreea Coordonator ştiinţific:
Conf. Univ. Dr. Maria Bogdan
 Introducere

Comisia Europeană a acordat o autorizație de punere pe piață pentru Exviera, valabilă pe

întreg teritoriul Uniunii Europene, la 15 ianuarie 2015.

Exviera este un medicament antiviral care se utilizează în asociere cu alte medicamente

pentru tratarea adulților cu hepatită C cronică (de lungă durată), o boală de ficat infecțioasă,
cauzată de virusul hepatitei C. Medicamentul conține substanța activă dasabuvir.

Exviera se poate obține numai pe bază de prescripție medicală, iar tratamentul trebuie
inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în gestionarea terapeutică a pacienților cu
hepatită C cronică.

Exviera este disponibil sub formă de comprimate de 250 mg, iar doza recomandată este
de două comprimate pe zi, unul dimineața și unul seara, timp de 8, 12 sau 24 de săptămâni.

Exviera se utilizează întotdeauna în asociere cu un alt medicament, Viekirax, care conține

substanțele active ombitasvir, paritaprevir și ritonavir. Pe lângă Viekirax, unii dintre pacienții
care iau Exviera sunt tratați și cu un alt medicament antiviral, ribavirină.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Nu trebuie lăsat la îndemâna

copiilor.

Fiecare comprimat filmat conține dasabuvir 250 mg (sub forma dasabuvir sodic
monohidrat). Celelalte componente sunt:

 Nucleul comprimatului: celuloză microcristalină (E460(i)), lactoză monohidrat,

copovidonă, croscarmeloză sodică, dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551), stearat de
magneziu (E470b).
 Filmul comprimatului: alcool polivinilic (E1203), dioxid de titan (E171), polietilenglicol
3350, talc (E553b), oxid galben de fer (E172), oxid roșu de fer (E172) și oxid negru de
fer (E172).
 Capitolul I. BAZE FIZIOPATOLOGICE ȘI FARMACOLOGICE

Pentru a înțelege mai bine cauzele care pot duce la apariția hepatitei C, trebuie sa
înțelegem mai bine funcțiile organului afectat.

Funcțiile ficatului:
1. Sintetizează proteinele, factorii de coagulare ai sângelui, componentele sistemului imun;
2.Participă la metabolizarea grăsimilor, glucidelor, apei și vitaminelor;
3. Participă la buna funcționare a sistemului endocrin (intervine în metabolismul hormonilor);
4. Contribuie la formarea și eliminarea bilei, fără de care nu se poate efectua digestia
alimentelor;
5. Intervine în acumularea și păstrarea diverșilor compuși necesari pentru organismul uman:
glicogenul (rezerva de glucoză a organismului), grăsimi, microelemente;
6. Detoxifierea diverșilor compuși care pătrund în organism din mediul înconjurător (inclusiv a
medicamentelor).

Hepatita C este o boală infecțioasă ce afectează în principal ficatul. Infecția cu Virusul

hepatitei C (VHC) cauzează această boală.[1] Adeseori hepatita C nu se manifestă prin simptome,
dar o infecție cronică poate afecta ficatul iar după o perioadă mai îndelungată poate duce
la ciroză sau cancer hepatic. În unele cazuri, persoanele cu ciroză suferă și de insuficiență
renală, cancer hepatic.[1] O complicație frecventă a cirozei este hipertensiunea portală, care la
rândul ei provoacă anastomeze care permit sângelui să evite trecerea prin ficat; acest lucru
producând vene varicoase la nivelul esofagului și stomacului, ce pot duce la sângerări până
la deces.

Hepatita C se transmite la oameni mai ales prin contact direct cu sângele infectat prin
administrarea de injecții intravenoase, folosirea echipamentului medical nesteril și transfuzii de
sânge sau, posibil, relațiile sexuale neprotejate cu persoane infectate. Estimările arată că între
130–170 milioane de persoane în întreaga lume suferă de hepatită C. Cercetătorii au început
studiul virusului hepatic VHC în anii 1970, existența acestuia confirmându-se în 1989.[2]

Infecțiile cronice pot fi vindecate în circa 95% din cazuri cu medicamente antivirale
ca sofosbuvir sau simeprevir(d).[3][4]Peginterferonul(d) și ribavirinul(d) au fost tratamente de
generații anterioare cu o rată a vindecărilor sub 50% și cu efecte secundare ample. [4][5] Accesul la
tratamente mai noi poate fi însă costisitor. [4] Persoanele care prezintă ciroză sau cancer hepatic
pot avea nevoie de transplant de ficat, dar adesea virusul recidivează după transplant. [6] Nu există
vaccin pentru hepatita C.

În 2015 în lume erau circa 143 milioane de persoane (2% din populația mondială)
infectate cu hepatită C.[7] În 2013, fuseseră diagnosticate circa 11 milioane de cazuri noi.
 Incidența cea mai mare este în Africa și Asia Centrală și de Est. [9] În 2015, circa 167.000 de
[8]

decese de cancer hepatic și 326.000 deaths de ciroză au fost cauzate de hepatita C. [10] Existența
hepatitei C – la început identificabilă doar ca hepatită non-A și non-B – a fost sugerată în anii
1970 și demonstrată în 1989.[11] Hepatita C infectează numai oamenii și cimpanzeii.[12]

1. Semne și simptome
Hepatita C prezintă simptome acute la doar 15% din cazuri. [13] Cel mai adesea, simptomele
sunt ușoare și nespecifice, dintre acestea făcând parte
scăderea apetitului alimentar, oboseala, greața, durerile musculare și articulare și scăderea în
greutate.[14] Puține dintre cazurile de infecție acută sunt asociate cu icter.[15] Infecția dispare fără
tratament la 10-50% din persoane și cel mai adesea la femeile tinere.[15]

 Infecția cronică

Optzeci la sută dintre cei expuși virusului dezvoltă infecție cronică. [16] Majoritatea
acestora prezintă simptome minime sau sunt complet asimptomatici în primele decenii de la
apariția infecției,[17] cu toate că hepatita C cronică poate fi asociată cu oboseala.[18] Hepatita C
este cauza principală a cirozei și a cancerului hepatic în rândul persoanelor ce poartă infecția
timp de mulți ani.[6] Între 10 și 30% dintre persoanele ce poartă infecția timp de peste 30 de ani
dezvoltă ciroză.[6][14] Ciroza apare cu precădere la persoanele infectate cu hepatita B sau cu HIV,
la alcoolici și la bărbați.[14] Persoanele ce suferă de ciroză sunt în proporție de douăzeci la sută
mai expuse riscului dezvoltării cancerului hepatic, o proporție de 1-3% pe an.[6][14] În cazul
alcoolicilor, riscul este de o sută de ori mai mare. [19] Hepatita C este cauza a 27% dintre
îmbolnăvirile de ciroză și a 25% dintre cazurile de cancer hepatic.[20]

Ciroza hepatică poate duce la hipertensiune la nivelul venelor ce se conectează la

ficat, acumulare de lichid în abdomen, învinețire sau sângerare la traumatisme minore, dilatarea
venelor, în special a celor de la nivelul stomacului și a esofagului, icter (îngălbenirea pielii),
și encefalită hepatică.[21]

 Afecțiuni extrahepatice

Hepatita C este rareori asociată și cu sindromul Sjögren (o boală autoimună), număr

scăzut al trombocitelor în sânge, afecțiuni cronice ale pielii, diabet zaharat și limfoame non-
Hodgkin.[22][23]

2. Cauze
Virusul hepatitei C este un mic virus ARN, încapsulat, monocatenar, cu sens pozitiv.[6] 
Acesta face parte din genul  Hepacivirus(d) al familiei Flaviviridae.[18] Există șapte genotipuri
majore ale VHC.[24] În Statele Unite, genotipul 1 este responsabil de 70% din cazuri,
genotipul 2 de 20% din cazuri, și fiecare dintre celelalte genotipuri afectează fiecare în
proporție de 1%.[14] Genotipul 1 este cel mai răspândit în America de Sud și Europa.[6]

Transmiterea
Principalul mod de transmitere în țările dezvoltate este administrarea intravenoasă a
stupefiantelor ("drogurilor") cu ace și seringi deja utilizate (practica "needle-sharing"). În țările
în curs de dezvoltare, principalele căi sunt transfuzia de sânge și procedurile medicale nesigure.
 În 20% din cazuri, cauza îmbolnăvirii este în continuare necunoscută; [26] dar multe dintre
[25]

aceste cazuri se datorează, foarte probabil, autoadministrării intravenoase de droguri cu

instrumente infectate.[15]

 Administrarea intravenoasă a stupefiantelor ("drogurilor")

Administrarea intravenoasă a drogurilor prezintă un factor de risc major pentru hepatita C în

multe părți ale lumii.[27] Un studiu efectuat în 77 de țări arată că în 25 dintre acestea rata
contractării hepatitei C în rândul populației care consumă droguri cu administrare intravenoasă
este între 60% și 80%, printre acestea numărându-se și Statele Unite[16] și China.[27]În
douăsprezece dintre aceste țări rata depășește 80%.[16] Până la zece milioane de consumatori de
stupefiante cu administrare i.v. ajung să fie infectați cu hepatita C; China (1,6 milioane), Statele
Unite (1,5 milioane), și Rusia (1,3 milioane) numără cele mai multe cazuri. [16] Rata hepatitei C în
rândul deținuților din închisori în Statele Unite este între zece și douăzeci de ori mai mare decât
în rândul populației de rând, fapt atribuit, în cadrul acestor studii, comportamentului de mare risc
cum ar fi injectarea intravenoasă de droguri și tatuarea, folosindu-se instrumente nesterile.[28][29]

 Expunerea în cadrul îngrijirilor medicale

Transfuziile de sânge, produsele de sânge și transplantul de organe fără testarea prealabilă în

vederea detectării VHC prezintă un risc mare de infecție.[14] În Statele Unite s-a implementat
examenul universal în 1992. De atunci, rata infecțiilor a scăzut de la unu la 200 pe unitate de
sânge[30] la unu la 10.000 - 10.000.000 pe unitate de sânge. [15][26] Acest nivel scăzut al riscului se
menține totuși din cauză că există o perioadă de circa 11 - 70 de zile între o posibilă infecție
a donatorului de sânge cu hepatita C și depistarea acestuia prin testare serologică. [26] În unele țări
examenul de depistare a hepatitei C nu se realizează din cauza costurilor implicate.[20]

O persoană cu o zgârietură cât un vârf de ac cauzată de o persoană cu HCV are în jur de

1,8% șanse să contacteze boala.[14] Riscul este mai mare atunci când se folosește un ac
chirurgical și înțepătura este adâncă.[20] Există riscul intrării în contact a mucoasei cu sângele; dar
acest risc este mic, și nu există risc în cazul contactului sângelui cu pielea intactă.[20]

Hepatita C se transmite și prin intermediul echipamentului de spital inclusiv prin refolosirea

acelor și a seringilor, folosirea repetată a recipientelor pentru medicamente, pungi de perfuzie și
prin folosirea echipamentelor medicale nesterile. [20] Standardele de calitate slabă a instrumentelor
medicale și dentare sunt cauza principală a transmiterii HCV în Egipt, țara cu cea mai mare rată a
infecțiilor din lume.[31]

 Contactul sexual

Nu se știe dacă hepatita C se poate transmite pe cale sexuală.[32] Deși există asocieri între

activități sexuale cu risc înalt și hepatita C, nu este clar exact dacă transmiterea bolii se datorează
folosirii de droguri sau însuși contactului sexual. [14] Dovezile sunt în favoarea lipsei riscului
pentru cuplurile heterosexuale ce nu întrețin relații extraconjugale.[32]Activitățile sexuale cu risc
sunt cele care implică un nivel înalt de traumatism al țesutului interior al canalului anal,
precum penetrarea anală, sau cele întreținute pe fondul infecțiilor transmise pe cale sexuală,
inclusiv infecția cu HIV sau ulcerația genitală.[32] Guvernul Statelor Unite recomandă doar
folosirea prezervativului ca metodă de prevenire a transmiterii hepatitei C în cazul persoanelor
cu mai mulți parteneri.[33]
  Piercing corporal

Tatuarea este asociată cu dublarea sau triplarea riscului de contractare a hepatitei C.[34] Cauza

poate fi folosirea echipamentului nesteril sau contaminarea tușului folosit. [34]Tatuarea
sau piercingul corporal înainte de mijlocul anilor 1980 sau realizate în mod neprofesional sunt
deosebit de îngrijorătoare întrucât standardele calității și condițiile nesterile lasă de dorit. Riscul
sporește în cazul tatuajelor mai mari. [34] Aproape jumătate dintre deținuții din închisori folosesc
în comun echipament de tatuare nesteril. [34] Rareori tatuarea efectuată în saloanele ce dețin
autorizație de funcționare se asociază în mod direct cu o infecție HCV.[35]

 Contactul cu sângele

Obiectele de îngrijire personală ca aparatul de ras, peria de dinți și setul de manichiură sau
pedichiură pot ajunge în contact cu sângele. Folosirea la comun a acestora implică riscul
expunerii la HCV.[36][37] Oamenii ar trebui să aibă grijă la tăieturi și inflamații sau alte forme de
sângerare.[37] HCV nu se contractează prin contact ocazional precum îmbrățișarea, sărutul sau
folosirea la comun a tacâmurilor sau a ustensilelor de gătit.[37]

 Transmiterea de la mamă la copil

Hepatita C se poate transmite de la mama ce poartă infecția la copilul ei în mai puțin de 10%
din sarcini.[38] Nu există măsuri de prevenire a acestui risc.[38] Boala se poate transmite în timpul
sarcinii și în timpul nașterii.[26] O naștere grea și de durată este asociată cu un risc mai mare de
transmitere.[20] Nu există dovezi privind transmiterea HCV prin alăptare; totuși, mama infectată
ar trebui să evite alăptarea la sân dacă mameloanele(d) sunt fisurate și sângerează,[39] sau dacă
încărcătura virală este ridicată.[26]

3. Diagnosticul
Testele de diagnosticare a hepatitei C includ: anticorpi anti-HCV, ELISA(d), tehnica Western
blot și ARN VCH cantitativ. [14] Reacția de polimerizare în lanț poate detecta ARNul VHC la una
sau două săptămâni după infecție în timp ce testele care depistează anticorpii pot detecta doar
mai târziu infecția, pentru că formarea acestora durează mult mai mult.[21]
 Hepatita C cronică este o infecție cu virusul hepatitei C care persistă mai mult de șase luni pe
baza prezenței ARN-ului acestuia.[17] Dat fiind faptul că infecțiile cronice pot persista timp de
zeci de ani fără simptome,[17] medicii le descoperă de obicei în cadrul testelor serologice asociate
examenului gastroenterologic sau în timpul examenelor de rutină la persoane cu risc înalt.
Examenele nu fac deosebire între infecțiile acute și cele cronice.[20]

Figura 1. Profil serologic al infecției Hepatita C

 Teste hematologice

Testele pentru detectarea hepatitei C încep în mod tipic cu analizele de sânge cu scopul de a
detecta prezența anticorpilor anti-VHC prin testul imunoenzimatic (test EIA). [14] Dacă acest test
este pozitiv, se realizează un al doilea test imunoenzimatic cu scopul de a confirma prezența
anticorpilor și a determina gravitatea.[14] Testele de tip RIBA (metoda recombinantă de
imunoblot) confirmă prezența anticorpilor, în timp ce testele care fac apel la PCR (reacția în lanț
cu polimerază) determină nivelurilor de ARN al VHC, și astfel determină gravitatea infecției.
 Dacă nu se detectează ARN și testul imunoblot este pozitiv, înseamnă că persoana a suferit o
[14]

infecție anterioară, dar care a dispărut fie prin tratament, fie spontan; dacă testul imunoblot este
negativ, testul imunoenzimatic a fost eronat.[14] Rezultatele testului imunoenzimatic sunt pozitive
abia după șase-opt săptămâni de la infectare.[18]

Enzimele hepatice variază în stadiul inițial al infecției; [17] în medie, acestea încep sa crească
după șapte săptămâni de la infectare.[18] Enzimele hepatice nu reprezintă indicatori fiabili ai
gravității afecțiunii.[18]
  Biopsie

Prin biopsia hepatică se poate determina gradul de afectare a ficatului, dar procedura

presupune riscuri.[6] Modificările tipice detectate prin biopsie sunt cele legate de limfocitele din
țesutul hepatic, foliculii limfoizi din triada portală și modificările căilor biliare.[6] Există o serie
de analize de sânge prin care se poate determina gradul de afectare și care elimină necesitatea
efectuării unei biopsii.[6]

 Examinare

Doar 5–50% dintre persoanele infectate din Statele Unite și Canada au cunștiență de acest
fapt.[34] Se recomandă testarea în cazul persoanelor cu risc crescut, inclusiv al purtătorilor de
tatuaje.[34] De asemenea, examenele medicale sunt recomandate persoanelor cu valori crescute ale
enzimelor hepatice, acesta fiind în mod frecvent singurul semn al hepatitei cronice.
 Examinarea de rutină nu este recomandată în Statele Unite. [14] Totuși, în 2012, Centrul pentru
[40]

controlul și prevenția bolilor (CDC) recomandă o examinare de rutină pentru cei născuți între
anii 1945 și 1965.[41]

4. Prevenire
Până în anul 2011, nu există niciun vaccin pentru prevenirea hepatitei C. Vaccinurile de acest
tip sunt în curs de dezvoltare, iar unele prezintă rezultate încurajatoare. [42] Riscul de hepatită C în
cazul persoanelor dependente de droguri cu administrare intravenoasă scade cu aproximativ 75%
printr-o combinație de strategii preventive, cum ar fi programele de schimbare a acelor și de
tratare a dependenței de droguri.[43] Este importantă examinarea donatorilor de sânge la nivel
național, precum și aderarea la precauțiile universale în cadrul centrelor medicale.[18] În țările în
care aprovizionarea cu seringi sterile este insuficientă, se recomandă prescrierea de medicamente
pe cale orală și nu prin injectare.[20]

5. Tratament

Virusul HCV provoacă apariția infecției cronice la 50–80% dintre persoanele infectate. Între
70-80% de cazuri în care virusul este lăsat fără tratament, poate să ducă la: cancer de ficat,
insuficiență hepatică sau ciroză. Aproximativ 40-80% dintre aceste cazuri se vindecă prin
tratament.[44][45] În cazuri rare, infecția se poate vindeca fără tratament. [15]Persoanele cu hepatită C
cronică trebuie să evite consumul de alcool și medicamente hepatotoxice [14]
 și trebuie vaccinate
împotriva hepatitei A și a  hepatitei B.[14] În cazul persoanelor cu ciroză trebuie
efectuate ecografii cu ultrasunet pentru depistarea cancerului hepatic.[14]

 Medicație

Persoanele cu anomalii ale ficatului în urma infecției diagnosticate cu VHC trebuie să

urmeze tratament.[14] Până în anul 2011 [46], tratamentul aprobat era o combinație de interferon
pegilat și ribavirină, un medicament antiviral, pe o durată de 24 sau 48 de săptămâni, în funcție
de tipul VHC.[14] În cazul a 50–60% dintre pacienții tratați se obțin rezultate îmbunătățite. [14] În
anul 2011 au fost licențiate spre utilizare boceprevir(d) și telaprevir(d) pentru tratarea pacienților cu
genotipul 1 al hepatitei[46]. Combinația de boceprevir(d) sau telaprevir(d) cu ribavirină și
peginterferon alfa îmbunătățește răspunsul antiviral în cazul pacienților cu genotipul 1 al
hepatitei C.[47][48][49] Tratamentul provoacă reacții adverse frecvente; jumătate dintre persoanele
supuse tratamentului dezvoltă simptome caracteristice gripei, iar o treime prezintă probleme de
ordin emoțional.[14] Tratamentul în primele șase luni este mai eficient decât după cronicizarea
hepatitei C.[21] Dacă o persoană dezvoltă o infecție nouă care nu dispare după 8-12 săptămâni, se
recomandă tratamentul cu interferon pegilat timp de 24 de săptămâni. [21] În cazul persoanelor
cu talasemie (o boală hematologică), ribavirina pare a fi benefică, dar crește necesitatea
transfuziilor.[50]

În anul 2014 au fost aprobate spre utilizare în Europa 3 noi medicamente antivirale cu
acțiune directă: Sofosbuvir, Simeprevir(d) și Daclatasvir(d), ca parte a terapiilor combinate pentru
tratarea hepatitei C[46].

Din anul 2015 pentru pacienții cu hepatită cronică C, incluzând pacienții fără ciroză și
pacienții cu ciroză compensată (Child-Pugh A) există o plajă mai largă de combinații
medicamentoase, tratamentul depinzând de genotipul/subgenotipul HCV, gradul de afectare al
ficatului și/sau rezultatul terapiilor anterior utilizate[51].

Medicamentele disponibile în Uniunea Europeană pentru tratarea hepatitei C începând cu

anul 2015 sunt[52]:
 PegIFN-α2a
 PegIFN-α2b
 Ribavirină
 Sofosbuvir
 Simeprevir
 Daclatasvir
 Ledipasvir/Sofosbuvir
 Paritaprevir/ombitasvir/ritonavir
 dasabuvir(d)

 Medicină alternativă

Partizanii medicinei alternative susțin că există câteva terapii alternative eficiente în

combaterea hepatitei C, inclusiv armurariul (ciulinul laptelui), ginsengul și argintul coloidal.
[53]
Totuși, nu s-a demonstrat eficiența niciunei terapii alternative în combaterea hepatitei C și nu
există dovezi care să ateste faptul că terapiile alternative ar avea vreun efect asupra virusului. [53]
[54][55]

6. Prognostic

Răspunsurile la tratament variază în funcţie de genotip. Se obţine un răspuns susţinut la

aproximativ 40-50% dintre pacienţii cu genotipul 1 al VHC care au urmat un tratament de 48 de
săptămâni.[6] Se obţine un răspuns susţinut în 70-80% dintre pacienţii cu genotipurile 2 şi 3 ale
virusului HCV în urma unui tratament de 24 de săptămâni. [6] Se obţine un răspuns susţinut în
65% din cazurile cu genotipul 4 cu tratament de 48 de săptămâni. Dovezile privind tratamentul în
cazul genotipului 6 sunt nesemnificative, iar cele existente se referă la tratamentul de 48 de
săptămâni cu doze identice celor pentru genotipul 1.[56]

7. Epidemiologie

Între 130 şi 170 de milioane de persoane, adică ~3% din populaţia lumii suferă de hepatită C
cronică.[57] În fiecare an se înregistrează 3–4 milioane de cazuri noi, iar peste 350.000 de
persoane mor anual din cauza unor afecţiuni induse de hepatita C.[57] Rata incidenţei a crescut
substanţial în secolul al XX-lea datorită utilizării de droguri intravenoase combinată cu medicaţia
intravenoasă sau utilizarea de echipamente medicale nesterilizate.[20]

Aproximativ 2% din populaţia Statelor Unite suferă de hepatită C, [14] înregistrându-se anual

între 35.000 şi 185.000 de cazuri noi. S-a înregistrat o scădere a incidenţei bolii în ţările vestice
începând din anii '90, datorită îmbunătăţirii examenelor hematologice înaintea tranfuziilor.
 Numărul anual de decese înregistrate în Statele Unite din cauza HCV variază între 8.000 şi
[21]

10.000. Se preconizează o creştere a ratei mortalităţii datorită îmbolnăvirii şi decesului

persoanelor infectate în urma transfuziilor înainte de efectuarea testelor HCV.[58]

Ratele de infectare sunt mai ridicate în unele ţări din Africa şi Asia.[59] Printre ţările cu rate de
infectare foarte ridicate se numără Egiptul (22%), Pakistanul (4,8%) şi China (3,2%).
 Incidenţa foarte ridicată în Egipt este legată de campania de tratament în masă, în prezent
[57]

întreruptă, împotriva schistosomiazei, în care erau utilizate seringi din sticlă sterilizate

necorespunzător.[20]

Figura 2. Incidența hepatitei C la scară globală în anul 1999

 Capitolul II. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

1. Proprietăţi farmacodinamice
Mecanism de acţiune

Dasabuvir este un inhibitor non-nucleozidic al polimerazei ARN dependentă de ARN a

VHC codificată de către gena NS5B, care este esențială pentru replicarea genomului viral.
Administrarea dasabuvir în asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir combină trei substanţe
antivirale cu acțiune directă, cu mecanisme distincte de acțiune și profiluri de rezistență care nu
se suprapun, pentru a viza VHC în mai multe etape din ciclul de viață viral.

2. Proprietăţi farmacocinetice

Proprietățile farmacocinetice ale tratamentului cu Exviera în asociere cu

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir au fost evaluate la subiecți adulți sănătoși și la subiecți cu
hepatită cronică C.

Absorbţie

Dasabuvir a fost absorbit după administrarea orală cu o medie Tmax de aproximativ 4

până la 5 ore. Expunerile la dasabuvir au crescut proporțional cu doza și acumularea este
minimă. Farmacocinetica la starea de echilibru pentru dasabuvir, atunci când este administrat în
asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir este atinsă după aproximativ 12 zile de tratament.

Efecte ale alimentelor

Dasabuvir trebuie administrat cu alimente. Toate studiile clinice cu dasabuvir au fost

realizate în condiţii de utilizare după administrarea de alimente. Alimentele au crescut expunerea
(ASC) la dasabuvir cu până la 30%, comparativ cu condițiile de repaus alimentar.

Distribuţie
 Dasabuvir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. Legarea de proteinele
plasmatice nu a fost modificată semnificativ la pacienții cu insuficienţă renală sau hepatică. La
om, raportul între concentraţia din sânge și concentrația plasmatică variază de la 0,5 până la 0,7
indicând că dasabuvir a fost distribuit preferențial în compartimentul plasmatic al sângelui total.
Dasabuvir s-a legat de proteinele plasmatice umane în proporţie mai mare de 99,5%, și
metabolitul principal M1 al dasabuvirului, în proporție de 94,5%, la un interval de concentraţii
plasmatice de 0,05 până la 49 5 µg/ml. La starea de echilibru, raportul expunerilor la M1, faţă de
dasabuvir, este de aproximativ 0,6. Luând în considerare legarea de proteine și activitatea in vitro
a M1 asupra VHC genotip 1, contribuția sa la eficacitate se așteaptă să fie similară cu cea a
dasabuvir. În plus, M1 este substrat al clasei transportorilor de absorbție hepatici, OATP și al
OCT1 şi astfel, concentraţia hepatocitelor şi, prin aceasta, contribuția la eficacitate, poate fi mai
mare decât a dasabuvir.

Metabolizare

Dasabuvir este metabolizat predominant de către CYP2C8 și într-o măsură mai mică de
CYP3A. La om, după administrarea unei doze dasabuvir marcat cu 14C de 400 mg, dasabuvir
nemodificat a fost componenta majoră (aproximativ 60%) din radioactivitatea legată de
medicament în plasmă. Au fost identificați în plasmă şapte metaboliți. Cel mai frecvent metabolit
plasmatic a fost M1, care a reprezentat 21% din radioactivitatea (ASC) legată de medicament în
circulație după administrarea unei doze unice; acesta se formează prin metabolizare oxidativă, în
principal de către CYP2C8.

Eliminare

După administrarea dozei de dasabuvir în asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir,

timpul mediu de înjumătățire plasmatică al dasabuvir a fost de aproximativ 6 ore.

3. Date preclinice de siguranță

Dasabuvir nu a fost genotoxic într-o serie de analize in vitro sau in vivo, ce includ
mutagenicitate bacteriană, aberații cromozomiale folosind limfocite din sânge periferic uman și
teste in vivo pe micronucleu la șobolani. Dasabuvir nu a fost carcinogen într-un studiu derulat la
șoareci transgenici, cu o durată de șase luni, până la cea mai mare doză testată (2g/kg şi zi),
având ca rezultat expuneri la ASC pentru dasabuvir de aproximativ de 19 ori mai mari decât
expunerile obţinute la om la doza clinică recomandată de 500 mg (250 mg de două ori pe zi).

În mod similar, într-un studiu efectuat la șobolan cu o durată de 2 ani, dasabuvir nu a fost
carcinogen până la cea mai mare doză testată (800 mg/kg şi zi) care a determinat o expunere la
dasabuvir de aproximativ 19 ori mai mare decât la om în cazul utilizării dozei de 500 mg.

La rozătoare, dasabuvir nu a avut efecte asupra viabilității embrio-fetale sau asupra

fertilității și nu a fost teratogen pentru două specii. Nu au fost raportate efecte adverse legate de
comportament, reproducere sau dezvoltarea fetuşilor. Cea mai mare doză de dasabuvir testată a
determinat expuneri egale cu de 16 până la 24 ori (șobolani) sau de 6 ori (iepure) mai mari decât
expunerea obţinută la om la doza clinică maximă recomandată.

Dasabuvir a fost o componentă predominantă observată în laptele femelelor de șobolan,

fără efect asupra puilor sugari. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare în laptele de
șobolan a fost puțin mai scurt comparativ cu cel din plasmă, ASC a fost aproximativ de 2 ori faţă
de cea din plasmă. Având în vedere că dasabuvirul este un substrat BCRP, distribuția în lapte se
poate schimba dacă transportorul este inhibat sau indus prin administrarea concomitentă a altor
medicamente. Metaboliţii dasabuvirului au trecut în cantitate mică prin placentă la femelele
gestante de șobolan.
 Capitolul III. EFICACITATE CLINICĂ ȘI SIGURANȚĂ

A fost evaluată eficacitatea și siguranța Exviera în asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

cu sau fără tratament concomitent cu ribavirină în opt studii clinice de Fază 3, incluzând două
studii exclusiv pentru subiecții cu ciroză compensată (Child-Pugh A), la peste 2360 de subiecți
care aveau infecție cu hepatita C cronică cu genotip 1, aşa cum este prezentat în Tabelul 1.

Tabelul 1. Studii de Fază 3, multicentrice, globale, realizate cu asocierea Exviera și

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fără administrare concomitentă de ribavirină (RBV)
În toate cele opt studii, doza de Exviera a fost de 250 mg de două ori pe zi și doza
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a fost de 25 mg/150 mg/100 mg o dată pe zi. Pentru subiecții
care au utilizat concomitent ribavirină, doza de ribavirină a fost de 1000 mg pe zi la subiecții cu
o greutate mai mică de 75 kg sau de 1200 mg pe zi la subiecții cu greutate mai mare de 75 kg sau
cel puțin 75 kg.

În studiile de Fază 3, răspunsul virologic susținut (RVS) a fost criteriul de evaluare principal
analizat, pentru a determina rata de vindecare a infecţiei cu VHC și a fost definit ca fiind ARN
VHC necuantificabil sau nedetectabil la 12 săptămâni după terminarea tratamentului (RVS12).
Durata tratamentului a fost stabilită în fiecare studiu și nu a fost ghidată de valorile ARN VHC
ale subiecților (niciun algoritm ghidat de răspuns). Valorile plasmatice ale ARN VHC au fost
măsurate în timpul studiilor clinice folosind testul VHC COBAS TaqMan (versiunea 2.0) pentru
folosirea Sistemului High Pure (cu excepția studiului GARNET, în care s-a utilizat testul VHC
COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan versiunea 2.0). Testul pentru sistemul High Pure a avut o
limită mai mică de cuantificare (LLOQ) de 25 UI pe ml iar testul AmpliPrep a avut LLOQ de 15
UI pe ml.

Studii clinice la adulții fără tratament anterior

SAPPHIRE-I – genotip 1, fără tratament anterior, fără ciroză

Descriere: randomizat, multicentric global, dublu orb, controlat cu placebo

Tratament: Exviera și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu ribavirină în funcție

de greutate timp de 12 săptămâni

Vârsta mediană a subiecților tratați (N=631) a fost de 52 ani (interval: de la 18 la 70); 54,5% au
fost bărbați; 5,4% aparţineau rasei negre; 15,2% au avut un istoric de depresie sau tulburare
bipolară; 79,1% au prezentat valori inițiale ale ARN VHC de cel puțin 800000 UI/ml; 15,4% au
avut fibroză portală (F2) și 8,7% au avut fibroză în punte (F3) ; 67,7% au avut infecție VHC cu
genotip 1a; 32,3% au avut infecție VHC cu genotip 1b.
a. ARN VHC confirmat ≥ 25 UI/ml, după ARN VHC < 25 UI/ml în timpul tratamentului, creștere confirmată de 1
log10 IUI/ml a ARN VHC de la limita inferioară sau ARN VHC persistent ≥ 25 UI/ml cu cel puțin 6 săptămâni de
tratament.
b. Altele, include întreruperea tratamentului precoce nu din cauza eşecului virologic şi lipsa valorii ARN VHC în
intervalul RVS12

Niciun subiect cu infecție VHC genotip 1b nu a avut eșec virologic în timpul tratamentului și un subiect
cu infecție VHC genotip 1 a avut recădere.
 Capitolul IV. DATE CLINICE

1. Indicații terapeutice
Exviera este un medicament antiviral care se utilizează în asociere cu alte medicamente
pentru tratarea adulților cu hepatită C cronică (de lungă durată), o boală de ficat infecțioasă,
cauzată de virusul hepatitei C.

Exviera se utilizează întotdeauna în asociere cu un alt medicament, Viekirax, care conține

substanțele active ombitasvir, paritaprevir și ritonavir. Pe lângă Viekirax, unii dintre pacienții
care iau Exviera sunt tratați și cu un alt medicament antiviral, ribavirină.

Există mai multe varietăți (genotipuri) ale virusului hepatitei C virus, iar Exviera este
recomandat pentru administrarea la pacienții infectați cu genotipurile 1a și 1b ale virusului.
Combinația de medicamente utilizată și durata tratamentului depind de genotipul virusului
hepatitei C cu care este infectat pacientul, de natura afecțiunilor hepatice pe care le are [de
exemplu, dacă are ciroză hepatică (fibroză a ficatului) sau dacă ficatul nu mai funcționează
normal] și dacă a mai urmat un tratament înainte.

2. Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Exviera trebuie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în

abordarea terapeutică a hepatitei cronice cu virus C.

Doze
 Doza de dasabuvir recomandată este de 250 mg (un comprimat) de două ori pe zi
(dimineața și seara). Exviera nu trebuie administrat în monoterapie. Exviera trebuie utilizat în
asociere cu alte medicamente pentru tratamentul infecţiei cu VHC.

Medicamentul(ele) administrat(e) în asociere și durata tratamentului recomandate pentru

tratamentul concomitent cu Exviera sunt prezentate în tabelul 3.

Tabel 3. Medicamentul(ele) administrat(e) în asociere și durata tratamentului recomandate pentru

Exviera, în funcție de grupele de pacienți

Doze omise

În cazul în care este omisă o doză de Exviera, doza prescrisă poate fi luată în decurs de 6
ore. Dacă au trecut mai mult de 6 ore de la momentul în care doza de Exviera trebuia
administrată, doza omisă NU mai trebuie luată şi pacientul trebuie să ia următoarea doză după
programul obișnuit.
 3. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.

Utilizarea medicamentelor care conțin etinilestradiol cum sunt cele conținute în

majoritatea contraceptivelor orale combinate sau inele vaginale contraceptive.

Administrarea concomitentă de Exviera cu medicamente care sunt inductori enzimatici

puternici sau moderați se așteaptă să scadă concentrațiile plasmatice de dasabuvir și să îi reducă
efectul terapeutic.Exemplele de inductori contraindicați sunt menţionate în continuare

Inductori enzimatici:

• carbamazepină, fenitoină, fenobarbital

• efavirenz, nevirapină, etravirină

• enzalutamidă

• mitotan

• rifampicină

• sunătoare (Hipericum perforatum)

Medicamentele care sunt inhibitori puternici ai CYP2C8 pot să crească concentrațiile

plasmatice de dasabuvir și nu trebuie administrate concomitent cu Exviera. Exemple de inhibitori
CYP2C8 contraindicați sunt menţionate în continuare.

Inhibitor CYP2C8:

• gemfibrozil

4. Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
 Rezumatul privind siguranța se bazează pe datele obținute din studiile clinice de fază 2 și
3, la mai mult de 2600 subiecți care au utilizat asocierea Exviera și
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, cu sau fără administrare concomitentă de ribavirină.

La subiecții care au utilizat asocierea Exviera și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

concomitent cu ribavirină, reacțiile adverse raportate cel mai frecvent (la peste 20% dintre
subiecți) au fost oboseala și greața. Procentul subiecților care au întrerupt permanent tratamentul
din cauza reacţiilor adverse a fost de 0,2% (5/2044) şi 4,8% (99/2044) dintre subiecți s-a redus
doza de ribavirină din cauza reacţiilor adverse.

La subiecţii care au utilizat Exviera şi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir fără ribavirină,

reacţiile adverse asociate de obicei cu ribavirina (de exemplu greaţă, insomnie, anemie) au fost
mai puţin frecvente şi niciun pacient (0/588) nu a întrerupt definitiv tratamentul din cauza
reacţiilor adverse.

Profilul de siguranță al administrării asocierii Exviera și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

a fost similar la pacienţii fără ciroză şi pacienţii cu ciroză compensată, cu excepţia creşterii
incidenţei hiperbilirubinemiei tranzitorii atunci când ribavirina a fost parte componentă a
tratamentului.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

În tabelul 3 sunt enumerate reacțiile adverse pentru care există o relație de cauzalitate cu
posibilitate cel puțin rezonabilă între utilizarea asocierii dasabuvir şi
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, cu sau fără administrare concomientă de ribavirină și reacția
adversă. În schemele de tratament care includ asocierea Exviera și
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, majoritatea reacțiilor adverse prezentate în tabelul 4 au fost de
gradul 1 ca severitate.

Reacțiile adverse sunt enumerate în continuare în funcție de clasa de sisteme și organe și

de frecvență. Categoriile de frecvenţă sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 până la <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 până la
<1/100); rare (≥1/10000 până la <1/1000) sau foarte rare (<1/10000).
 Tabelul 4. Reacții adverse identificate pentru asocierea Exviera şi
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir fără administrare concomitentă de ribavirină sau asocierea Exviera şi
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și administrare concomitentă de ribavirină.
 Concluzie

Hepatita C este o boala produsa de un virus, care afecteaza ficatul. Din pacate, in
Romania este o boala raspandita la 1 din 30 de persoane. Dintre cei care iau acest virus, 80% fac
hepatita C in forma cronica si dintre acestia, o parte cancer hepatic.
Din fericire exista tratament pentru aceasta boala si dupa testare si diagnosticare urmeaza
un consult la medicul specialist gastroenterolog sau de boli infectioase care va stabili schema de
tratament cea mai potrivita fiecarui pacient, in functie de stadiul de boala in care se afla.

Exviera se poate obține numai pe bază de prescripție medicală, iar tratamentul trebuie
inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în gestionarea terapeutică a pacienților cu
hepatită C cronică. Medicamentul este disponibil sub formă de comprimate de 250 mg, iar doza
recomandată este de două comprimate pe zi, unul dimineața și unul seara, timp de 8, 12 sau 24
de săptămâni.

Exviera se utilizează întotdeauna în asociere cu un alt medicament, Viekirax, care conține

substanțele active ombitasvir, paritaprevir și ritonavir. Pe lângă Viekirax, unii dintre pacienții
care iau Exviera sunt tratați și cu un alt medicament antiviral, ribavirină.

Există mai multe varietăți (genotipuri) ale virusului hepatitei C virus, iar Exviera este
recomandat pentru administrarea la pacienții infectați cu genotipurile 1a și 1b ale virusului.
Combinația de medicamente utilizată și durata tratamentului depind de genotipul virusului
hepatitei C cu care este infectat pacientul, de natura afecțiunilor hepatice pe care le are.

În primele 6 studii principale, care au cuprins aproximativ 2 300 de pacienți infectați cu

virusul hepatitei C, genotipurile 1a sau 1b, Exviera în asociere cu Viekirax a fost eficace în
eliminarea virusului din sânge. Între 96% și 100% din pacienții fără ciroză hepatică au eliminat
virusul din sânge după 12 săptămâni de tratament (cu sau fără ribavirină).

La pacienții cu ciroză hepatică, tratamentul cu Exviera în asociere cu Viekirax și

ribavirină a avut ca rezultat o rată de eliminare a virusului cuprinsă între 93% și 100% după 24
de săptămâni de tratament. Într-un al șaptelea studiu, pacienții cu ciroză hepatică, dar cu funcție
hepatică stabilă (ciroză hepatică compensată), infectați cu virusul de genotip 1b au fost tratați cu
Exviera și Viekirax fără ribavirină și 100% din pacienți (60 de pacienți din 60) au eliminat
virusul din sânge.