CURS FARMACOLOGIE

NR. 3
19.Oct.2009

Dr. Simona Bengea

 CONTINUTUL CURSULUI
- PRINCIPALII PARAMETRI
FARMACOCINETICI;

- FARMACOCINETICA DOZELOR MULTIPLE;

- ELEMENTE DE FARMACODINAMIE
GENERALA.

- ELEMENTE DE FARMACOTOXICOLOGIE.
 PRINCIPALII PARAMETRI
FARMACOCINETICI
- Biodisponibilitate;

- Volum de distributie;

- Clearance;

- Timp de injumatatire

- Concentratia plasmatica.
 PRINCIPALII PARAMETRI FARMACOCINETICI

BIODISPONIBILITATEA (Bd) – fractia din doza

administrata oral care ajunge in circulatia generala
(cat la suta din substanta administrata ajunge in
sange).

Factori ce influenteaza biodisponibilitatea:

- Forma medicamentoasa (structura chimica a substantei
active, excipienti, etc);
- Starea fiziologica a organismului ( greutate, varsta,
graviditate);
- Metabolizarea la nivelul “primului pasaj hepatic”.
- Alti factori (alimentatie, administrarea altor
medicamente).
 PRINCIPALII PARAMETRI
FARMACOCINETICI

Medicamente bioechivalente:
- farmaceutic echivalente (aceeasi s.a., aceeasi
forma, aceeasi cale de administrare);
- biodisponibilitati similare dupa administrarea
aceleiasi doze;
Medicamente echivalente terapeutic:
- Medicamente similare cu eficacitate si siguranta
similare.
 PRINCIPALII PARAMETRI
FARMACOCINETICI
Medicament original – medicament generic:

- Echivalenta terapeutica exista;

- Testarea bioechivalentei prin studii de farmacocinetica si determinarea :

 Concentratia plasmatica;
 Concentratia plasmatica maxima (Cmax);
 Timpul in care se atinge Cmax.

! Cerintele FDA pentru bioechivalenta intre medicamentul generic

si medicamentul original (de referinta):
- Parametrii farmacocinetici ai medicamentului generic trebuie sa sa situeze
intr-o plaja de ± 20% fata de cei ai medicamentului de referinta.
 PRINCIPALII PARAMETRI
FARMACOCINETICI
 Aproximativ 50% din prescriptiile medicale in
USA = prescriptii de medicamente generice.

 Aproximativ 40% din prescriptiile medicale in

Canada = prescriptii de medicamente generice.

 Costul unui medicament generic = cu 70-80% mai

mic decat al originalului.

 Genericele au acelasi profil risc-beneficiu ca al

originalelor.
 PRINCIPALII PARAMETRI
FARMACOCINETICI
VOLUMUL APARENT DE DISTRIBUTIE – volumul total de
lichid in care s-a dizolvat medicamentul; se exprima in litri
sau l/kgc.

Vd = Q/C0
Q – cantitatea de medicament administrata (i.v.);
C0 – concentratia plasmatica dupa doza administrata.
Spatii lichidiene (de distributie):
- Intravascular (Vd = 3l);
- Extracelular (Vd = 12 l);
- Intracelular (Vd = 42 l).
 PRINCIPALII PARAMETRI
FARMACOCINETICI
Factori ce influenteaza Vd:
- Irigarea sanguina diferita;
- Tipul capilarelor;
- Ph-ul local;
- Proteinele plasmatice si din tesuturi;
 Constituirea stocului intern (legarea de proteinele
plasmatice) ce permite prelungirea efectului si
intirzierea disparitiei acestuia; apar competitii
intre medicamente pentru legarea la nivelul
proteinelor plasmatice – (ex. Anticoagulante orale
si antiinflamatoare).
 Situsurile silentioase – legarea de nucleoproteine,
fibrele tesutului conjunctiv, membranele celulare.
 PRINCIPALII PARAMETRI
FARMACOCINETICI
CLEARANCE –ul (Cl) – reda procesul de
epurare a medicamentelor si reprezinta
volumul de plasma epurat de medicament in
unitatea de timp.
- Se exprima in ml/min, l/h, raportat la greutatea
corporala.
 PRINCIPALII PARAMETRI FARMACOCINETICI

TIMPUL DE INJUMATATIRE (T1/2) – timpul necesar

scaderii la jumatate a concentratiei medicamentului
in plasma.

- Depinde atat de volumul de distributie cat si de cel de

epurare;

- Folosind T1/2/ putem aprecia timpul in care se obtine

o concentratie plasmatica constanta in conditiile
administrarii repetate a medicamentului.
Tipuri de cinetica a medicamentelor in organism

Cinetica de ordin “1” Cinetica de ordin “0”

Viteza de eliminare Viteza de eliminare nu

depinde de cantitatea de depinde de cantitatea de
medicament. medicament.

Timpul de injumatatire Timpul de injumatatire

este constant indiferent de este variabil (variaza cu
doza. doza, depinde de doza).
Tipuri de cinetica a medicamentelor in organism

 Majoritatea medicamentelor au in organism o

cinetica de ordin “1”.
 Etanolul are o cinetica de ordin “0”.

Evolutia concentratiei medicamentelor in plasma sanguina

depinde de modul de administrare: intravascular si
extravascular.
 Tipuri de cinetica a medicamentelor in organism

Cinetica in conditiile administrarii i.v.

 Tipuri de cinetica a medicamentelor in organism

Cinetica in conditiile administrarii orale

 Tipuri de cinetica a medicamentelor in organism

Evolutia concentratiei plasmatice la administrarea

repetata a unui medicament depinde de:
- Marimea dozelor;
- Intervalul dintre doze.

Ce ne intereseaza?
- Atingerea starii de echilibru (starea de platou sau de
“steady state”) = concentratie plasmatica eficienta si
constanta (cantitatea administrata este egala cu cea
epurata).
 Tipuri de cinetica a medicamentelor in organism

Starea de echilibru:
- Depinde de T1/2;

- Se instaleaza dupa aproximativ 4-5 T1/2.

Dpdv practic!
- La medicamentele cu T1/2 lung, pentru atingerea starii
de echilibru se incepe administrarea cu doze de atac si
apoi se administreaza doze mici (doze de intretinere)
pentru inlocuirea dozelor eliminate.
Tipuri de cinetica a medicamentelor in organism
 ELEMENTE DE FARMACODINAMIE
GENERALA

Definitia farmacodinamiei – ramura

farmacologiei care studiaza efectul
medicamentului, in urma interactiunii cu
structura vie.
 ELEMENTE DE FARMACODINAMIE
GENERALA
Medicamentele pot actiona la nivelul:
 aparatelor si sistemelor organismului (ex. actiunea asupra
SNV, SNC, etc);

celulelor (ex. modificarea transportului unor ioni la nivelul

membranei celulare, interferarea sintezei proteinelor la nivel
ribozomal, actiunea asupra nucleului –anticanceroasele) ;

 molecula – pot actiona nespecific (fenomene fizice sau fizico-

chimice) respectiv specific (prin producerea unor modificari la
nivelul unor structuri biologice, interventia in procese fiziologice,
precum si actiunea asupra structurilor biologice specializate
denumite receptori farmacologici sau farmacoreceptori);
 ELEMENTE DE FARMACODINAMIE
GENERALA
Actiunea specifica a medicamentelor in organism
se realizeaza asupra structurilor receptoriale.

Structurile receptoriale – macromolecule

celulare (de regula proteine) la nivelul carora
se leaga medicamentele si initiaza
producerea efectelor:
- Receptori;
- Enzime;
- Canale ionice;
 ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALA

Tipuri de receptori:

- Receptori cuplati cu canale ionice (voltaj

dependente, actionate de liganzi, etc)
- Receptori cuplati cu proteine G (receptorul
muscarinic, adrenergici, dopaminergici, opioizi, etc);
- Receptori cuplati cu tirozin-kinaze (ex. Receptorul
pentru insulina);
- Receptori intracelulari implicati in transcriptie
( pentru hormoni).
ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALA
 ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALA

Activarea receptorului cuplat cu proteina G =

activarea mesagerilor secunzi:

- Guanilat ciclaza (GMPc), Adenilat ciclaza - AMPc –

activeaza proteinkinaza A (PKA) enzima ce
fosforileaza proteine citoplasmatice;
- Fosfolipaza C care scindeaza fosfolipidele
membranare in:
 DAG – activeaza proteinkinaza C (PKC);
 IP3 – determina eliberarea de ioni de Ca din reticulul
endoplasmic;
 Ionii de Ca – fosforilarea unor proteine.
 ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALA

Receptor cuplat cu proteina G

 Ce este fosforilarea?
Fosforilare = atasarea grupari PO4 unor aminoacizi (ex. tirozina, serina, etc)
ex. Fosforilarea p53 duce la activarea factorului de transcriptie p53 (ingerul
pazitor al genomului).
Activarea p53 = stabilitate celulara si genetica.
 ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALA

Factori ce determina actiunea

medicamentului la nivelul receptorului:

- Afinitatea – masura a felului de legare pe

receptor;
- Activitatea intrinseca – masura a abilitatii
unui medicament ca, o data legat sa
produca efect.
 ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALA

Agonistul – (ligandul) are atat afinitate cat si

activitate intrinseca -----------produce efect.
Antagonistul – are numai afinitate------doar
blocheaza receptorul.
 ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALA

Agonist total – exercita un raspuns maximal consecutiv ocuparii si activarii

receptorilor.
Agonist partial – care activeaza receptorii dar nu este capabil sa genereze un
raspuns maximal consecutiv ocuparii si activarii receptorilor.
ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALA
 ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALA

Antagonistul – nu are activitate intrinseca si legat de receptor il blocheaza.

Antagonist competitiv – se leaga de receptor intr-o maniera reversibila, a.i. un
agonist administrat in concentratie suficient de mare il poate deplasa de pe
receptor.
Antagonist necompetitiv – se leaga de receptor printr-o legatura stransa,
covalenta; nu mai poate fii deplasat de pe receptor; este necesara sinteza
unor receptori noi.
 ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALA

Relatiile doza – efect ce caracterizeaza efectul

farmacologic:
- efectul farmacologic reprezinta totalitatea
modificarilor produse in starea morfofunctionala
a organismului ca raspuns la o doza de substanta
activa.

Astfel medicamentul are:

- potenta;
- eficacitate.
 ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALA

Eficacitatea – se refera la intensitatea maxima a efectului (efectul

maxim pe care un agonist il poate produce la cea mai mare
concentratie utilizabila).
Potenta – se refera la doza de medicament necesara pentru a obtine
jumatate din intensitatea maxima a efectului (doza necesara pentru a
produce un anumit efect).
ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALA
 ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALA

Tipuri de doze ce caracterizeaza

medicamentele:
I. Doze eficiente (terapeutice).
II. Doze toxice.
III. Doze letale.
 ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALA

Tipuri de doze ce caracterizeaza medicamentele:

I. Dozele eficiente / terapeutice – sunt acelea care
provoaca efecte farmacodinamice
corespunzatoare d.p.d.v. terapeutic:
- doza eficienta minima – produce efect numai la
indivizii hipersensibili;
- doza maxima tolerata – produce efect la toti
indivizii;
- doza eficienta medie – provoaca efect in 50% din
cazuri.
 ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALA

Tipuri de doze ce caracterizeaza

medicamentele:
II. Dozele toxice – acele doze mai mari decit cele
terapeutice care determina intoxicatii acute
medicamentoase;
III. Dozele letale – acele doze care produc
moartea animalelor de experienta. (Ex .DL50 –
acea doza care produce moartea a 50% din
animalele unui lot de experienta) .
 ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALA

Riscul administrarii unui medicament depinde de

raportul intre dozele terapeutice, toxice sau letale:
- zona maniabila (zona terapeutica) – intervalul dintre
doza eficienta minima si doza maxima tolerata;

- indicele terapeutic – raportul dintre DL50/DE50;

pentru ca un medicament sa poata fii introdus in terapie,
indicele terapeutic trebuie sa fie minimum 10;

- marginea de siguranta – distanta dintre doza maxima

tolerata si doza toxica minima.
ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALA
 ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALA

Important:

Indice terapeutic mare = BINE!

Indice terapeutic mic = RISC DE EFECTE TOXICE!

( Atentie: digoxina, anticoagulante orale, fenitoina).
 ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALA

Factorii ce influenteaza relatia doza – efect:

 Factorii dependenti de organism – specia, varsta, starea
hormonala, factorii ereditari, starile patologice;
 Factorii dependenti de mediu – alimentatia, temperatura
ambianta;
 Efectul placebo:
- placebo (lat.) = “eu voi place”;
- reprezinta un efect favorabil, de natura psihologica, a
unei substante sau procedeu terapeutic, fara a avea
legatura cu proprietatile farmacodinamice ale substantei
sau procedeului folosit;
- in farmacologie, prin placebo se intelege un medicament
aparent, lipsit de substanta medicamentoasa, dar cu
forma identica cu a unui preparat medicamentos.
 ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALA

Factorii ce influenteaza relatia doza – efect:

 Alti factori (administrarea altor medicamente si
interactiunea cu acestea):
Sinergismul – intensificarea unor efecte farmacodinamice ca
urmare a asocierii a doua sau mai multe medicamente.Functie de
gradul de influentare deosebim:
- sinergism aditiv ( de sumare) – efectul asocierii este egal cu
suma aritmetica a efectelor partiale;
- sinergism supraaditiv (potentializator) – efectul global al
combinatiei depaseste cu mult suma efectelor partiale sau
asocierea determina intensificarea unor efecte care se observa
numai la unul din medicamentele asociate.
 ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALA

Antagonismul – se produce cind o substanta scade,

anuleaza sau chiar inverseaza efectul unei alte substante
cu care se asociaza:
- Antagonism fizico-chimic (reactie chimica);
- Antagonism fiziologic (administrarea consecutiva de
stimulatoare si deprimante SNC);
- Antagonism farmacologic:
- Competitiv (administrarea consecutiva de medicamente
ce actioneaza asupra aceluiasi situs receptorial);
- Necompetitiv (administrarea consecutiva de
medicamente ce actioneaza asupra aceluiasi receptor,
insa pe situsuri diferite).
 Elemente de farmacotoxicologie generala

Analiza:
- intoxicatiilor medicamentoase;
- efectelor adverse.
 Elemente de farmacotoxicologie generala

1. Intoxicatiile medicamentoase:
- reprezinta o stare patologica determinata de
administrarea accidentala sau intentionata a unei
doze mari de medicament, mult superioara celei
terapeutice.
Pot fii:
- supraacute – cind se administreaza o doza superioara
celei letale;
- acute propriu-zise – cind se administreaza doze mai
mari decit cele terapeutice.
Elemente de farmacotoxicologie generala
2. Reactiile adverse la medicamente
- sunt fenomene neplacute, daunatoare, periculoase, ce
apar la dozele uzuale de medicamente.

Tipuri de reactii adverse:

A. De tip toxic;
B. De tip teratogen, mutagen, cancerigen;
C. De tip idiosincrazic;
D. De tip alergic;
E. De tip toleranta, tahifilaxie, rezistenta;
F. De tip dependenta.
 Elemente de farmacotoxicologie generala
2. Reactiile adverse la medicamente:
- sunt fenomene neplacute, daunatoare, periculoase, ce apar la dozele uzuale
de medicamente.
Tipuri:
A. Reactii adverse de tip toxic – sunt dependente de doza si de proprietatile
farmacodinamice ale medicamentului.Se manifesta prin tulburari
functionale sau leziuni la nivelul diferitelor aparate si sisteme.
Factori ce determina dozele uzuale de medicament sa provoace fenomene
toxice:
- factori legati de individ – reactivitatea biologica, insuficienta organelor de
epurare, stari patologice;
- factori legati de medicament – indice terapeutic mic, folosirea nejustificata
a unor cai de administrare cu risc toxic mare, scheme de administrare
inadecvate.
Ex. De reactii adverse de tip toxic: hepatotoxicitatea determinata de
izoniazida sau paracetamol, nefrotoxicitatea dupa gentamicina,
ototoxicitatea dupa streptomicina sau furosemid.
 Elemente de farmacotoxicologie generala
B. Reactiile adverse de tip teratogen, mutagen si cancerigen
 Reactiile de tip teratogen sau dismorfogen – se refera la
capacitatea unor medicamente de determina malformatii congenitale sau
monstruozitati la produsul de conceptie, in urma administrarii lor in
cursul perioadei de graviditate.

Exemple de medicamente contraindicate la gravide:

- citostaticele – opresc inmultirea celulara;
- substantele hormonale si antihormonale;
- anticoagulantele orale – produc malformatii cranio-faciale, ale SNC; se
inlocuiesc cu heparina care nu traverseaza bariera placentara;
- antidiabeticele orale – se inlocuiesc cu insulina;
- unele antibiotice – tetracicline, cloramfenicol, streptomicina, rifampicina;
- medicamente cu risc incert: amfetaminele, antidepresivele triciclice,
glucocorticoizii, vitaminele A si D in doze mari, medicatia antiepileptica.

Regula de baza: NU SE ADMINISTREAZA MEDICAMENTE LA GRAVIDE!

 Elemente de farmacotoxicologie generala

 Reactiile de tip mutagen - reprezinta aparitia de

mutatii genetice in celulele germinative (ovule,
spermatozoizi) si transmiterea lor la descendenti.
Substante ce determina efecte mutagene: citostaticele,
fenotiazinele, metronidazolul, pesticidele organofosforice.
 Reactiile de tip cancerigen – apar in urma
mutatiilor produse la nivelul celulelor somatice cu
producerea de cancere. Substante incriminate:
citostaticele, insecticide, gudroane, nitrozamine.
 Elemente de farmacotoxicologie generala

C. Reactiile adverse de tip idiosincrazic – sunt

provocate de deficiente enzimatice congenitale, ce
determina o capacitate redusa de a metaboliza
medicamente.
4. Reactiile adverse de tip alergic – sunt efecte nocive
datorate interventiei unor mecanisme imune. Alergia
presupune o sensibilizare prealabila, deci o perioada de
timp pina la instalarea starii de
hipersensibilitate.Sensibilizarea se dezvolta la 5-14 zile de
la prima administrare. Alergia este specifica pentru o
anumita substanta chimica, dar poate cuprinde si compusi
inruditi structural (alergie incrucisata)
 Elemente de farmacotoxicologie generala

4. Reactiile adverse de tip alergic:

Tipuri de reactii alergice functie de mecanismul de
producere:
 Reactii alergice de tip I sau anafilactic:
- sunt imediate;
- se produc prin degranulare mastocitara cu eliberare de
mediatori ai inflamatiei si alergiei: histamina, leucotriene,
prostaglandine, bradikinina;
- apar: edeme, vasodilatatie, scaderea TA, roseata
tegumentelor, prurit, eruptii urticariforme, bronhospasm;
- manifestarea acuta cu caracter sistemic = socul anafilactic.
 Elemente de farmacotoxicologie generala

Reactiile alergice de tip II sau citotoxic:

- se datoreaza formarii de anticorpi de tip Ig G si Ig M
directionati impotriva unor constituenti tisulari;
- apare astfel liza sau distrugerea tesutului respectiv;
- ex. anemia si trombocitopenia aparute dupa antimalarice,
sulfamide sau granulocitopenia determinata de antitiroidiene.

 Reactiile alergice de tip III sau mediate prin

complexe imune – apar in urma formarii unor combinatii
complexe intre antigen si anticorp, care se fixeaza de
membranele bazale si vase mici producand: eruptii cutanate,
febra, tumefieri articulare, artralgii, nefrita.
 Elemente de farmacotoxicologie generala

5. Toleranta, tahifilaxia si rezistenta:

- Toleranta – sensibilitate redusa sau sacderea sensibilitatii
organismului in urma administrarii repetate de medicament;

- Tahifilaxia – scaderea eficacitatii in urma administrarii de

medicamente in doze mari si la intervale scurte de timp;
 Fie scade capacitatea de raspuns a structurilor receptoriale;
 Fie apare fenomenul de “down –regulation”.

- Rezistenta – scaderea sensibilitatii microorganismelor la

antibiotice si chimioterapice, medicamentul nemaiavand efect
antiinfectios.
 Elemente de farmacotoxicologie generala

6. Dependenta:
– apare in urma consumului excesiv de medicament
fara justificare terapeutica;
- este o stare de intoxicatie cronica a organismului.
Caracteristici:
- dependenta psihica – dorinta invincibila de ordin
psihologic de a administra medicamentul, datorita
euforiei pe care acesta o produce;
- dependenta fizica – necesitatea de a continua folosirea
medicamentului pentru a evita tulburarile grave ce apar
la intreruperea administrarii lui ( pentru a evita
sindromul de abstinenta).
Dependenta
Dependenta