Studiul 8: Prevalența ridicată a Helicobacter pylori în ciroză hepatică.

Relația cu
caracteristicile clinice și endoscopice și riscul de ulcer peptic

1. Obiective:
H.pylori este o bacterie gram negativă, corelată pentru prima dată cu gastrita
în 1983. Din acel moment, studiile efectuate asupra H.pylori au demonstrat că aceasta
face parte dintr-o parte majoră a unei triade, care include acidul și pepsina, împreună
contribuiind la dezvoltarea bolii ulceroase peptice. Această bacterie slăbește învelișul
protector mucos atât al stomacului cât și al duodenului, ceea ce conferă acidului
posibilitatea de a traversa prin mucoasa sensibilă localizată inferior. Atât acidul, cât și
bacteriile lezează mucoasa, determinând astfel apariția unor ulcere. H. pylori prezintă
o serie de proprietăți ce ii permit supraviețuirea în mediul acid din stomac, această
ipoteză fiind susținută de secreția unor enzime care neutralizează acidul. Acest
mecanism îi permite bacteriei să se îndrepte spre zona „sigură” -mucoasa protectoare.
Odată ajunsă acolo, pătrunderea în mucoasă este favorizată de forma spiralată a
bacteriei.
Studiile privind epidemiologia H. Pylori și corelația acesteia cu descoperirile
endoscopice gastro-intestinale superioare la pacienții diagnosticați cu ciroză hepatică
sunt conflictuale. Cea mai fiabilă metodă de a demonstra această asociere este
serologia. Obiectivele actualului studiu au fost de a analiza la pacienții cirotici,
următoarele:
(1) prevalența IgG-HP și compararea acesteia cu cea găsită la 1010 donatori
de sânge asimptomatici din aceeași zonă geografică;
(2) posibila corelație a IgG-HP cu caracteristicile clinice și endoscopice;
(3) rolul IgG-HP ca factor de risc independent pentru boala ulceroasă peptică
la pacienții cu ciroză hepatică.
2. Materiale și metode:
Actuala cercetare a fost efectuată pe o perioadă de 14 luni și a inclus întregul
lot de pacienți diagnosticați cu ciroză hepatică ce au fost internați în unitatea Spitalului
Universității din Bologna, respectiv evaluați în ambulatoriu.
Eligibilitatea pacienților a fost verificată prin stabilirea unor criterii de
includere. Aceștia trebuie să prezinte dovada diagnosticului de ciroză hepatică, care
poare fi confimat prin variate metode: o examinare histologică, prin caracteristici
clinice/biochimice, respectiv printr-o examinare ultrasonografică. De asemenea,
acordul efectuării unei endoscopii digestive superioare era un element semnficativ al
participării. Istoricul unei intervenții chirurgicale la nivel gastric în antecedente, a
reprezentat un criteriu de excludere.
În perioada respectivă au fost investigați 187 de pacienți diagnosticațti cu
ciroză hepatică, dintre care 34 nu au îndeplinit criteriile de includere. Din cei 34, 11
persoane aveau antecedente de rezecție gastrică, iar la 23 s-a putut efectua o
endoscopie digestivă superioară deoarece 10 au refuzat și 13 au fost bolnavi terminal.
Astfel, 153 de participanți au fost incluși în cercetare, predominând cei de sex
masculin, fiind 99 de bărbați (64,7%) și 54 (35,3%) femei, cu o vârsta medie de 57,6
(±12,8) ani.
Tutoror participanților li s-a recoltat o probă de sânge de 10 ml, serul fiind
stocat la o temperatură de -20 ° C. Prin intermediul tehnicii ELISA s-au detectat
anticorpii IgG specifici pentru H.pylori. Rezultatele evaluării ELISA sunt exprimate
ca indicele de adsorbanță (AI) în care AI este serul investigat asociat serului de la un
pacient cu ulcer duodenal cu infecție cu H.Pylori confirmată printr-un examen
histologic, cultură, respectiv un test de uree. O valoare a AI mai mare de 0,40 a fost
considerată pozitivă (limită validată anterior în raport cu histologia la mai mult de
4000 de pacienți la care s-a efectuat o examinare endoscopică).
O mie zece donatori de sânge asimptomatici au fost incluși în studiu sub forma
unui grup control, pentru a diferenția prevalența generală și rata de prevalență a IgG
HP în raport cu diferitele clase de vârstă. Aceste 1010 controale au fost extrase dintr-o
cercetare recentă în care a fost evaluată seroepidemiologia bacteriei H.pylori la
donatorii de sânge asimptomatici din zona Bologna. Studiul grupului control a inclus
559 (55,4%) bărbați și 451 (44,6%) femei, cu o vârstă medie de 44,2 (±9,2) ani.
Scorul Child a fost utilizat pentru a determina severitatea cirozei hepatice.
Istoricul medical, inclusiv numărul de endoscopii anterioare, internările la spital și
diagnosticul de boală ulceroasă peptică, au fost notate prin intemediul unei anamneze
concrete, respectiv a unei examinări clinice. Evaluările clinice și biochimice au fost
reluate la intervale de șase luni. În prezența descoperii unor varici, endoscopia
digestivă superioară a fost repetată la intervale de șase luni, în absența acestora, s-a
efectuat anual.
Participanții au fost monitorizați pentru o perioadă medie de 11,8 (±6,9) luni.
Diagnosticul de boala ulceroasă peptică a fost susținut prin detectarea endoscopică a
unei leziuni mucoase gastrice sau duodenale cu o margine bine definită. O examinare
 histologică a fost efectuată pentru a evidenția natura benignă a ulcerului peptic, prin
intermediul a cel puțin șase biopsii prelevate de la marginea ulcerului și, după
vindecare, din cicatrice ulcerului. Severitatea endoscopică a gastropatiei hipertensive
(HG) a fost raportată după cum urmează:
Tabel. Severitatea endoscopică a gastropatiei hipertensive.

0 Absența HG
1 Eritem
2 Aspect mozaicat (tip “piele de şarpe”)
3 Pete rosii

3. Rezultate:
Dintre cei 153 de pacienți diagnosticați cu ciroză hepatică, doar 117 (76,5%) au
prezentat anticorpi IgG-HP, respectiv 422 (41,8%) din 1010 donatori de sânge
asimptomatici. Prevalența HP-IgG a fost relativ similară la ambele sexe, atât la lotul
de pacienți cu ciroză hepatică (79,8% vs 70,4%,), cât și la donatorii asimptomatici de
sânge (42,9% vs 40,6%) . În ambele grupuri, s-a observat o creștere a prevalenței în
raport cu vârsta, totodată fiind evidențiată o intensificare semnficicativă a acesteia la
indivizii cu o vârsta mai mare de 40 de ani. De asemenea, efectuând o comparație între
proporțiile subiecților pozitivi și negativi din cele două loturi din fiecare clasă de
vârstă, s-a raportat că o semnificație mai înaltă a prevalenței anticorpilor pacienților
cirotici aflați în clasa de vârstă peste 50 de ani.
O corelație între etiologia cirozei și prevalența anticorpilor nu a fost observată.
În plus, nu a fost descoperită nicio asociere importantă cu severitatea afectării funcției
hepatice, analizate prin intermediul scorului CHILD-PUGH. De asemenea, nu s-au
raportat diferențe semnificative în prevalența pozitivității Hp IgG în raport cu
nivelurile serice ale gammaglobulinelor și imunoglobulinelor.
Anterior participării în acest studiu, 135 (88,2%) de pacienți cu ciroză hepatică
au fost supuși unui număr mediu de 2,9 endoscopii, 141 (92,2%) au prezentat
aproximativ 3,3 internări în spital și 149 (97,4%) ambele (endoscopie și / sau
internarea în spital). Prevalența HP IgG nu s-a demonstrat a fi mai ridicată la pacienții
care au efectuat endoscopii anterior intrării în studiu, în comparație cu cei care nu au
fost supuși acestei intervenții (77% vs 72,2%). În caz contrar, o prevalență superioară
a IgG HP a fost observată la pacienții cu internare anterioară în spital (79,4% față de
 50%). În plus, s-a evidențiat o corelație statistică importantă între prezența HP IgG și
grupul combinat de pacienți care au avut endoscopie și / sau internări în spital
antgerior înregistrării în actualul studiu (79,2% față de 25%). Mai mult s-a raportat o
prevalență superioară IgG HP (80,7%) la pacienții cu HG în comparație cu cei la care
era absentă (66,7%). Nu a existat nicio corelație între clasificarea endoscopică a HG și
prezența HP IgG.
În referire la prezența leziunilor mucoasei gastroduodenale, la aproximativ 41
de pacienți s-a detectat boală ulceroasă peptică în antecedente (ultimele 12 luni), iar
dintre aceștia la 95,1% s-au evidențiat anticorpii IgG HP. Această proporție a fost
superioară, spre deosebire de cea a subiecților cu eroziuni gastrice sau duodenale
(68,2%) și a pacienților cu caracteristici endoscopice normale (70%).
Prevalența HP IgG la pacienții cu boală ulceroasă peptică în ultimele 12 luni a
fost asemănătoare cu cea a pacienților cu această afecțiune la includerea în studiu
(100% spre desobiere de 89,5%). În momentul efectuării diagnosticului, șase (27,6%)
pacienți aveau o terapie pe bază de AINS, iar patru dintre aceștia au prezentat
anticorpii HP IgG. Nu s-a observat o diferență semnficativă în ceea ce privește
proporția pacienților cu serologie HP pozitivă care au prezentat boală ulceroasă
peptică în antecedente și a celor cu această afecțiune evidențiată la intrare (100% vs
100%), după ce s-a realizat excluderea pacienților care își administrau AINS.

4. Discuții:
Numeroase cercetări au demonstrat o prevalență superioară a bolii ulceroase
peptice la pacienții diagnosticați cu ciroză hepatică, care variază între 6,3% și 15%. În
plus, în același studiu, un sondaj endoscopic prospectiv a evidențiat, de asemenea, o
incidență la un an a bolii ulceroase peptice de 4,3%, 2,8% pentru ulcerul duodenal
(UD), respectiv 1,4% pentru ulcerul gastric (UG) (7) Aceste procente corespund
aproximativ unei creșteri de 20 și de 47 de ori a ratei de incidență a UD și UG la
pacienții cu ciroză comparativ cu non-cirotici (8,9).
H.Pylori reprezintă o bacterie gram-negativă, responsabilă de multiple
afecțiuni medicale, predominant de infecțiile gastrice. Este cunoscut faptul că
prevalența infecției cu H.Pylori crește odată cu vârsta, dovedindu-se astfel asocierea
infecției cu boala ulceroasă peptică.(10-12). În momentul de față, caracteristicile
infecției cu această bacterie la pacienții diagnosticați cu ciroză hepatică nu sunt pe
deplin înțelese, necesitând astfel studii adiționale. (14 -17).
 În această cercetare, statusul infecției cu H.pylori a fost evaluată prin
intermediul serologiei, o tehnică fiabilă, ce prezintă o asociere superiară cu
examinarea histologică în detectarea infecției, în studiile comparative (13, 18-24). În
plus, s-a raportat, de asemenea, că în țările dezvoltate eradicarea spontană a infecției
cu H. pylori are loc cu o rată de aproximativ 3% (39). Prin urmare, prezența
anticorpilor HP IgG poate fi luată în considerare drept un marker serologic fiabil al
infecției reale. În studiul actual, 76,5% dintre subiecții cu ciroză hepatică au prezentat
acești anticorpi. Efectuând o comparație a prevalențelor demonstrate în variate
cercetări (26% și 43,5%), această rată este superioară. (15, 16). Pe de altă parte,
prevalența HP IgG raportată în acest studiu, este similară cu rata de prevalență de
77,3% evidențiată la cirotici de către alți cercetători (14) și cu 68,3% observată într-un
lot de pacienți cu ciroză hepatică din Taiwan (17) .
Actualul studiu reprezintă un sondaj endoscopic efectuat pe 153 de subiecți
cirotici care au fost supuși unei intervenții de endoscopie, indiferent de prezența
simptomelor. Acest studiu confirmă o prevalență a bolii ulceroase peptice de
aproximativ 10% și o incidență la un an de aproximativ 4%. În această cercetare, a
fost observată o legătură semnficativă între infecția cu H.Pylori și vârsta, o trăsătură
specifică a infecției fiind creșterea prevalenței în raport cu vârsta. (10 - 12). Evalută
prin intermediul metodei serologice, prevalența infecției cu IgG HP în cei 1010
donatori de sânge care au fost raportați drept un grup martor a fost de 42% (13),
rezultate asemănătoare fiind descoperite în alte anchete serologice din alte țări
europene (40 -43). Prin urmare, se concluzionează că prevalența HP IgG de 76,5% la
subiecții cirotici reprezintă o frecvență cu aproximativ 35% mai ridicată decât cea
raportată la o populație normală. (13, 40 - 43).
În ambele loturi de pacienți (subiecții cirotici, respectiv donatorii
asimptomatici de sânge), prevalența HP IgG a crescut odată cu înaintarea în vârstă,
atingând o valoare semnficativă la persoanele cu o vârstă mai mare de 40 de ani. În
plus, începând cu clasa de vârstă de 50 de ani, prevalența HP IgG la pacienții cu ciroză
hepatică s-a remarcat, comparativ cu donatorii de sânge. Aceste rezultate diferă de
cele sugerate de un studiu din Taiwan (17), în absența constatării unor diferențe în
prevalența HP IgG între pacienții cu ciroză hepatică și lotul control. Această diferență
poate fi motivată de numărul mai mic de participanți incluși. Au fost propuse o serie
de explicații posibile pentru prevalența ridicată a infecției cu IgG HP, una dintre care
susține că pacienții cirotici sunt frecevent internați în spital în timpul tratamentului,
instituțiile fiind factori de risc bine cunoscuți pentru răspândirea infecției cu H.Pylori
(12, 18). Examinarea endoscopică digestivă superioară este una dintre investigațiile de
rutină realizate la subiecții cu ciroză hepatică, H.Pylori putând fi transmis prin
endoscop și pensa de biopsie, aceasta concretizându-se ca o a doua posibiltate a
prevalenței ridicate. (11, 12, 18, 44). În actuala cercetare, s-a remarcat o asociere între
prezența HP IgG și internările anterioare în spital și internarea și / sau endoscopia
anterioară în spital care, la rândul lor, ar putea clarifica prevalența superioară a HP
IgG relatată la pacienții cu ciroză hepatică din seria curentă. Prin urmare, nu ciroza în
sine este responsabilă de această prevalență ridicată.
Ciroza hepatică reprezintă o afecțiune cronică de lungă durată și, dacă
reprezintă un factor de risc pentru infecția cu H.Pylori, prevalența HP IgG la subiecții
cirotici ar trebui să fie semnificativ mai mare în clasele de vârstă mai mici, decât s-a
raportat. În studiul prezent, prevalența superioară a HP IgG odată cu vârsta la ambele
loturi de cirotici și donatori de sânge s-a remarcat semnificativă din punct de vedere
statistic, la participanții cu vârsta mai mare de 40 de ani. Totuși, s-a remarcat o
tendință către o prevalență ridicată a IgG HP la toate clasele de vârstă, cu toate că nu a
atins semnificație statistică, o posibilă explicație fiind numărului redus de subiecți cu
ciroză hepatică din clasa de vârstă mai mică. În plus, din analiza acestui studiu s-a
distins sexul masculin ca posibil factor de risc pentru prezența IgG HP. Ipoteza
aceasta este în acord cu ceea ce s-a stabilit recent într-o serie mare de pacienți
necirotici (46).
Prevalența mai mare a IgG HP constată la pacienții cu ciroză hepatică ar putea
fi o consecință a internării în spital și / sau endoscopiei digestive superioare pe care
pacienții cirotici o efectuază de rutină în scopul monitorizării acestora. Referitor la
asocierea dintre H.Pylori și boala ulceroasă peptică, s-a remarcat o rată de prevalență
de 95% a infecției cu H.Pylori la participanții cirotici diagnosticați și cu ulcer peptic.

5) Concluzii:
În concluzie, la subiecții diagnosticați cu ciroză hepatică, vârsta și sexul
masculin reprezintă singurii factori de risc atribuiți prezenței IgG HP, constatarea fiind
similară și la populația necirotică. Rata de prevalență superioară a infecției cu
H.Pylori observată la pacienții cu ciroză hepatică poate fi explicată parțial de faptul că
în cursul acesteia, ciroză hepatică preuspune multiple internări la spital care, pe lângă
necesitatea unui control endoscopic, poate motiva expansiunea infecției la acești
pacienți. În plus, aceste rezultate sunt în acord cu o serie de constatări anterioare care
sugerează că H.Pylori nu are legătură cu riscul de boală ulceroasă peptică la pacienții
cu ciroză hepatică (16, 17).