Hepatita autoimuna

Hepatita autoimun (HAI)

afeciune inflamatorie hepatic progresiv,

de etiologie necunoscut,
caracterizat prin inflamaie periportal i
infiltrat plasmocitar la examenul histologic,
hipergamaglobulinemie,
prezena de autoanticorpi,
rspuns favorabil la
imunosupresoare in majoritatea
cazurilor.
Patogeneza hepatitei autoimune
HAI este o afeciune idiopatic al crei mecanism
patogenetic este incomplet elucidat.
Ipoteza actual este fundamentat pe o constelaie
de factori interactivi ce include:

agentul iniiator,
predispoziia genetic,
autoantigene,
factori imunoreglatori.
Pierderea toleranei fa de Ag hepatice proprii
reprezint evenimentul patogenetic fundamental
n hepatita autoimun
Clasificarea clinic a hepatitei
autoimune
Hepatita autoimun tip 1 (cel mai frecvent)
Sunt prezeni ANA i/sau ASMA
Afecteaz toate grupurile de vrst
Hepatita autoimun tip 2
Sunt prezeni anti LKM1;
Posibil asociat cu endocrinopatii autoimune, cu evoluie
mai sever a bolii hepatice n cazul acestei asocieri
Hepatita autoimun tip 3
Sunt prezeni autoanticorpi anti-actin, SLA/LP;
Caracteristici clinice i rspuns la terapie similar cu tipul 1
Screening-ul hepatitei autoimune
Evaluarea pentru depistarea HAI se efectueaz la pacienii cu
afectare hepatic, la care au fost excluse urmtoarele
patologii:

Boala Wilson: cupremie, cuprurie, ceruloplasminemie;

Hemocromatoza ereditar: feritina, saturaia
transferinei, PBH;
Deficit de alfa-1 antitripsin: dozare seric;
Hepatite virale: A, B, C, D sau cauzat de ali virui
hepatotropi (markeri virali specifici)
Hepatite medicamentoase (izoniazid, nitrofurantoin,
propilthiouracil, metildopa, etc)
Steatohepatita nonalcoolic (ecografie abdominal,
lipidograma, etc)
 Manifestri clinice ale
hepatitei autoimune
Manifestri clinice ale hepatitei autoimune dup
Czaja AJ, 2002
Manifestarea clinic Frecvena (%)
Simptome
Fatigabilitate 85
Icter 77
Disconfort/durere abdominal 48
Prurit (blnd) 36
Anorexie 30
Polimialgii, poliartralgii 30
Diaree 28
Aspect cushingoind 19
Febr (<40) 18
 Manifestri clinice ale
hepatitei autoimune
Manifestri clinice ale hepatitei autoimune
dup Czaja AJ, 2002
Semne fizice Frecvena (%)
Hepatomegalie 78
Icter 69
Splenomegalie 32
Angioame stelate 58
Ascit 20
Encefalopatie 14
Afeciuni/manifestri autoimune 48
prezente concomitent
 Manifestri autoimune extrahepatice
ntlnite n hepatita autoimun

Artralgii i artrite interesnd articulaiile mici i

mari (63,6%), au caracter tranzitoriu i reflect
activitatea bolii;
Erupii cutanate maculo-papulare sau
acneiforme (20%);
Aspect cushingoind i vergeturi abdominale
violacee, anterior iniierii corticoterapiei;
Capilarit alergic;
Crioglobulinemie esenial.
 Afeciuni autoimune
extrahepatice asociate cu HAI
Tiroidita autoimun;
Boala Graves;
Glomerulonefrit;
Vitiligo;
Sindrom Sjgren;
Lichen plan;
Boala celiac;
Alveolit fibrozant.
 Criterii de diagnostic HAI conform
recomandrilor AASLD
HAI definit
Fr boal hepatic Fenotip 1 antitripsin
genetic normal
Ceruloplasmina, cuprul seric,
Sideremia, feritina seric
normal
Fr boal hepatic Markerii virali negativi
infecioas
Fr boal hepatic Alcool < 25g/zi
toxic Fr utilizare recent de
medicamente hepatotoxice
HAI probabil
Deficit parial de 1
antitripsin
Anomalii nespecifice ale
cuprului seric, sideremiei,
feritinei
Markerii virali negativi
Alcool < de 50g/zi
Fr utilizare recent de
medicamente hepatotoxice
 Criterii de diagnostic HAI conform
recomandrilor AASLD
HAI definit
Parametri de Aminotransferaze crescute
laborator Gamaglobuline/IgG 1,5 x
valoarea normal
Autoanticorpi ANA, ASMA, LKM1 1/80
la aduli i 1/20 la copii
Anticorpi antimitocondriali
(AMA) negativi
Histologie Hepatit de interfa;
Fr leziuni biliare,
granulomatoase sau
modificri specifice altor
afeciuni
Czaja AJ, Freese DK. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. AASLD Practice
Guidelines. Hepatology 2002
HAI probabil
Aminotransferaze anormale
Hipergamaglobulinemie
(orice valoare)
ANA, ASMA, LKM1 1/40
Ali autoanticorpi
Hepatit de interfa;
Fr leziuni biliare,
granulomatoase sau
modificri specifice altor
afeciuni
 Semnificaie diagnostic a
autoanticorpilor majori n hepatita
autoimun
Anticorpii antinucleari (ANA)
ANA reprezint markerul serologic caracteristic al HAI, fiind
prezent singur (13%) sau n asociere cu ASMA (54%) la 67% dintre
pacienii cu hepatit autoimun.

n hepatita autoimun, ANA reacioneaz cu diverese antigene

nucleare (ribonucleoproteine, antigene centromerice), antigenul
nuclear-int rmnnd nc necunoscut.

Tipul reactivitii antinucleare a ANA n HAI este nespecific i

lipsit de semnificaie clinic sau prognostic.
 Semnificaie diagnostic a autoanticorpilor
majori n hepatita autoimun

Anticorpi antifibr muscular neted (ASMA)

ASMA sunt ntlnii la 87% dintre pacienii cu hepatit

autoimun, fie singuri (33%), fie n asociere cu ANA (54%).

Reprezint markeri serologici tradiionali pentru HAI i

sunt ndreptai mpotriva proteinelor citoscheletului
(actina, vimetina, tubulina, desmina, scheletina).

Herkel J.,Lohse AW., Significance of autoantibodies. Hepatology. 2008;

 Semnificaie diagnostic a
autoanticorpilor majori n hepatita
autoimun
Anticorpii antimicrozomali hepatorenali (LKM1)

Anticorpii anti-LKM1 se ntlnesc n absena ANA sau ASMA.

Reacioneaz specific cu antigenul CYP2D6 (P450 IID6), situat la nivelul
monooxigenazei citocromului P450.

Datorit omologiei dintre CYP2D6 i genomul virusului hepatic C,

anticorpii anti-LKM1 pot fi ntlnii i n cadrul infeciei cu VHC.

Anticorpii anti-LKM1sunt mai frecveni n populaia pediatric cu HAI i,

mai rar, la adult (4-20%).
 Pacienii cu HAI care necesit
tratament imunosupresor
Pacienii cu aminotransferaze crescute > 10 x valoarea
normal.

Pacienii cu aminotransferaze crescute > 5 x valoarea

normal i gamaglobulina > 2 x valoarea normal

HAI cu semne histologice de necroze n punte sau

multiacinar

Atunci cnd trsturile biochimice sau histologice mai

sus-menionate nu sunt ndeplinite, decizia terapeutic
este relativ i trebiuie individualizat

Tratamentul nu este indicat la pacienii cu ciroz

inactiv, afeciuni comorbide severe sau intoleran la
tratament
 Tratamentul hepatitei
autoimune
Regimuri Monoterapie Regim combinat
terapeutice la adult Prednisolon Prednisolon Azatioprina
(mg/zi) (mg/zi)
Inducie Saptamana 1 60 30 50
Saptamana 2 40 20 50
Saptamana 3 30 15 50
Saptamana 4 30 15 50
Meninere (pna la end- 20 10 50
point)
Citopenie Postmenopauza
Se prefera dac Deficit de tiopurin- Osteoporoza
metiltransferaza Diabet
Sarcina Obezitate
Neoplazie Acnee
Termen scurt (< 6 Labilitate emotionala
luni) Hipertensiune arteriala
 Terapia alternativ n HAI
Tabelul 7. Terapia alternativ n HAI [8,9,1417,23]
Situaia clinic Linia I de terapie Terapia alternativ

HAI primar depistat la Ciclosporina: Tacrolimus: 4mg x 2ori/zi

adult, activitate mare 5-6mg/kg/zi

HAI primar depistat la Budesonid: Acid ursodezoxicolic: 13 -

adult, activitate moderat 3mg x 2 ori/zi 15mg/zi

HAI la copii Ciclosporina: 5-6mg/kg/zi

 Tabelul 7. Terapia alternativ n HAI
[8,9,1417,23](continuare)

Rezistena total la Mercaptopurina: 1,5 Mofetil micofelonat:2g/zi;

glucocorticosteroizi mg/kg/zi ciclosporina: 5-6mg/kg/zi,
tacrolimus: 4mg x 2ori/zi
Rezisten parial la Budesonid: Acid ursodezoxicolic: 13 -
glucocorticosteroizi 3mg x 2 ori/zi 15mg/zi

Toxicitate medicamentoas Mercaptopurina: 1,5 Mofetil micofelonat:2g/zi;

la iniierea tratamentului mg/kg/zi ciclosporina: 5-6mg/kg/zi,
acid ursodezoxicolic: 13 -
15mg/zi
Recidiv dup finisarea Mofetil micofelonat:2g/zi Ciclosporina: 5-6mg/kg/zi
tratamentului
 Metode Posologie, durata i periodicitatea
Indicaii
terapeutice tratamentului
Monoterapie Efect antiinflamator, Iniierea terapiei in condiii de staionar
Prednisolon imunosupresor specializat:
I spt. 60 mg/zi per os
II spt. 40 mg/zi per os
III spt. 30 mg/zi per os
IV spt. 30 mg/zi per os
Ulterior doza de meninere 20 mg/zi per os,
zilnic, 24 luni
Regim combinat Iniierea terapiei in condiii de staionar
Prednisolon Efect antiinflamator, specializat:
Azatioprina imunosupresor I spt. 30 mg/zi per os
II spt. 20 mg/zi per os
Tabelul 8. Lista interveniilor i serviciilor
Efect imunosupresor
de baz pentru
III - IV spt. 15 mg/zi per os
tratament ambulator
Ulterior 10 mg/zi, zilnic, 24 luni
50 mg/zi, zilnic, 24 luni
Pentru efect 280-420 mg zilnic, 3 luni, 2 ori/an
Silimarina hepatoprotector,
antioxidant
 Tabelul 8. Lista interveniilor i serviciilor de baz pentru
tratament ambulator(continuare)

Acidul Efect hepatoprotector, 10-15mg/kg masei corp, 3 luni, 2

ursodeoxicolic La pacienii cu rezisten parial ori/an
la corticosteroizi sau toxicitate
medicamentoas la iniierea
tratamentului

Inhib eliberarea TNF-alfa , are 100-200 mg x 3 ori/zi sau 400 mg

Pentoxifilina aciune antifibrotic, amelioreaz (forma retard) x 1-2 ori/zi, 2 luni, 2
microcirculaia ori/an
Tocoferol acetat 100-300 mg/zi, 1-2 luni, de 2 ori/an
Retinol Efect antioxidant 10000 U/zi, 1-2 luni, de 2 ori/an
Acidul ascorbic 500 mg/zi, 1 lun, 2 ori/an
Seleniu 0,04 mg/zi, 1 lun, 2 ori/an
 Tabelul 9. Tratamentul ambulator recomandat al HAI

Posologie, durata i
Metode terapeutice Indicaii periodicitatea
tratamentului
Aminoacizi 1-2 g/zi (1-2 fiole buvabile),
Acidul aspartic, arginina 2 sptmni, 2-3 ori/an
Efect hepatoprotector , n
sindromul citolitic
Ademetionina 400-1600 mg/zi, 2 spt., 2-3
pronunat
ori/an

Calciu i vitamina D3 Profilaxia osteoporozei Ca 1,5 g/zi, cte 2 luni, de

cauzat de tratamentul 3 ori/an
ndelungat cu corticosteroizi Vitamina D3 50000 UI/
sptmn
 Tabelul 9. Tratamentul ambulator recomandat al
HAI(continuare)

Mofetil micofelonat Recdere dup finisarea 2g/zi, 12 luni

tratamentului;
Rezistena total la
glucocorticosteroizi
Budesonid Rezisten parial la 3mg x 3 ori/zi, 12 luni
glucocorticosteroizi
Mercaptopurina Rezistena total la 1,5 mg/kg/zi, 12 luni
glucocorticosteroizi
Toxicitate medicamentoas
la iniierea tratamentului
 Tabelul 10. Tratamentul de baz al hepatitei autoimune n staionar
Posologie, durata i
Preparate Indicaii/efecte
periodicitatea tratamentului
Monoterapie Efect antiinflamator i Iniierea terapiei in condiii de
Prednisolon imunosupresor staionar specializat:
I spt. 60 mg/zi per os
II spt. 40 mg/zi per os
III spt. 30 mg/zi per os
IV spt. 30 mg/zi per os
Ulterior 20 mg/zi, zilnic, 24
luni
Regim terapeutic combinat Iniierea terapiei in condiii de
Prednisolon Efect antiinflamator, staionar specializat:
Azatioprina imunosupresor I spt. 30 mg/zi per os
Efect imunosupresor II spt. 20 mg/zi per os
III spt. 15 mg/zi per os
IV spt. 15 mg/zi per os
Ulterior 10 mg/zi, zilnic, 24
luni
50 mg/zi, zilnic, 24 luni
 Tabelul 10. Tratamentul de baz al hepatitei autoimune n
staionar(continuare)
Silimarina Efect hepatoprotector,
antioxidant
Acidul ursodeoxicolic Efect hepatoprotector
La pacienii cu rezisten
parial la corticosteroizi sau
toxicitate medicamentoas la
iniierea tratamentului
Pentoxifilina Inhib eliberarea TNF-alfa , are
aciune antifibrotic,
amelioreaz microcirculaia
Tocoferol acetat, Efect antioxidant
Retinol,
Acid ascorbic;
Selen etc.
280 mg/zi
10-15mg/kg masei corp, 3 luni,
2 ori/an
100 mg/5 ml pe 200 ml sol.
fiziologic x 1-2 ori/zi sau 400-
800 mg (forma retard) x 1-2
ori/zi
300 mg/1 ml/zi 2 spt.
100000 U/zi, i/m 3 zile, apoi
50000 U/zi, 2 spt.
5%-5,0 i/v, 2 spt.
Doze terapeutice medii,
preferabil in form injectabil
 Posologie, durata i
Preparate Indicaii/efecte periodicitatea
tratamentului
Aminoacizi: Hepasol 500 ml perfuzii i/v
Efect hepatoprotector i
Acidul aspartic, arginina 1-2 g/zi (1-2 fiole buvabile)
corecia disechilibrului
Aminoplasmal Hepa 500 ml perfuzii i/v
aminoacizilor
10%
Ademetionina Efect hepatoprotector 400-800 mg/zi i/v sau i/m,
apoi per os 400-1600 mg/zi
Ciclosporina HAI primar depistat la 5-6mg/kg/zi, 12 luni
Tabelul 11. Tratamentul dup indicaii
adult, activitate mare; al hepatitei
Intoleran, rezisten la
autoimune n staionar
corticosteroizi
Tabelul 11. Tratamentul dup indicaii al hepatitei autoimune n
staionar(continuare)

Tacrolimus HAI primar depistat la 4mg x 2ori/zi, 12 luni

adult, activitate mare
Mofetil micofelonat Recdere dup finisarea 2g/zi, 12 luni
tratamentului;
Rezistena total la
glucocorticosteroizi
Budesonid Rezisten parial la 3mg x 3 ori/zi, 12 luni
glucocorticosteroizi
Mercaptopurina Rezistena total la 1,5 mg/kg/zi, 12 luni
glucocorticosteroizi
Toxicitate medicamentoas
la iniierea tratamentului
 Tabelul 12. Tipuri de rspuns la tratament [6,7,13]
Tip de rspuns la tratament
Remisiunea
Esecul tratamentului
Criterii
clinic: dispariia simptomelor
biologic: normalizarea
transaminazelor si gama
globulinelor serice, scderea <
2 x valoarea normal a
aminotransferazelor
histologic: normal, sau minim
inflamaie hepatic, fr
hepatit de intefa
agravarea parametrilor clinici,
paraclinici si histologici in
condiiile unei bune compliane
la tratament
apariia icterului, a
encefalopatiei hepatice, ascitei
Atitudine de urmat
scderea treptat a
prednisolonului pn la
ntrerupere dincolo de 6
saptamani;
intreruperea azatioprinei
monitorizare pentru
surprinderea recderilor:
periodic testarea
aminotransferazelor,
bilirubinei, gamma
globulinelor
prednisolon 60 mg/zi sau
prednisolon 30 mg plus
azatioprin 150 mg/zi pentru
cel puin 1 lun, cu reducerea
lunar a dozei (cu 10 mg a
prednisolonului si cu 50 mg a
azatioprinei) n funcie de
rspuns pn la dozele de
intreinere
 Tabelul 12. Tipuri de rspuns la tratament [6,7,13](continuare)
Raspuns incomplet
Toxicitate medicamentoas
Recaderea
ameliorare nesemnificativ a
parametrilor clinici,
biochimici si histologici, sau
imposibilitatea de a atinge
remisiunea dup 3 ani de
tratament, dar fr
agravarea bolii
apariia unor efecte adverse
cosmetice intolerabile
osteopenie simptomatic
hipetensiune arterial
necontrolat
diabet zaharat necontrolat
citopenie progresiv
labilitate emoional
important
reapariia simptomelor i
creterea aminotransferazelor
> 5 x valoarea normal
reducerea dozelor pn la
dozele minime care impiedic
agravarea bolii
durata tratamentului:
indefinit
reducerea sau discontinuarea
medicamentului in funcie de
intensitatea reaciilor adverse
meninerea medicamentului
tolerat in doze ajustate.
tratament cu combinaia
prednisolonului plus
azatioprin, apoi tratament de
intreinere cu prednisolon in
doz mic sau azatioprina in
monoterapie