Limfoproliferarile cronice

Curs studenti
 Epidemiologie
§ Mai frecvente la
barbati
§ Mai frecvente la
adult, incidenta
creste cu varsta
§ Varsta medie de
diagnostic este
45-55 ani
 Factori predispozanti (1)
§ Imunodeficiente
§ Infectii cronice
§ Sex masculin
§ Varsta
§ Istoric familial de limfom
§ Istoric de cancer
§ Expunere medicamente: imunosupresive,
antiepileptice, MTX
 Factori predispozanti (2)
§ Ocupationali:
– Ierbicide, pesticide, solventi, adezivi
§ Alti factori:
– Coloranti de par
– Factori nutritionali
– Transfuzii sanguine
Factorii infectiosi
Conditii prelimfomatoase
 Clasificarea Ann Arbor
Stage I afectarea unui singur ganglion sau grup ganglionar
Stage II afectarea a cel putin 2 ganglion/grupuri ganglionare de aceeasi
parte a diafragmului
Stage III afectarea de ambele parti ale diafragmului
– III1 ± splina, hil splenic, gg celiac sau portal;
– III2 + gg para-aortici, iliaic sau mesenterici
Stage IV afectarea a cel putin unei localizari extranodale (e.g. BM, ficat
sau alte localizari extranodale).
§ A fara semne constitutionale
§ B semne B

Clasificarea Ann Arbor in limfoamele nonhodgkiniene

§ este utilizata si in clasificarea limfoamelor nonhodgkin, fara sa fie
corelata direct cu decizia terapeutica
§ Este utila orientativ pentru descrierea extensiei bolii
§ Este inlocuita in anumit tipuri de limfoame cu clasificare specifica (ex.
Limfoame digestive, limfom folicular, limfom difuz cu celule mari, etc)
 International Prognostic Index IPI

Factor advers Grup de risc Numar de factori

Status de performanta Jos 0,1

ECOG >2

LDH>normal Jos-intermediar 2

Localizari extranodale Inalt-intermediar 3

Stadiul III/IV Inalt 4,5

Varsta > 60 ani

Clasificarea limfoamelor in functie
de agresivitate
 Tablou clinic limfoame
nonhodgkin
§ Semne constitutionale (“B symptoms”):
– Sindrom febril
– Transpiratii
– Scadere ponderala > 10% in ultimele 6 luni

§ Semne clinice:
– Adenopatii –
§ Afectare frecventa bilaterala in limfoamele indolente, localizata in limfoamele
agresive, cu progresie rapida
§ Diseminare prin circulatia sanguina frecvent
§ Prindere mai frecventa a inelului Waldeyer
– Hepatomegalie
– Splenomegalie
– Eruptii cutanate – mai frecvent in limfoame cu celule T
– Afectare a maduvei osoase frecevnta in limfoamele cu descarcare
periferica, indolente
 Principii de tratament in
limfoproliferari cronice
§ Cure combinate de chimioterapie (CVP, CHOP,
etc) cu anticorpi monoclonali anti CD20 (pentru
limfoame B), la interval de 21 zile (variante 14 sau
28 zile), in numar de 6 (8) cicluri
§ Verificare raspuns (CT +/- BOM)
§ Mentinere – limfoproliferari indolente
§ Consolidare – limfoproliferari agresive – auto sau
allo SCT
§ Se poate adauga radioterapie pe determinarile
limfomatoase reziduale
 Regimuri terapeutice
RCOP (CVP)*
§ Rituximab 375 mg/m2 I.V. ziua 1
§ Ciclofosfamid 400 mg/m2I.V. zilele 1-5
§ Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. ziua 1
§ Prednison100 mg/m2 P.O. zilele 1-5

RCH(E)OP*
§ Rituximab 375 mg/m2 I.V. ziua 1
§ Ciclofosfamid 750 mg/m2 I.V. ziua 1
§ Doxorubicin 50 mg/m2 I.V. ziua 1
§ Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. ziua 1
§ Prednison 40 mg/m2 P.O. zilele 1-5
§ (Etoposid 100 mg/m2 I.V. zilele 1-3 )
RFCM
§ Rituximab 375 mg/m2 I.V. ziua 1
§ Fludarabină 25 mg/m2 I.V. zilele 1-3
§ Ciclofosfamid 200 mg/m2 I.V. zilele 1-3
§ Mitoxantron 10 mg/m2 I.V. ziua 1
Hyper-CVAD / MC
HyperCVAD + R = cure alternative:
CHOP-like
– Rituximab 375 mg/m2 I.V. ziua 1
– Ciclofosfamid 300 mg/m2 x 2/zi I.V. zilele 1-3
– Doxorubicin 25 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă) zilele 4-6
– Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. zilele 4,11
– Dexametazonă 40 mg/zi I.V. zilele 1-4,11-14
MTX-Cytosar
– Rituximab 375 mg/m2 I.V. ziua 1
– Metotrexat 1.000 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă 24h) ziua 1
– din care: 200 mg/m2 I.V. în primele 2h
– 800 mg/m2 I.V. în următoarele 22h
– Folinat de calciu 50 mg/m2 x 4/zi P.O. (iniţiat la 12h după MTX) zilele 1-2
– Citarabină 3 g/m2 x 2/zi I.V. zilele 2,3
 Regimuri combinate LLC
RFC
§ Rituximab 375 mg/m2 I.V. ziua 1 ciclul 1 si 500 mg/m2 ziua 1 ciclurile
2-6(8)
§ Fludarabina 25 mg/m2/zi I.V. zilele 1-3
§ Ciclofosfamida 250 mg/m2 I.V. zilele 1-3
RChl
§ Rituximab 375 mg/m2 I.V. ziua 1 ciclul 1 si 500 mg/m2 ziua 1 ciclurile
2-8
§ Clorambucil 10 mg/m2/zi P.O. zilele 1-10
Limfoproliferarile cronice cu
celula B
Imunofenotipul limfoproliferarilor este corespunzator
stadiului de diferentiere si maturatie
ONTOGENIA CELULELOR B IN
FOLICULUL LIMFATIC
SECUNDAR
Antigene Pre-Plasma cell
naive
B cell

Morphology

Immunology silent B cell

Differentation

CD19 CD20 CD38 CD5

Memory B cell
 BONE
BONE MARROW BLOOD LYMPH NODE BLOOD MARROW

BCR
M/D
• Proliferation • Apoptosis

• Somatic • Selection
Mutations
CS…Pro-B ……...Pre-B • Clonal
• Commutation Ig Expansion
B naive
Genes C.G.
Rearrangement mantle B memory
M.Z.
CD 10 CD 21 CD 21
CD 79
CD 19
CD 22 cy s

CD 20

Ig M/D cy s Ig M / G / A Ig cy

CD 38 CD 38 CD 38
 Diagnosticul diferential imunologic al
limfoproliferarilor cu celula B
Tip de limfoproliferare cu celula B Imunofenotip specific
I. Limfom limfoblastic CD19+ CD20+/- CD22+ CD79a+ CD10+/- CD34+/- TdT+ Igs-
II. Limfoame cu celula B periferica
A. Leucemia limfocitara cronica/limfomul limfocitic cu celula mica (SLL) CD19+ CD20-/+ CD5+ CD23+ Igs-/+ (M>D) CD43+ CD79a+
CD11a+ (SLL)
B. Limfomul limfoplasmocitoid / imunocitomul CD19+ CD20+ CD5- CD23+ IgM+ FMC7+/- CD79a+ CD43+/-
C. Limfomul de manta CD19+ CD20+ CD5+ CD23- CD43+ FMC7+ Igs+(M>D, k>λ)
CyclinD1+
D. LImfomul folicular, de centru germinal CD19+ CD20+ CD22+ CD5- CD10+ FMC7+ HLA-DR+ CD23-
1.Grade citologice provizorii: I (celula mica), II (mixt cu celula mica si mare), III CD43- BCL-2+
(celula mare)
2.subtip provizoriu: difuz, predominant cu celula mica
E. Limfomul de zona marginala CD19+ CD20+ CD22+ CD79a+ CD23- CD5- CD10- CD11c+
1.Extranodal (MALT +/- monocitoid) CD43+/- CD25-FMC7+
2.subtip provizoriu: nodal (+/- monocitoid)
F. entitate provizorie: limfomul marginal splenic +/- limfocite viloase IgDs+ FMC7- CD103- CD19+ CD20+ CD22+ CD79a+ CD23- CD5-
CD10- CD11c+ CD43+/- CD25-
G. Leucemia cu celule paroase CD19++ CD20++ CD22++ CD103+ CD25+ CD11c+ FMC7+ Igs+
CD79a+
H. Plasmocitomul / mielomul multiplu CD19- CD20- CD22- CD3- CD38+ CD56+/- CD138+
I. Limfomul cu celula mare (subtip: limfomul primar mediastinal / timic) CD19+ CD20+ CD22+ CD79a+ CD45+/- HLA-DR+ CD5+/-
CD10+/- CD30+ (tip anaplastic)
J. Limfomul Burkitt CD19+ CD20+ CD22+ CD79a+ CD10+ CD5- CD23- HLA-DR+
CD30+ IgMs+
K. Entitate provizorie: limfomul cu celule mici neclivate de agresivitate mare Igc+ CD19+ CD20+ CD22+ CD79a+ CD10- CD5-
Burkitt-like
 Stabilirea clonalitatii celulelor B
Kappa
§ Marcare cu anticorpi anti-
lanturi k si λ, cu/fara
permebilizarea membranei
§ In populatia B normala exista
un raport k:λ de 2:1
§ Pentru a considera populatia B Lambda
clonala, se accepta un procent
> 20% din populatia limfoida
 Diagnosticul LMNH cu
celula B
celula B B-LNH Proliferare
Restrictia
Y Y lanturilor usoare
< 20% > 20 % Coexpresia
• antigene
imature
CD19 CD19
CD20 CD20 • antigene de
activare
Y Κ and λ Y Κ or λ
CD5
CD23 CD10
 Limfoame cu celula B indolente
§ Leucemia limfocitara cronica / limfomul cu
celula mica limfocitic (LLC/SLL)
§ Limfomul de manta
§ Limfomul marginal splenic / MALT
§ Limfomul folicular

Tratament – initiere cand apare progresia,

urmarire /mentinere, apoi reinitiere
 Limfomul de manta
§ Limfoproliferare cronica rara (4-8% dintre LMNH)
§ descris iniţial la mijlocul anilor 1970
– limfom limfocitar difuz slab diferenţiat (Rappaport)[i],[ii],
– limfom centrocitic (Lennert)[iii],
– limfom limfocitar diferenţiat intermediar (Berard)[iv]
– limfom difuz cu celula mica clivata (Working Formulation)
[i] Rappaport H, Winter WJ, Hicks EB. Follicular lymphoma: a re-evaluation of its position in the scheme of malignant
lymphoma, based on a survey of 253 cases. Cancer 1956;9:792–821
[ii] Rappaport H. Tumors of the hematopoietic system. Atlas of tumor pathology, Section 3, Fascicle 8. Washington,
DC: US Armed Forces Institute of Pathology, 1966.
[iii] Lennert K, Mohri N, Stein H, et al. The histopathology of malignant lymphoma. Br J Haematol 1975;31[Suppl]:193–
203.
[iv] Berard CW, Dorfman RF. Histopathology of malignant lymphomas. Clin Hematol. 1974;3:39.

§ Limfocitoza cu limfocite polimorfe, unele cu nucleu clivat

§ Frecvent la varstnici 60-65 ani
§ M/F 2/3
§ Asociat cu determinare de tract digestiv (polipoza gastrica)
 Imunofenotipul MCL
§ Igs+ (IgM>IgD) CD19+ CD20+
CD5+ CD23- FMC7+ CD79b+
CD43+ CD10-
§ Restrictie lanturi usoare
Lambda>kappa
§ Aberatii cromozomiale
– specific t(11;14)(q13;q32) care
produce gena PRAD1 si
proteina cyclin D1
(antiapoptotica)
 Limfomul de manta are 4 varietati
§ De zona de Manta histologice
§ nodular
§ difuz
§ blastoid sau limfoblastoid

§ Limfomul “zonei in manta” – subtip histologic caracteristic cazurilor

diagnosticate precoce, in care infiltratul celular malign este cantonat strict
la nivelul zonei in manta pe care o largeste;
§ Limfom de manta cu aspect nodular – infiltratul limfoid malign
invadeaza foliculul limfatic, generand un aspect de proliferare nodulara
slab individualizata;
§ Limfom de manta difuz – arhitectura ganglionara este complet distrusa;
§ Limfom de manta blastoid sau limfoblastoid – celula ce prolifereaza
imbraca aspecte similare cu cele ale limfoblastului: talie mai mare, nucleu
cu cromatina laxa, nucleoli vizibili si, foarte important, rata de proliferare
inalta.
 Evolutie
Supravietuire medie 3-5 ani
Clinic:
– Adenopatii generalizate
– Hepatosplenomegalie
– Frecvent cu determinare medulara

Factori de prognostic prost:

§ Clinic predominant adenopatii
§ Infiltrare difuza
§ varianta blastica
§ Mitoze crescute
§ Beta-2-MG crescuta
§ Expresia mutatiei p53
§ Deletie bialelica p16
§ Expresia CD30 (Ki-67)
§ hiperploidie
 Tratament
§ "watch and wait" pentru pacienti asimptomatici
§ Alchilanti orali +/- coticosteroizi (varstnici/pacienti non-fit):
– Cyclophosphamide
– Chlorambucil.
§ Chimioterapie combinata :
– R-CVP: ciclofosfamide + vincristine + prednisone
– R-CHOP: ciclofosfamide + doxorubicin + vincristine + prednisone
– R-FMC: F fludarabine+C ciclofosfamida + M mitoxantrone
– R-Hyper-CVAD – in varianta blastica
– R- Vel-CHP (Vel= bortezomib)
§ anti-CD20 (rituximab) in monoterapie si imunochimioterapie
§ Inhibitor brutonkinaza – ibrutinib – la recadere
§ inhibitor mTor - Temsirolimus – la recadere

§ Radioimunoterapie cu 90Y-ibritumomab (RIT)

§ Auto/allo-SCT la pacientii eligibili

 LMNH folicular
§ Relativ frecvent - 30% dintre LMNH
§ Media de varsta 60 ani
§ Peste 40% in stadiul IV

PATOGENIE
§ Origine in centrul folicular
– Celule mici – centrocite cu nucleu clivat
– Celule mai mari – centrocite mari cu nucleu clivat
– Celule mari – centroblaste cu nucleu regulat, 2 sau mai multi
nucleoli periferici
§ Imunofenotip: CD19+ CD20+ CD22+ CD79a+ CD10+
CD5- CD43- bcl-6+
§ Citogenetic: t(14;18), bcl-2+
 Histologie
– tip de infiltrare:
• folicular ( > 75% foliculi)
• folicular si difuz
( > 25% si <75% foliculi)
– Grad 1: 0-5 centroblaste/ camp
– Grad 2: 6-15 centroblaste/ camp
– Grad 3: >15 centroblaste/ camp
3a centrocite prezente
3b centroblaste fara centrocite
Imunofenotip:
– CD19,20,22,79a (+)
– CD10 (+)
– Expresie sIg; IgM 50-60%, IgG 40%
– Bcl-2- >80% expresie; corelat cu
t(14;18)
! Citogenetica:
– t (14;18) e prezenta in 85% din
limfoamele foliculare
 Scor FLIPI
Parametri Factori Adversi
Age Ø60 years
Ann Arbor ØStage III-IV
Hemoglobin < 12 g/dL
Serum LDH ØULN
Nodal Sites >4
 Tratament
§ “watch and wait” – monitorizare periodica

§ Rituximab monoterapie – pacienti cu risc mic

§ Rituximab/Obinutuzumab + combinatii (CHOP,
CVelHP, CVP)

§ Mentinere cu Rituximab/Obinutuzumab la 2 luni

timp de 2 ani, (in trecut se utiliza IFN-alfa)
§ Pentru recaderi cure de salvare
§ RIT – poate fi o optiune

§ Auto-/Allo-SCT la pacienti eligibili

 Limfomul de zona marginala

Trei subtipuri:
1. Ganglionar
(nodal, monocitoid)
2. Extraganglionar (extranodal) - MALT
3. Splenic

§ Imunofenotipic: CD19+ CD20+, CD22+

CD5- CD23- CD10- FMC7+ CD24- Igs+
 LMNH marginal ganglionar
(monocitoid)

§ Este cel mai rar limfom marginal

§ Varsta medie 60 ani
§ Morfologic: heterogenitate celulara – celula
cu nucleu clivat, de tip centrocitic,
plasmocite, celule viloase
§ Frecventa afectare mediastinala, fara
descarcare leucemica
 LMNH marginal extranodal
MALT
§ Apare in tubul digestiv, din placile Peyer
§ Poate disemina local si la distanta (bronhii) si medular,
piele, anexe oculare, glandesalivare, plamani, cai
respiratorii superioare, san, tiroida, mucoase
§ Asociere cu stimulare antigenica cronica si boli
autoimune – Helicobacter pylori, tiroidita autoimuna
Hashimoto
§ Tratament cu antibiotice +/- chimioterapie (CVP,
CHOP) + imunoterapie (rituximab) sau RIT
§ Gastrectomie – imbunatateste raspunsul
 LMNH splenic cu limfocite viloase
§ Origine in pulpa alba a splinei
§ Asociere cu HCV, EBV
§ Clinic: splenomegalie importanta, fara
adenopatii
§ Morfologic: limfocite cu citoplasma viloasa cu
prelungiri
§ Determinare medulara cu descarcare
leucemica in peste 50% din cazuri
§ Poate avea secretie monoclonala de Ig
§ Imunofenotip: asociere frecventa cu expresie
IgD
 Factori de prognostic limfom
marginal splenic
§ Hb < 12 g/dl
§ LDH crescut
§ Albumina scazuta sub 3,5 g/dl

Tratament
§ Splenectomie – poate imbunatati raspunsul
§ Imunochimoterapie (R-CVP, R-CHOP)
§ RIT
§ Auto-/Allo-SCT la pacienti eligibili
 LIMFOAME AGRESIVE
§ Forme clinice cu evolutie rapida, de regula
localizata
§ In forme avansate prezinta determinari
extraganglionare, inclusiv tablou leucemic
§ Risc crescut de determinare SNC

Tratament: chimioterapie de prima linie, cu

sau fara radioterapie, urmata de consolidare
cu autogrefa
 LMNH difuz cu celula mare
§ Cel mai frecvent LMNH 35-40%
§ Morfologic: limfocite mari cu pattern de infiltrare difuza
– Centroblastic
– Imunoblastic
– Bogat in limfocite T/histiocite CD30+ CD15- EMA+/- Oct+
Bob-1+
– Anaplazic CD30+ CD15- ALK-
– Plasmablastic CD45- CD20- CD79a+ CD138+
– Cu expresia ALK CD45-/+ CD20- CD79a- CD30- EMA+ cIgA
+
– Mediastinal (timic) CD45+ CD20+ CD79a+ BCL-6+ CD10-
CD30+ EMA+ CD23+
– Intravscular CD45+ CD20+ CD79a+ CD10+/- CD5+/- CD34-
§ Imunofenotip: CD19+ CD20+ CD22+ CD79a
+ CD45+/- CD10+/- CD5+/- BCL-6+ MUM1-
CD30+ (nonaplazic)

§ Clinic:
– agresive
– mase tumorale voluminoase
– tendinta la det. extraganglionare, SNC
 Tratament
§ Chimioterapie combinata
§ Imunochimioterapie cu anticorpi monoclonali: R-
CHOP standard de prima linie
§ Administrare intratecala chimioterapie profilactic
sau curativa daca se dovedeste determinarea
neurologica
§ Radioterapie pe masele tumorale mari
§ Consolidare: Auto-SCT – se poate efectua
optional in unele cazuri
§ La recadere – cure de salvare (IGEV, DHAP, etc)
si allo-transplant
 Limfomul limfoblastic B si Burkit
§ inalt agresive – similare subtipurilor de leucemie acuta
BURKIT
§ Infiltrare difuza cu limfocite intermediare, polimorfe
§ CD45+ CD20+ CD79a+ CD10+ BCL-6+ BCL-2- CD5-
CD23- CD30+ TdT-
LIMFOBLASTIC B
§ infiltrare difuza cu limfocite medii, cu putina
citoplasma, cromatina in “sare si piper“
§ CD45- CD20- CD79a+ CD10+ BCL-2+ TdT+ CD99+
CD34+ CD117+
 EXAMEN CITOGENETIC SI
MOLECULAR
Burkitt
§ Endemie EBV
§ t(8;14) cu gena MYC
Limfoblastic B
§ t(12;21) cu gena TEL-AML1
§ t(9;22) cu gena BCR-ABL
§ t(4;11)q23 cu gena MLL si expresia
receptorului tirozinkinazic FLT3
 Tablou clinic
§ Burkitt
– F. endemica – copii (sex masculin)
§ Tumori faciale si mandibulare (Africa de Nord)
– F. sporadica – frecvent afectare abdominala
– F. epidemica – in SIDA
Tratament tip R-HCVAD/MC
§ Limfomul limfoblastic B
– 5-15% dintre l. limfoblastice
– Nu au determinare periferica la diagnostic
– Au sub 25% infiltrare medulara
Tratament tip LAL
Limfoproliferarile cronice cu
celula T
Mature T-cell and NK-cell neoplasms
§ T-cell prolymphocytic leukaemia
§ T-cell large granular lymphocytic leukaemia
§ Chronic lymphoproliferative disorder of NK-cells
§ Aggressive NK cell leukaemia
§ Systemic EBV positive T-cell lymphoproliferative disease of childhood
§ Hydroa vacciniforme-like lymphoma
§ Adult T-cell leukaemia/lymphoma
§ Extranodal NK/T cell lymphoma, nasal type
§ enteropathy-associated T-cell lymphoma
§ Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma
§ Hepatosplenic T-cell lymphoma
§ Mycosis fungoides
§ Sézary syndrome
§ Primary cutaneous CD30 positive T-cell lymphoproliferative disorders
§ Primary cutaneous gamma-delta T-cell lymphoma
§ Primary cutaneous CD8 positive aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell
lymphoma
§ Primary cutaneous CD4 positive small/medium T-cell lymphoma
§ Peripheral T-cell lymphoma, NOS
§ Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
§ Anaplastic large cell lymphoma, ALK positive
§ Anaplastic large cell lymphoma, ALK negative 3
Lymphoproliferative disease E MATUTES,
GEIL 2002
Immunology of Leukemia
Dijon, France - Palais des Congrès
January 31, February 1-2 2002
Lymphoproliferative disease E
MATUTES, GEIL 2002
Immunology of Leukemia
Dijon, France - Palais des Congrès
January 31, February 1-2 2002
 Stabilirea clonalitatii celulelor T
§ Subtipizare TCR Vβ (cca 24
subtipuri)
§ in cazul in care populatia majoritara
T are ca receptor TCR gamma/
delta (> 10%), acesta poate fi
considerat marker de clonalitate
§ identificarea unei populatii
majoritare CD4 sau CD8 pozitive
sau dublu pozitive sau negative
pentru acesti markeri poate fi
considerata ca un argument de
clonalitate
§ Aberatii de imunofenotip
 LIMFOAMELE CU CELULA T
§ 15% dintre limfoproliferarile nonhodgkin
§ Deseori asociate cu sindroame paraneoplazice
– Rash cutanat,
– AHAI,
– hypergammaglobulinemia,
– eozinofilie,
– hipercalcemia,
– vasculita,
– hemofagocitoza
 Laborator
§ +/- limfocitoza
§ LDH crescut
§ hipercalcemia

Tratament
•Chimioterapie – alchilanti (CVP, CHOP,
CHOEP), MTX, Gemcitabine
•IFN-alfa – in limfoame T cu determinare
cutanata
•PUVA-terapie pentru leziunile cutanate
 Mycosis fungoides
§ Reprezinta aproximativ 70% din limfoamele T
cutanate
§ constituie grupul limfoamelor T cutanate
epidermotrope.
§ interval simptomatic de pâna la câţiva ani, pâna la
stabilirea diagnosticului: pete mici sau plăci
limitate
§ ulterior boala se extinde cu plăci generalizate şi
tumori cutanate,
§ tardiv apar diseminări extracutanate
§ Tratament: PUVA-T, IFN-alfa
 Sindromul Sezary
§ Forma leucemica a Mycosis fungoides
– Eritrodermie exfoliativa
– Leziuni cutanate maculo-papuloase
§ Definit prin triada:
– Eritrodermie
– Adenopatii generalizate
– Limfocitoza cu celule T clonale cu nucleu
cerebriform (celule Sezary) – in sange, piele,
ganglioni

– Asociat, CD4/CD8 > 10, celule Sezary > 1000/

mmc
 Imunofenotip MF/SS
§ CD4+ CD3+ TCR α/β+ CD7- CD2+ CD25-

PROGNOSTIC
§ Boala agresiva, supravietuire la 5 ani <20%

TRATAMENT
§ Chimioterapie combinata – CHOP, CVP +/-
Alemtuzumab
§ SCT la tineri
 Adult T-cell Lymphoma Leukemia
(ATLL)
§ Asociata cu infectia HTLV-1
§ 2% dezvolta boala maligna
§ Forme de prezentare:
§ Limfom primitiv extranodal
– 5% dintre prezentarile limfomatoase au determinari cutanate, inelul
Waldeyer, tract gastrointestinal, sinusuri, si pleura
§ Forma cronica asociata cu cresterea leucocitelor si ocazional
cu adenopatii si organomegalie.
§ Smoldering ATLL au cateva celule ATLL (0.5 - 3.0%) in
sangele periferic si pot avea leziuni cutanate, adenopatii
usoare, organomegalie, si infiltrare medulara
§ Forma acuta cu prezentare leucemica: hiperleucocitoza cu
limfocitoza, anemia, thrombopenia, hypercalcemia, leziuni
cutanate, hepatosplenomegalie, adenopatii
§ T-cell: helper CD4+ CD45RO+ CD25+ CD3+ CD7- memory cell
Imunofenotipare ATLL
 Tratament
§ Chimioterapie combinata EPOCH,
polichimioterapii intensive (LSG.15-Japonia)
§ Terapie antivirala (tip SIDA) +
§ IFN-alfa – scade riscul de progresie,
recomandate in formele acute

§ Prognostic: rezervat, supravietuire medie 3

ani
§ In formele limfomatoase si acute high risk –
allo-SCT pentru consolidarea raspunsului
Leucemia cu celule paroase
 Clinic
§ Splenomegalie importanta, fara adenopatii
§ Debut frecvent cu sindrom infectios
§ Asociat cu sindrom anemic
§ In pancitopenia severa, asociaza sindrom
hemoragipar – purpura trombocitopenica

§ Punctie medulara alba – necesita frecvent

biopsie medulara
 Modificari de laborator

§ hemoleucograma: pancitopenie, uneori

limfocitoza cu celule paroase
§ Imunofenotip: CD19++ CD20++ CD103+
CD25+ CD11c+ FMC7+
Morfologic: limfocite cu prelungiri
citoplasmatice, TRAP+ (examinare de
electie la microscopul in contrast de
faza)
 Tratament
§ IFN-alfa
§ 2-chlorodeoxyadenosine
(Cladribrine) sau Pentostatine
§ Rituximab
§ splenectomie
Leucemia cronica cu limfocite
mari granulare (LGL)
 Clasificare LGL
1. Tip NK – agresiva
§ supravietuire < 1 an
2. Tip cu celula T – indolenta
§ supravietuire 20 ani

Caracterizata prin persistenta > 6 luni a limfocitelor mari

cu granulatii (LGL) in sangele periferic
Neutropenie +/- anemie
Splenomegalie moderata
Artrita reumatoida
CIC, hipergamaglobulinemie
 TcR

CD3 CD56
CD16 CD16

TcR αβ or TcR γδ
CD4 or CD8 +/- CD57
CD57
T-LGL Leukemia NK-LGL Leukemia
 Tratament
§ Monitorizare
§ Chimioterapie low-dose Chlormabucil,
ciclofosfamida
§ Polichimioterapie alchilanta (CVP)
§ Corticoterapie – in forma cu leucopenie
§ Factori de crestere leucocitari - in formele
leucopenice
§ Imunoterapie: MabCampath
 Leucemia prolimfocitara cu celula T
§ 2% dintre leucemiile cronice limfocitare la adulti
§ Varsta medie 57 – 69 ani, raport M/F 1.5:1
§ Limfocitoza >100 × 10 9 /L in 75% of patients),
§ splenomegalie (73%), si lymphadenopatie (53%); si ~20%
infiltrare cutanata
§ Morfologie variabila: nuclei neregulati, de regula nucleoli
proemnenti caracteristic cu protruziuni citoplasmatice.
§ Imunofenotip 60% CD4 + /CD8 - , 25% coexpresie CD4 + /
CD8 + , si 15% CD4 - /CD8 +
§ citogenetic in 80% inv cr 14 cu punct de rupere in q11 si
q32; 10% cu translocatie reciproca t(14;14) (q11;q32), in
locusul genei TCR α/δ
§ Deletii 11q23, locusul genei ATM si la 12p13, si modificari
cromozom 8
 Tratament
§ Chimioterapie:
– CHOP
– analogi purinici (fludarabine, cladrobrine,
pentostatine)
– Alemtuzumab (Campath 1H) is the most
active single agent in T - PLL, with a
76% response rate in previously treated
patients

Supravietuire medie 1 an
– Studiile arata supravietuire naxima la
tratament cu chimioterapie, (nucleoside
analog), urmata de alemtuzumab si apoi
SCT, preferabil allogeneic.
ALGORITM PENTRU DIAGNOSTICUL IMUNOFENOTIPIC AL
LIMFOPROLIFERARILOR CRONICE