Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Curs3 Terapia Durerii
Curs3 Terapia Durerii
Deşi se ştie că acest peptid este eliberat la nivelul cornului posterior ca urmare a
stimulării nociceptive, lipsa unor antagonişti specifici ai receptorului nu permite deocamdată
clasificarea rolului său în procesul algogen. S-a verificat însă că enzima de metabolizare este
aceeaşi ca pentru substanţa P, ambele substraturi intrând în competiţie pentru enzimă. Şi CGRP
creşte consecutiv unui proces inflamator periferic (Dray, 1994).
1
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
2
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
Transmiterea
Transmiterea informa]iei
informa]iei algezice
algezice la
la nivel
nivel medular
medular
GABAB
2
5-HT3 Fibr\ aferent\
NK-1
5-HT2
Glu Glu
SP
SP
Ele me nte
pos ts inaptice
Aceasta confirmă încă o dată conceptul dublei mediaţii cu peptid şi aminoacid (sau NO),
la nivel spinal ambele substanţe cooperând în transmiterea informaţiei algice. S-a constatat că
glutamatul şi substanţa P sunt stocate în vezicule separate. Stimulii de foarte scurtă durată, dar şi
cei persistenţi duc la eliberarea de glutamat şi aspartat, pe când eliberarea de substanţă P se face
numai în urma unei stimulări de mai lungă durată (secunde-minute).
Se acceptă cvasi-unanim faptul că acţiunea majorităţii receptorilor în excitabilitate este
rezultatul interferării cu canalele ionice membranare (deschidere sau închidere). Spre deosebire
de receptorii cunoscuţi, receptorul NMDA legat de canalul ionic permite o intrare exagerat de
mare de calciu în neuron, ceea ce dă naştere la hiperexcitabilitate. Poate de aceea în mod normal,
acest receptor este frenat şi nu participă la transmiterea senzaţiei dureroase obişnuite. Se
consideră că eliberarea glutamatului la nivel sinaptic nu este suficientă pentru stimularea
receptorului, deoarece canalul legat de acesta este blocat la concentraţii fiziologice de ioni de
magneziu (asemănători cu blocul realizat de anestezicele locale). Numai depolarizări repetate ale
membranei vor evacua magneziul din canal şi acesta va deveni funcţional. Se pare că pentru
obţinerea acestui efect, glutamatul acţionează concomitent cu tahikininele.
În mod obişnuit însă, în urma unei excitaţii mecanotermice, glutamatul eliberat
acţionează numai asupra receptorului AMPA, determinând excitaţii de scurtă durată.
Dacă însă stimulul este persistent şi/sau creşte în intensitate, determinând o eliberare
repetată şi crescută de mediatori, atunci are loc activarea receptorului NMDA şi activarea
canalului legat de acesta, fenomene care vor genera diferite forme de hiperalgezie centrală.
Acest fapt se petrece de regulă în durerea din inflamaţie.
Rezumând, ordinea în care sunt activaţi receptorii în durerea acută, este:
1. receptorul AMPA activat de către glutamat;
2. receptorii NK1 şi NK2 pentru tahikinine;
3. receptorul NMDA activat de către glutamat (şi posibil, indirect şi prin acţiunea tahikininelor)
în cazul proceselor inflamatorii.
3
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
În urma acţiunii primei enzime, se obţine oxidul nitric (NO), un gaz ce acţionează ca
mediator difuzabil (spre butonii presinaptici), presupunându-se un feed-back pozitiv eliberator de
neuromediatori din fibrele C, ceea ce facilitează transmisia algică.
Stimularea receptorului metabotropic determină activarea fosfolipazei care declanşează
(via diacilglicerol - DAG) "cascada prostaglandinică" ai cărei produşi contribuie (printr-un
mecanism încă neclar) la producerea hiperalgeziei la nivel spinal.
S-a constatat că pătrunderea calciului consecutiv activării receptorului NMDA nu
activează numai enzimele sus-menţionate, ci şi unele gene. Astfel, se consideră că această
activare ar putea avea loc după 15 minute după stimularea nociceptivă (mecanică, termică sau
inflamatorie) şi consecinţele pot fi producerea unor proteine ce pot întreţine sau amplifica
durerea.
Deoarece acest proces nu poate fi blocat se consideră că este mai bine ca şi el să fie evitat
prin administrare de analgezice în mod profilactic ("preemptive analgesia").
Produşii proteici realizaţi prin procesul genetic menţionat mai sus acţionează ca mesageri
terţi, controlând expresia altor gene implicate în sinteza factorilor de creştere a proteinelor ce
constituie canale ionice ale unor peptide şi enzime (Jenson, 1996).
În urma unei excitaţii nociceptive (termică sau chimică) s-a observat că după cîteva
minute este indusă exprimarea unei protooncogene, c-fos, la nivelul măduvei spinării în zona
periapeductală, în nucleii parabrahiali şi la nivel talamic .
Stimularea supraspinală sau administrarea de morfină au capacitatea de a reduce
exprimarea proteinei c-fos la nivel spinal.
S-a constatat că şi alte protooncogene sunt produse ca urmare a stimulării nociceptive.
Acestea sunt : Krox 24, C-jun, jun M, jun D, Fos B, NGL1-A, NGL1-B şi SRF.
Protooncogenele menţionate mai sus provoacă sinteza unor AMP mesageri care trec în
citoplasmă, unde determină sinteza unor molecule precursoare ce conţin secvenţe
neuropeptidice. Ulterior, enzimele specifice vor cliva aceste molecule realizând (eliberând)
peptide active algogene.
Opioizii endogeni constituie un grup de substanţe intens studiate în cele trei decenii ce
au trecut de la identificarea lor.
Se consideră în prezent admisă existenţa a două sisteme opioide: sistemul enkefalinergic
şi endorfinergic (Hăulică, 1995). Neuronii enkefalinergici se găsesc la nivel medular (straturile 1
şi 2 Rexed) şi în numeroase formaţiuni supraspinale (formaţiunea reticulată, mezencefal,
diencefal, telencefal).
4
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
Se apreciază că există două etaje de control a durerii prin opioizi endogeni: un etaj
inferior, medular, predominant enkefalinergic (conţine şi dynorfina) şi un etaj superior,
diencefalic-mezencefalic, cu prezenţa ambelor sisteme, enkefalinergic şi endorfinergic.
Aşa cum am arătat anterior în descrierea mecanismului de poartă, în stratul 1-2 Rexed din
cornul posterior se găsesc interneuroni inhibitori enkefalinergici ce pot fi activaţi atât de
aferenţele periferice de tip tactil (fibrele A), cât şi de fibrele descendente supramedulare
(substanţa cenuşie periapeductală, nuclei talamici). Enkefalinele eliberate de axonul acestui tip
de neuron s-ar fixa pe receptorii opioizi ( şi ) situaţi presinaptic pe fibrele A şi C (din lamina
a IV-a) determinând inhibarea eliberării de mediatori algotransmiţători (Rang, Hăulică I.,
Dickenson).
Receptori opioizi au fost identificaţi şi postsinaptic, rolul lor fiind însă insuficient
cunoscut (Dickenson 1996: inhibarea răspunsurilor neuronilor spinali la efectele reziduale ale
transmiţătorilor aferenţi).
Oricum, receptorii opioizi presinaptici formează majoritatea populaţiei (75%) de
receptori opioizi spinali fiind plasaţi în locuri "strategice" pentru controlul transmisiei senzoriale.
S-a demonstrat că atât receptorii cât şi în situaţia în care sunt stimulaţi de către agonişti,
determină hiperpolarizarea terminaţiilor fibrelor C prin deschiderea canalelor de potasiu,
fenomene ce au ca efect final reducerea eliberării de mediatori algogeni (Dickenson, 1994b).
Serotonina rezultă la capătul fibrelor sistemului serotoninergic descendent (originar în
nucleul rafeului magnus) blochează transmisia nociceptoare la locul conexiunii între fibrele
aferente nociceptoare şi neuronii ce preiau informaţia chimică. A fost demonstrată prezenţa
presinaptică la nivelul cornului posterior a subtipurilor de receptori 5HT 1 A, 5HT1B / 1 D, 5HT3
(în zonele superficiale ale cornului posterior) şi a 5HT1 C şi 5 HT2 (în toată substanţa cenuşie a
cornului posterior).
Noradrenalina rezultă la capătul fibrelor unui sistem descendent inhibitor cu origine în
locus ceruleus. Acţiunea se exercită prin receptorii 2 spinali. Recent, a fost emisă o teorie care
stabileşte corelaţii strânse între sistemul adrenergic (de alarmă) şi sistemul opioid (de modulare),
teorie ce încearcă explicarea unor dereglări patologice (stress, şoc, sindrom de abstinenţă etc.).
5
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
După Dever, (1996) durerea poate fi considerată "normală" atunci când este rezultată
consecutiv stimulării intense a nociceptorilor şi transmisă prin aferenţe nociceptive integre.
În contrast cu acest tip de durere se înregistrează durerea amplificată sau "patologică" ce
apare ca urmare a unor stimulări puternice continue şi de durată care determină de regulă un
proces de hipersensibilizare. Această hipersensibilizare care conduce la hiperalgezie a fost
demonstrată şi experimental, pe un model de retragere prin flexie a labei la şobolani decerebraţi
(Wolf, 1983).
La aceasta s-a adăugat şi observaţia lui Dickenson (1990) că, în condiţiile unui flux
constant de stimuli (input), în fibrele C apar răspunsuri amplificate brusc (până la 20 de ori) şi de
durată, care pot continua şi după încetarea stimulilor din periferie. Acest fenomen de
amplificare persistentă ("wind-up") este pus pe seama stimulării receptorului NMDA cuplat cu
canalul de calciu (fapt dovedit de inhibarea sa în administrare de antagonişti NMDA sau
inhibitori ai canalelor de calciu).
Deci mecanismul hiperalgeziei centrale rezidă în capacitatea receptorului NMDA de a
comuta (prin mecanismele genetice citate anterior) un nivel scăzut de durere cu unul înalt fără ca
nivelul impulsurilor din periferie să se modifice (Dray, 1994; Price 1994).
Mai mult, studii recente arată că odată instalat procesul de amplificare persistentă, chiar
stimularea fibrelor A (tactili vibratorii) determină durere (Deror, 1996).
Se consideră actualmente că "durerea patologică" se caracterizează prin intervenţia
amplificatoare a receptorului NMDA (generatoare de factori algogeni în măduvă), fenomen
observat în cazurile de inflamaţie sau de legare a nervului. Acest fapt a fost confirmat şi
experimental prin testul cu formalină.
Experimentele au arătat că acest fenomen de hipersensibilizare (şi deci de hiperalgezie)
se produce şi sub anestezie generală, ceea ce a dus la concluzia că şi în cazurile unor intervenţii
chirurgicale cu anestezie generală este bine ca fenomenul să fie antagonizat prin administrare
profilactică de analgezice sau anestezice locale ("preemptive analgesia").
Încercând să găsească o relaţie între leziunea periferică şi apariţia "durerii centrale",
Devor (1996) consideră că:
- cel mai important proces este sensibilizarea neuronilor aferenţi (declanşat de o leziune sau stare
patologică).
Ca urmare:
a) creşte capacitatea de răspuns a terminaţiilor senzoriale în periferie ca urmare a apariţiei
mediatorilor procesului inflamator şi poate datorită unei reglări receptoare sau canale ionice la
nivelul corpului neuronal;
b) apar descărcări ectopice ("ectopic firing") la locul leziunii nervoase şi în ganglionul spinal.
Un proces de sensibilizare care duce la amplificarea procesului algic are loc şi în SNC ca
urmare a unei alimentări din periferie cu impulsuri noxice (normale sau ectopice).
Când această alimentare încetează, de regulă scade până la dispariţie şi sensibilizarea
centrală (dar nu întotdeauna, vezi fenomenul de "wind-up" care ar determina o "centralizare" a
durerii).
Lezarea directă a SNC poate determina o stare de sensibilizare care este independentă de
stimulul periferic şi care a fost denumită "durere centrală".
Autorul citat atrage atenţia asupra necesităţii de a privi în ansamblu procesele
fiziopatologice care au loc în periferie, ganglionul spinal şi în SNC, şi postulează: Muşchii nu
dor, articulaţiile nu dor, tendoanele nu dor, nervul doare!
6
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
consideră că fiecare structură asigură un alt aspect al durerii inclus într-unul din următoarele 5
mecanisme:
- reflexele de flexie
- răspusurile imune, endocrine, respiratorii, vegetative
- senzaţia de durere şi percepţia ei
- răspunsurile afective de suferinţă şi nefericire
- comportament, învăţare, memorizare.
După autorul citat, cele cinci categorii sunt variabile independente generate prin
mecanisme separate dar detectate printr-un proces unitar integrat la nivelul creierului. Autorul
aduce ca argument în favoarea abordării sale faptul că în multe situaţii clinice nu există o
corelaţie directă între leziune şi nivelul durerii. Autorul apelează la date statistice şi arată că
analiza celor care se prezintă cu leziuni acute deschise în serviciul de triaj arată că 40% din
pacienţi nu se plâng de durere, 40% se plâng exagerat faţă de gravitatea leziunii, iar numai 20%
răspund proporţional cu leziunea pe care o prezintă. Un alt argument reprezintă dispariţia durerii
la mulţi pacienţi după administrarea unui placebo. Pe de altă parte există situaţia unor dureri
refractare la tratament, ca migrena, nevralgia de trigemen, durerile centrale, unde nu se poate
dovedi clar originea stimulului nociceptiv.
Utilizându-se tomografia cu emisie de pozitroni (PET) şi imaginile de rezonanţă
magnetică nucleară funcţională (FNMR) care pot localiza regiuni care îşi modifică activitatea
oferind informaţii superioare metodelor electrofiziologice, s-au pus în evidenţă următoarele
formaţiuni sau arii care îşi schimbă activitatea în timpul procesului dureros:
CORTEX
ariile senzitivo-senzoriale 1-4
cortexul premotor 6
cortexul parietal 7 şi 37-40
cortexul frontal 8-10 şi 43-47
cortexul cingular 24 şi 32
insula 14
cortexul occipital 19
7
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
se întrepătrund într-un mod insuficient cunoscut deocamdată. Oricum, ceea ce este indubitabil
este prezenţa în aceste structuri neuronale a majorităţii neuromediatorilor şi neuromodulatorilor
menţionaţi la nivel medular. Pentru unele dintre acestea, s-au putut identifica adevărate căi de
transmisie sau sisteme, de exemplu calea noradrenergică, serotoninergică sau opioidergică,
acestea aparţinând sistemelor descendente inhibitorii. Lipsa (inhibarea) activităţii la nivelul
acestor căi ar putea explica durerile secundare de deaferentare (Neamţu, 1996).
Nu a trecut neobservată în rândul cercetătorilor relaţia durere cronică-depresie (Magni,
1987, Dwork, 1993), ceea ce a condus la ipoteza unor mecanisme fiziopatologice şi mai ales
biochimice, comune. S-au acumulat date care pledează în acest sens prin implicarea în durerea
cronică cu depresie a perturbaţiilor sistemului serotoninic. Ţinând seama de faptul că relaţia
durere-modificări psihice ni se pare mult mai complexă, suntem convinşi că cercetări ulterioare
vor demonstra că această relaţie este mult prea ramificată pentru a fi redusă doar la o modificare
serotoninică, deşi s-a dovedit că unii agonişti serotoninici au un efect antidepresiv şi antalgic.
Parcurgând literatura în domeniu, constatăm că s-au acumulat numeroase date privind
prezenţa unor neuromediatori stimulatori sau inhibitori în centrii nervoşi (menţionaţi anterior) ca
fiind implicaţi în procesele algezice.
Bradikinina acţionează şi la nivel central. Microinjectarea substanţei în ventriculii
laterali detrmină sedare, catatonie, hipertensiune, depleţie de noradrenalină, hipertermie,
eliberare de hormon antidiuretic şi chiar efect antinociceptiv.
Acest din urmă efect se pare că se realizează, ca urmare a acţiunii pe receptorii B 2 şi este
legat de mecanisme noradrenergice la nivel spinal. Autorii sugerează că locul principal de
acţiune pentru efectul antinociceptv ar fi locus ceruleus şi nucleul senzorial principal al
trigemenului.(Conto L. B. şi colab. 1998 )
Cu toate acestea, nu există în această "junglă" sinaptică nişte trasee clar determinate care să
ofere o imagine clară a integrării procesului dureros la nivel supraspinal a modului în care se
asociază procesului algic propriu-zis, componentele vegetative şi afectiv-emoţionale. Acest fapt
este explicabil, deoarece nu se cunosc deocamdată mecanismele de integrare corticală a multor
alte procese fiziologice, activitatea nervoasă superioară având încă multe "pete albe".
De aceea, pentru raţiuni de sinteză, nu am mai redat numeroasele cercetări privind
descoperirea de molecule neurotransmiţătoare în diverse zone neuronale, deoarece ele constituie
o acumulare de informaţii evident utile, dar care e departe de a clarifica lucrurile.
Schematizând datele existente, se acceptă că există un control inhibitor al procesului
algezic realizat în sistem ascendent şi descendent.
Ascendent, controlul se realizează prin "sistemul de poartă" descris anterior şi care ar
funcţiona nu numai la nivel medular, ci şi la nivel bulbar (nucleii rafeului), a substanţei cenuşii
periapeductale, a substanţei negre, şi la nivel talamic (Hăulică).
Se apreciază că acest control ar fi de tip opioid.
Controlul descendent include mecanisme mixte opioide (enkefalin-endorfinice) şi
neopioide (adrenergice, serotoninergice, dopaminergice), cu rol inhibitor, sisteme care se pare că
nu acţionează separat, ci integrat.
Unii autori consideră că sistemul opioid ar acţiona atât generalizat prin endorfine,
determinând efecte la distanţă, cât şi precis, localizat, limitat la bulb (substanţa cenuşie
periapeductală) şi măduvă (corn posterior) prin enkefaline. Aceste mecanisme au fost utilizate
pentru a explica analgezia de stress sau cea din acupunctură.
Efectul analgezic al opioizilor s-ar realiza în parte prin intermediul serotoninei, fapt
dovedit experimental: distrugerea neuronilor serotoninergici suprimă efectul analgezic al
acestora (morfina) (Hăulică).
De altfel, multe dintre observaţiile experimentale şi clinice efectuate atestă pe de o parte,
modificările complexe biochimice şi electrofiziologice implicate în durere, iar pe de altă parte,
deschid căi noi pentru realizarea unei analgezii adecvate prin metode farmacoterapeutice,
electrostimulative ş.a.
8
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
9
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
Durerea centrală
10
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
11
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
vasoactivi "sensibilizatori" eliberaţi la nivel tegumentar sau mai profund, factori ce determină
hiperalgezie şi durerea proiectată ("referred pain").
În aceste teorii se acordă atenţie reflexelor de exon şi dihotomici unor fibre nervoase ce
se proiectează atît pe structuri somatice cît şi viscerale.
Ambele tipuri de teorii sunt sprijinite de argumente neuroanatomice, electrofiziologice,
comportamentale şi clinice.
De aceea într-un excelent review Ness şi Gebhart (1990), încearcă să contopească aceste
două teorii într-una singură propunînd un mecanism mixt al durerii viscerale.
Particularităţile durerii pentru fiecare organ în parte vor fi tratate detaliat într-un viitor
volum de algeziologie specială.
12