MEDICAIA VEGETATIV I NEUROMUSCULAR

Sistemul nervos este cel mai complex sistem al organismului i e responsabil pentru procesarea i transmiterea informaiei n intreg corpul. Sistemul nervos se imparte in sistemul nervos periferic si sistemul nervos central. Sistemul nervos periferic se divide in sistemul nervos autonom sau vegetativ care controleaz funciile automate, cum ar fi respiraia i frecvena cardiac i sistemul nervos somatic, care transmite informaii la SNC i muchii scheletici.

 SNV inerveaz inima, vasele sanguine, organele viscerale, glandele i toate organele care conin muchi netezi. El controleaz procese viscerale cheie, cum ar fi debitul cardiac, fluxul sangvin al diferitelor organe, secreia glandular, excreia i activitatea sexual. Reglarea funciilor acestor organe se realizeaz ntr-o manier care in general nu se afla sub control contient, i de aceea SNV este cunoscut ca sistemul nervos involuntar. SNV nu inerveaz fibrele musculaturii scheletice care se afl sub controlul voluntar al centrilor superiori din SNC. Nervii care controleaz muchii scheletici sunt numii nervi somatici i difer anatomic i funcional de nervii autonomi (vegetativi).

 SNV este mparit funcional i anatomic n sistemul simpatic i sistemul parasimpatic. Stimularea sistemului simpatic elibereaz energie i conduce la fug i lupt flight, fright and fight", responsabil de creterea frecvenei cardiace, presiunii arteriale, a respiraiei, creterea fluxului sangvin n muchii scheletici i midriaz. n contrast, stimularea sistemului parasimpatic conserv energia (repaus i digestie) rest and digest" i conduce la reacii caracterizate prin scderea frecvenei cardiace, a presiunii arteriale, a respiraiei, creterea secreiilor i mioz. Medicaia se mparte n 2 grupe importante: medicaia colinergic, ce are ca neurotransmitor acetilcolina i medicaia adrenergic ce are ca mediator noradrenalina.

MEDICAIA COLINERGIC
Mediatorul implicat este acetilcolina, care este sintetizat n terminaiile nervoase colinergice prin acetilarea colinei, un proces catalizat de enzima colinacetiltransferaz. Acetilcoenzima A este furnizat de mitocondrii i servete ca donor de grupri acetil, iar colina e asigurat printr-o pomp cu afinitate ridicat, dup hidroliza acetilcolinei n neuron. Dup sintez, acetilcolina este stocat n vezicule n terminaiile nervoase colinergice, unde este eliberat sub influena depolarizrii pentru a interaciona cu receptorii. Aciunea acetilcolinei este terminat prin intervenia enzimei acetilcolinesteraz care hidrolizeaz rapid acetilcolina n acid acetic i colin. Acidul acetic difuzeaz din fanta sinaptic, n timp ce colina este recaptat n terminaiile nervoase de ctre un transportor cu mare afinitate. Odat ajuns n interiorul terminaiilor nervoase colina e reutilizat pentru sintez de acetilcolin.

RECEPTORII COLINERGICI
Receptorii colinergici sunt de dou tipuri: muscarinici i nicotinici. Cei muscarinici se mpart n: M1, M2, M3, M4, M5. Receptorii M1 i M3 se gsesc n muchii netezi i n glandele exocrine Mecanismul molecular
IP3 M1, M3 Gq PLC PIP2 hidroliz DAG proteinkinaza C mentinerea rspunsului contractil (secretor) Ca2+ intracelular (eliberare din reticulul endoplasmic) contractie (secretie)

IP3

Ca2+ intracelular

contractie

 Efectele stimulrii receptorilor M1 i M3

glande exocrine STIMULAREA ACTIVITII SECRETORII (salivare, lacrimale, gastrice, intestinale, nazale, bronice, sudorale); muchi netezi CONTRACIE muchi circular MIOZ; muchi ciliar SPASM DE ACOMODAIE; lrgirea spaiilor trabeculare (canal Schlem, spaii Fontana uurarea scurgerii umorii apoase SCDEREA PRESIUNII INTRAOCULARE. bronhii BRONHOCONSTRICIE; tub digestiv CRETEREA PERISTALTISMULUI (cu relaxarea sfincterelor); vezic urinar CONTRACIE; miometru CONTRACIE (slab)

 Receptorii M2 se gasesc n cord

cord VAGOTONIE (efect cronotrop, dromotrop i inotrop negative );

Receptorii M4 i M5 se gsesc predominant n SNC

In vase la nivelul celulelor endoteliale se gasesc receptori M3, prin stimularea crora se produce vasodilataie ca urmare a eliberrii de EDRF (endothelium dependent relaxing factor), care este NO.

 Receptorii nicotinici sunt de 2 tipuri N1 sau NN care se gasesc la nivelul ganglionilor vegetativi parasimpatici, simpatici, medulosuprarenalei, glomusului carotidian i N2 sau NM, care se gsesc la nivelul plcii motorii.
Ei sunt receptori cuplai cu canalul de sodiu. Fixarea concomitent a 2 molecule de acetilcolin de un receptor nicotinic deschide canalul ionic respectiv i activeaz curentul de sodiu care depolarizeaz membrana, aparnd un potenial postsinaptic excitator. Dac se deschid suficiente canale ionice potenialul postsinaptic excitator este suficient de amplu pentru a genera un potenial propagat. Prin stimularea receptorilor de tip NM dela nivelul plcii musculare apare contracie muscular.

RECEPTORII COLINERGICI
Receptorii nicotinici (N-colinergici)

Localizare/rezultatul stimulrii:
N1 (NN neuronal) n sinapsele inter-neuronale din ganglionii vegetativi (simpatici, parasimaptici); n celulele cromafine din medulosuprarenal ELIBERARE de adrenalin i noradrenalin; n glomusul carotidian TAHIPNEE; n SNC EXCITAIE CENTRAL; N2 (NM muscular) la nivelul plcii motorii CONTRACIA MUSCULATURII 28.10.2011 STRIATE

mediu extracelular Na+ K+

mediu extracelular membrana Clbifosfolipidic K+

Na+

K+

Cl-

K+

mediu intracelular

mediu intracelular Hiperpolarizare (potenial postsinaptic inhibitor -PPI) 0

Depolarizare (potenial postsinaptic excitator -PPE)

PARASIMPATOMIMETICE
Sunt medicamente care reproduc efectele stimulrii sistemului nervos parasimpatic. Se mpart n 2 grupe: parasimpatomimetice directe i parasimpatomimetice indirecte sau anticolinesterazice.
PARASIMPATOMIMETICE DIRECTE

STIMULEAZ DIRECT RECEPTORII M-COLINERGICI (au efecte muscarinice: stimularea secreiilor glandelor exocrine; contracia musculaturii netede a tractului digestiv, vezicii urinare, bronhiilor, musculaturii oculare (muchi ciliar, muchi circular), relaxarea sfincterelor; vagotonie la nivel cardiac; efecte nicotinice slabe.

Reprezentani

Esterii colinei: acetilcolina, carbaminoilcolina (carbacol), betanecol, metacolina Alcaloizi: pilocarpina

 Carbacol (carbaminoil colina) o Carbacolul nu este scindat de acetilcolinesteraza.

dup injectare i.v. efectele apar imediat i dureaz 1-2 minute. Are att aciune direct ct i indirect prin inhibarea acetilcolinesterazei. Se utilizeaz n:
retenie urinar, parez sau atonii vezicale, ileus paralitic; atonii gastro-intestinale, este cea mai puternic stimulatoare a secreiei gastrice, crete si peristaltismul; glaucom (sub forma de colir).

Contraindicaii:
astm bronsic; insuficien cardiac; tulburri de conducere; bradicardie. Ileus mecanic Ulcer gastric

 Betanecolum (DCI) se utilizeaz n ulcere ale gambei, predomin efectele muscarinice, digestive i urinare. Nu are efecte nicotinice. Pilocarpina: alcaloid din frunzele de Pilocarpus Jaborandi.
Clorhidrat de pilocarpin, nitrat de pilocarpin. Stimuleaz secreiile tuturor glandelor exocrine care primesc inervaie parasimpatic (salivare, lacrimale, gastrice, intestinale, bronhice). Se utilizeaz pentru tratamentul glaucomului i pe cale sistemic se folosete n intoxicaiile cu atropin.

PARASIMPATOMIMETICE INDIRECTE

INHIB COLINESTERAZA Dup administrarea anticolinesterazicelor datorit blocrii enzimei este blocat hidroliza acetilcolinei care se elibereaz n mod fiziologic ( se acumuleaz acetilcolina nemetabolizat EFECTE MUSCARINICE i NICOTINICE).; compuii lipofili au i efecte CENTRALE (traverseaz bariera hemato-encefalic).

Exist 2 izoforme ale colinesterazei: 1. ACETILCOLINESTERAZ SPECIFIC - n sistemul nervos central, n hematii i n structurile nervoase din ganglionii vegetativi i spinali; - n sinapse unde inactiveaz Ach; 2. PSEUDOCOLINESTERAZA (BUTIRIL-COLINESTERAZA) esteraz nespecific - n plasma sangvin i esuturi - descompune Ach i ali esteri ai colinei.
Enzima are doi centri importani de aciune: 1. anionic un grup carboxil care formeaz o legtur ionic cu gruparea NH2 s-au cu cea de NH4+ din inhibitori sau acetilcolin 2. esterazic o grupare donatoare de electroni care formeaz o legtur colvalent cu atomul de carbon din grupul carbonil al acetilcolinei sau al inhibitorilor.

28.10.2011

 a) Inhibitori reversibili ai acetilcolinesterazei

- Fizostigmina (Ezerin) - Neostigmina , Neoezerin (Miostin) - Piridostigmina Fizostigmina - Edrofoniul Este un alcaloid cu structur de uretan extras din Physostigma venenosum. Conine azot teriar deci este un compus liposolubil EFECTE MUSCARINICE, NICOTINICE i CENTRALE. Efecte: efect marcat asupra musculaturii netede; compus liposolubil- ptrunde n SNC i produce grea, tremurturi, tulburri psihice, paralizia centrului respirator; - n doze mari crete excitabilitatea centrilor motori corticali, putnd crete numrul acceselor la epileptici. Efectele excitante centrale sunt impiedicate de atropin. Utilizri: -ca antidot pe cale sistemic sau sub form de colir n concentraia 1/1000 1/100.

Fizostigmina (ezerina)

Neostigmina
Conine azot cuaternar deci ptrunde mai puin n SNC. Se leag de ambii centri ai enzimei Efecte: predomin efectele periferice (MUSCARINICE i NICOTINICE); Utilizri: acioneaz asupra aparatului digestiv: n atonia intestinal postoperatorie; constipaia aton; pregtirea pentru urografie; n miastenia grav; anticurarizant pentru antagonizarea efectelor curarizantelor antidepolarizante;. Doze: s.c. sau i.v. 0,25 0,5 mg n ileus paralitic, postoperator n atonia vezical pentru c contract muchiul detrusor al vezicii urinare; oral 15 30 mg (miastenia gravis). Contraindicaii: astm; boala Parkinson; la gravide.

Piridostigmina Are efecte predominant la nivelul muchilor scheletici, inimii, tubului digestiv. Utilizri: miastenia grav; atonie intestinal; constipaie aton. Edrofoniu (Tensilon) Acioneaz asupra muchilor striai prin mecanism direct i indirect, anticolinesterazic. Are o laten i o durat de aciune mai mic dect neostigmina. Stimuleaz placa neuromuscular neinfluennd receptorii muscarinici. Antagonizeaz efectul curarizantelor antidepolarizante prin efect direct asupra placii motorii i prin facilitarea transmisiei neuromusculare. Se utilizeaz n stabilirea diagnosticului de miastenie. Ambenoniu Se utilizeaz ca antimiastenic avnd avantajul unei aciuni de durat mai lung (4 8 ore). Demecariu Utilizat ca antiglaucomatos cu aciune de 6 8 ore.

Piridostigmina

INHIBITORI DE COLINESTERAZ CEREBRAL

inhibitori de colinesteraz cerebral disponibilul de Ach la nivelul neuronilor colinergici restani; reprezentani: FIZOSTIGMINA, DONEPEZIL, TACRIN, METRIFONAT, RIVASTIGMINA, GALANTAMINA,

Se folosesc n boala Alzheimer (demena presenil)- pot incetini deteriorarea functiilor cognitive. Donepezilul se absoarbe bine oral, are un timp de njumatire de cca 70 de ore, se d odat pe zi. Efecte adverse: diaree, grea, vrsturi. Tacrin are o Bd mai sczut i un timp de njumtire mai scurt dect donezepilul, de aceea se d de cteva ori pe zi. E asociat cu hepatotoxicitate i efecte colinergice periferice. Rivastigmina and galantamina ntrzie apariia tulburrilor cognitive. Recent s-a introdus rivastigmina sub form de plasture (Exelon Patch) aplicat la fiecare 24 de ore, cu o complian crescut.

b) Anticolinesterazice ireversibile
Din punct de vedere chimic sunt: derivai organo-fosforici; Alchilfosfai; STL (substane toxice de lupt): gaz sarin, sabun. Compuii organo-fosforici Se fixeaz pe centrul esterazic al colinesterazelor prin legturi covalente, blocndu-l ireversibil. Complexul format reacioneaz foarte lent cu apa fiind practic ireversibil, de aceea durata aciunii este lung. Este necesar sinteza unor noi cantiti de colinesteraz pentru a relua funciile enzimei blocate. Colinesteraza seric se reface n 10 20 zile, cea din hematii n 120 zile, iar cea din creier n 50 zile. Reacia derivailor organofosforici cu colinesteraza poate fi reversibil n prezena unor substane cu structur de oxime sau acizi hidroxamici denumite i reactivatori de colinesteraze. Datorit blocrii colinesterazelor derivaii organo-fosforici produc: (criza colinergic) efecte muscarinice blocate de atropin, efecte nicotinice reduse sau suprimate de magneziu i efecte centrale diminuate de atropin. n principiu toate efectele lor pot fi nlturate prin reactivatori ai colinesterazei.

Tratamentul intoxicaiei cu compui organofosforici Se utilizeaz ca antidot: Atropina i.v. 2 4 fiole; Reactivatori de colinesteraz: OBIDOXIMA (Toxogonin) i.v., PRALIDOXIMA Utilizri terapeutice: exclusiv local n glaucom datorit toxicitii crescute;

Ecotiopatul
Are efect de scdere a presiunii oculare intens i durabil cu o durat de 1 - 2 sptmni. Efecte adverse: cataract specific dup un tratament ndelungat, cu doze mari. Prezentare: colir 0,03 - 0,25% de 1 - 2 x /zi.

Fluostigmina
Are proprieti asemntoare ecotiopatului. Durata efectului de scdere a presiunii oculare 1 sptmn. Prezentare: unguent, sol. oftalmic.