DEFINITII

Icterul- expresia clinica a

hiperbilirubinemiei
ICTERUL - vizibil
conjunctival/tegumente/mucoase la
bilirubina
nou-nascut > 5-7 mg%
copil mare >2mg%

METABOLISMUL HEPATIC AL
BILIRUBINEI
1.

Captarea bilirubinei (din

capilarele sinusoide n hepatocit)

2.

Conjugarea bilirubinei (reticul

endoplasmatic)

3.

Secreia bilirubinei conjugate.

CAPTAREA BILIRUBINEI
Capilar sinusoid

membrana

citosol

RE
plasmatic
R(receptor)

GST
(glutation
S-transferaza)

Albumin-B
B
Liposolubila

R- B

GST-B

CONJUGAREA HEPATIC
RE
bila

membrana
canalicular

UGT1A1
Glucuronil
transferaza

BG
Bilirubin- glicuronid
Hidrosolubila

citosol

GST
(glutation Stransferaza)

GST- BG

cMOAT
(transportor
canalicular
multispecific)

cMOAT-BG

BG

Bila
acizi biliari

Bilirubine

MRP2

Din colesterol
Din ciclul entero-hepatic

phosphatidyl-cholina
amino-phospho-lipide
bilirubina
MICELIU

ICTERE - ETIOLOGIE
Cu predominanta bilirubinei neconjugate/indirecte (>80% BI)

Cu predominanata bilirubinei conjugate/directe (50% BD)

ICTERE CU BILIBUBINA
INDIRECTA

ETIOLOGIE
1.Productie in exces a bilirubinei
Anemii hemolitice

defect membrana eritrocitara: sferocitoza, acantocitoza, etc

defect calitativ al hemoglobinei: talasemie, siclemie
defecte enzimatice eritrocitare: G6 PD, piruvatkinaza
afectiuni autoimune, izoimunizarea Rh
sepsis
factori exogeni: naftalina, iradierea, subst. chimice

Resorbtia sangelui in hemoragii interne

sangerare digestiva
hematoame

ETIOLOGIE
2. Reducerea captarii hepatice
interferenta cu medicamente la nivelul sistemelor
transportoare membranare: Rifampicina, substante
contrast
unele cazuri de sdr. Gilbert
icter fiziologic neonatal

ETIOLOGIE
3. Deficit de conjugare a bilirubinei
icterul fiziologic neonatal (reducerea activit. glicuroniltransferazei, reducerea excretiei)
icterul prin ihbibitori din laptele de mama
deficit genetic de glicuronil-transferaza
sdr. Crigler-Najjar tip I si II
sindrom Gilbert
afectiuni difuze hepatocelulare
inhibare medicamentoasa: cloramfenicol

Boala hemolitic a nounscutului prin

incompatibilitate Rh
(Eritroblastoza fetal)
Patogenie
Sistemul Rh are 3 perechi de antigene: C, c, D, d, E, e.
Rasa alb are 85% Rh pozitiv i 15% Rh negativ.
Ag Rh - prezent pe suprafaa hematiilor fetale din sapt 8
nu exist aglutinine naturale (ca n sistemul ABO),
ele apar numai n caz de izoimunizare (sensibilizri repetate).
96% din cazuri, izoimunizarea este anti D (care constituie
antigenul cel mai imunogen).

Boala - la nou-nscuii Rh pozitiv nascui din mame Rh

negativ.

Etapele izoimunizrii
Trecerea hematiilor fetale Rh pozitiv n circulaia mamei Rh
negativ.
n momentul naterii - primul copil nu este de obicei afectat
Avorturi, transuzii anterioare

Sinteza de anticorpi anti D de ctre sistemul imun al mamei

Transferul anticorpilor mam - ft la a 2- sarcina- hemoliza
fetal.
Ac Ig G vor traversa placenta i vor ajunge la ft;
Ac Ig M au molecula mare i nu traverseaz placenta.

Intrauterin- bilirubina este epurat pe cale placentar,

icterul lipsete de la natere.

Hemoliza intrauterin

anemie hemolitic cu insuficien cardiac,

regenerare medular (eritroblati n sngele periferic),
regenare extramedular (hepatosplenomegalie),
hipoalbuminemie prin insuficiena hepatic funcional - edeme.

Clinic
-Avorturi tardive
-Deces fetal n ultimele luni de sarcin
1. Anasarca feto-placentar/hidrops fetal
natere prematur (7-8 luni),
ftul nscut mort sau triete cteva ore.
Starea general - extrem de grav,
edeme generalizate,
tegumente palide infiltrate, peteii,
facies n luna plin,
abdomen mrit de volum prin hepatosplenomegalie.

2. Anemia hemolitic
La natere stare bun,
paloare important,
icter moderat,
edeme moderate.
Anemia nsoit de reticulocitoz - prognostic bun.
3. Icterul grav al nou-nscutului
Icterul - n primele ore dup natere, rar prezent la natere,
se intensific, la 3-4 zile se poate instala icter nuclear (BI
>20 mg/dl
hepatosplenomegalia,
edeme ale membrelor inferioare,
purpur,
peteii,
echimoze.

 Icterul nuclear - semne neurologice:

somnolen,
nistagmus,
privire n apus de soare,
convulsii,
hipotonie,
hiporeactivitate sau spasticitate,
opistotonus.

Paraclinic
Prenatal
incompatibilitate Rh: mama Rh
negativ, tatl Rh pozitiv
dozare Ac anti Rh la mam

la primipare la 3, 6, 8 luni
la multipare lunar
pozitiv titru 1/16
titrul >1/64 - afectare fetal

Amioscopia S30 cu aprecierea

afectarii fetale corelat cu
aspectul LA
Trasparent- fat indemn
Galbui-verde- suferinta
Roz- muribund

La natere
BI in cordon ombilical 3-5 mg /dl
valori >5 mg/dl -semn de gravitate

anemie: Hb< 14 g / dl
reticulocitoza (pn la 50%)
eritroblastoza (pn la 200
000/mm3)

test Coombs direct pozitiv

trombocitopenie prin mecanism
imunologic i prin CID

Tratament
Profilactic
Declanarea prematur natere:
medicamentos/cezarian
se mpiedic parial trecerea anticorpilor anti Rh de
la mam la ft
Prevenirea izoimunizarii la mamele Rh negativ care au
nscut copii Rh pozitiv:
la prima natere, n expulzie
la naterile urmtoare, n primele 72 ore de la
natere li se administreaz Ig anti D 0,3 mg i. m.

Curativ
pentru incompatibilitate dar profilactic pentru
icterul nuclear
Fototerapia cu lumina alb -380-700 nm sau
albastr -450-460 nm
Sub influena luminii, BI se oxideaza in
tegument
Formeaza BD hidrosolubil excretat pe cale
renal
Indicat : BI >15 mg/dl la nou-nscutul la
termen.
Copilul dezbrcat cu ochii acoperii sub lampa
Supliment lichide de 10%.

 Fenobarbitalul
doza de 5-10 mg/kg p.o sau i.m.
induce creterea nivelului enzimelor
lizozomale,
Creste conjugarea bilirubinei i excreia
poteneaza efectul fototerapiei
Albumina uman
Concentratie 25% - 1g/kg cu 1 or nainte
de exanguinotransfuzie (ET)
poteneaza efectele ET.
Blocheaz receptorii celulelor
reticuloendoteliale - nu mai lizeaz Er fetale
cu Ac materni

 Exsanguinotransfuzia (ET)
este metoda de elecie n formele grave.
Indicaii: primele 24-48 ore - bilirubina indirect 18mg/dl.
Principiu: nlocuirea hematiilor fetale sensibilizate cu
snge compatibil cu cel fetal i cu cel matern.
Se utilizeaz mas eritrocitar proaspt izogrup Rh
negativ.
Efecte: scderea titrului Ac i BI
Tehnica: pe vena ombilical, se extrag i se introduc
cte 10 ml snge, n total 150 ml/kg n 1-2 sedine a
cte 1-2 ore.
Complicaii: infecii, tulburri electrolitice i aritmii

ICTERE CU BILIRUBINA
CONJUGATA

COLESTAZA

-reducerea fluxului biliar in ficat

acizi biliari- prurit
Bilirubina conjugata creste > 2 mg% (>15%) - icter
colesterol
malabsorbtie, malnutritie, deficit crestere, pubertate intarziata
steatoree,
deficit vitamine liposolubile, acizi grasi esentiali,
vitamina A: retinopatie, defect vedere nocturna
vitamina D: osteomalacie, rahitism
vitamina E: neuropatie periferica, ataxie
vitamina K: tulburari coagulare

CLASIFICARE COLESTAZA
Dezordini extrahepatice
anomalii ale ductelor biliare in principal
reducerea nr. ductelor biliare

Dezordini intrahepatice
dezordini hepatocelulare

I.CAUZE EXTRAHEPATICE

atrezia cai biliare- idiopatica

sdr. de hipoplazie biliara
stenoze ducte biliare
perforatii spontane ducte biliare
jonctiune anormala coledoco-pancreatico-ductala
chiste coledoc
tumori neoplazice
calculi

Atrezia biliara
Idiopatica
secundara infectii virale (?)
mediata imun (?)

sdr. malformative

polisplenia
situs ambigous
MCC
v. porta preduodenal
continuitate v. azygos - VCI
malrotatie intestin subtire
anomalii v.porta

Clinic scenariu tipic

Copil aparent sanatos

varsta- ~ saptamani
scaune acolice
Urini hipercrome- pateaza scutec
icter usor-mediu
hepato-splenomegalie progresiva, dura
fara alte anomalii

Atrezie biliara
Biochimic
-hiperbilirubinemie conjugata moderata- progresiva
-transaminaze +/- GPT crescut
Echografic nu se vizualizeaza CBP/VB
-exclude chist coledoc, calculi, malformatii, perforatie cai biliare

Biopsie hepatica -proliferare ducte biliare

Colangiografie retrograda endoscopica- rol controversat
Colangiografie intraoperatorie- definitorie

Ciroza biliara nodul cirotic,

proliferare canalicular, staz biliar
(col von Gieson, 20x0,18)

Complicatii atrezie biliara

Icter progresiv
prurit intractabil
colangita ascendenta recurenta
HTP
Splenomegalie- hipersplenism
hemoragie varice esofagiene
deficit vitamine liposolubile
deficit crestere
afectare cronica hepatica/transplant

TRATAMENT
Nu exista terapie specifica etiologica
Nutritie
aport caloric adecvat
suplimentare cu MCT
suplimentare cu vitamine liposolubile A,D,E,K

Prurit si xantoame
Fenobarbital/colestiramina/rifampicina/Atarax
acid ursodezoxicholic
derivatie biliara

Ascita
dieta hiposodata 1-2 mEq/kg/zi
diuretice

Terapie chirurgicala
Hepato-porto-enterostomie Kasai
precoce
Profilaxie colangite cu Biseptol

Transplant hepatic

 Terapie postoperatorie
vitamine liposolubile E,D, K
formule alimentare cu MCT
profilaxie antibiotica
coleretice: Ursofalk
fara alta medicatie (Fenobarbital)

culturi/aspirat la febra
echografie la febra: abcese

II. CAUZE INTRAHEPATICE

1. Idiopatice
2. Anatomice
3. Metabolice
4. Infectioase
5. Genetice si cromozomiale
6. Diverse

1. IDIOPATICE

Hepatita neonatala idiopatica- celule gigante

Sindromul nr. redus al ductelor biliare Alagille
Colestaza progresiva intrahepatica (PFIC I, II, III)
Colestaza benigna recurenta familiala

38

SINDROM ALLAGILE

40

Diagnostic pozitiv
Biopsie hepatica pozitiva

&
Mut JAG1 +

SAU

3/5 criterii majore:

Simptome hepatice
Anomalii cardiace/murmur
Anomalii scheletale
Embriotoxon posterior
Facies caracteristic
41

2. ANATOMICE
Fibroza hepatica congenitala
autosomal recesiva
asocieaza rinichi polichistic (ARPKD)

Dilatatia chistica a ductelor intrahepatice

boala Caroli
+/- ARPKD

Boala polichistica autosomal

recesiva

Boala polichistica autosomal recesiva aspect TC

Fibroza hepatica congenitala

Fibroza hepatica congenitala cavernom de porta

Fibroza hepatica congenitala

Fibroza hepatica
congenitala cavernom
de porta

Fibroza hepatica
congenitala aspect
histologic

3. METABOLICE
Defecte metabolism aminoacizi - Tirozinemia
Defecte metabolism lipide - B. Wolman
- B. Niemann-Pick
- B. Gaucher
Defecte metabolism glucide - Galactozemia
- Fructozemia
- Glicogenoze
Defecte ale metabolismului acizilor biliari

C.B. 1 an 4 luni
Motivele internarii: cresterea in volum a

abdomenului
Istoricul bolii:
debut de 6 saptamani ,
sindrom citolitic - suspiciune de tumora abdominala
-IRM: infirma tumora abdominala

Examen clinic

G = 9 500 g (percentila 10),

Talie=76 cm (percentila 10)
icter

Abdomen destins de volum (PA= 48

cm), circulatie colaterala
hepatomegalie marginea inf. la 5
cm sub rebordul costal, consistenta
crescuta, suprafata neteda
splenomegalie + 4 cm sub rebordul
costal, consistenta crescuta

SNC normal

Paraclinic
ALT: 340 U/l
Sdr.citolitic
AST: 481 U/L
LDH: 471 U/l
BR totala: 1,7 mg/dl
BRSdr.colestatic
directa: 1,08 mg/dl
Lipide totale: 1160 mg/dl
Trigliceride: 486 mg/dl,
Colesterol: 268 /mg/dl

Dislipidemie

hepatosplenomegalie
Ecografie
abdomen
Maduva osoasa cu aspect de tezaurizare.

Dislipidemie

Diagnostic de etapa

Deficit ponderal

Organomegalie (hepatosplenomegalie)

Fara afectare neurologica sau osoasa

Paraclinic:

- sdr citolitic
- sdr colestatic

Boala metabolica
(tezaurismoza) cu afectare
exclusiv hepatica

- dislipidemie

Glicogenoza
- electroforeza proteinelor N Sfingolipidoza
(Gaucher/Niemann-Pick)

Biopsie hepatica

MO: Fragment de tesut hepatic cu numeroase celule cu

frecvente incluzii citoplasmatice , unele PAS pozitive.
numeroase vacuole lipidice in hepatocite. Fibroza in
spatiul port.

Concluzii:
aspectul histopatologic
pledeaza pentru
tezaurismoza

Niemann-Pick / Glicogenoza

Niemann-Pick / Fabry ?

ME:
Incluziile citoplasmatice foarte abundente
au dimensiuni variabile si sunt de tip
lizozomal, cu un continut electronodens,
lamelar. Aceste incluzii citoplasmatice se
gasesc in numar mare in celulele epiteliale
biliare, endoteliale, histiocite, fiobroblaste
interstitiale, celule Kupffer si mai putin
numeroase in hepatocite. Acest aspect
lezional este uniform raspandit in tot
parenhimul hepatic examinat.

Reevaluarea lamelor
Institutul Necker, Clinica de Hepatologie

Niemann-Pick
Tip B?

Diagnostic de certitudine

Dozari enzimatice: dozarea sfingomielinazei

(deficit sfingomielinaza- efectuat spitalul Necker Paris)

Dg. genetic: gena SMPD1 benzile 11p15.1-p15.4

14 000 lei

 METABOLICE
Deficit 1 antitripsina
Fibroza chistica
B. neonatala cu stocare de fier
Limfohistiocitoza eritrofagocitara familiala

ENDOCRINE
Hipopituitarism
Hipocorticism
Hipotiroidism

4. INFECTIOASE
VIRALE
Citomegalvirus ?!
virus Coxsackie
ECHO
virus hepatitic B,
virus hepatitic C (?)
parvovirus B19
rubeolei
reovirus tip 3
herpes-virus
varicelos

BACTERIENE
toxoplasmoza
sifilis
TBC
listerioza
INFECTII SISTEMICE
ITU
soc endotoxinic
sepsis
enterita ulcero-necrotica

5. GENETICE

Trisomia E
Trisomia 21
sdr. Turner
Trisomia 17
Trisomia 18

6. CAUZE DIVERSE

histiocitoza X
socul (septic, asfixic)
hipoperfuzia
ocluzia intestinala
lupus neonatal
medicamente/alim. parenterala
sdr. icterice non-colestatice - Dubin Johnson, Rotor
Nutritia parenterala totala

EPIDEMIOLOGIE
Etiologie
frecv/100000nasteri
hepatita idiopatica neonatala
12,5
atrezia biliara extrahepatica
7
deficit 1AT 2,5
sdr. Alagille
1,4
sdr. colestaza intrahepatica
<1
septicemie bacteriana
<1
hepatite infectioase CMV <1
rubeola, herpes
<1
endocrine
<1
galactosemia <1

3 saptamani

Bilirubina indirecta- inhibitori lapte mama

Bilirubina directa + scaune acolice
Atrezie CB
Fibroza chistica
Sindrom Allagile
Infectii