METABOLISM LIPIDIC

SL. Dr. Laura Chivu

Colesterolul liber este util pentru sinteza de :
• Structuri membranare
• Vitamina D
• Acizi biliari
• Hormoni steroizi – glucocorticoizi, mineralocorticoizi, hormonii
sexuali (androgeni, progesteron, estrogeni)

Forma de transport şi depozit a colesterolului este cea esterificată.

Esterificare intracelulară - ACAT (acyl-cholesterol-acyl-transferase)

Esterificare pe suprafaţa lipoproteinelor - LCAT ( lecithin-cholesterol

acyl transferase)
Trigliceridele sunt forma de transport şi de stocare a
acizilor graşi.

Trigliceridele – hidroliza - acizi graşi preluaţi de către

celule:
 pentru generarea de energie ( în principal celulele
musculare)
 pentru stocare ca viitoare sursă de energie (celula
adipoasă).
Sinteza intracelulară a colesterolului

Acetil-coA + acetoacetil-coA

HMG-coA (β-hidroxi- β metilglutaril-CoA)

HMG-coA-reductaza

Mevalonat

COLESTEROL
 LIPOPROTEINELE

• HDL-Colesterol (High-density lipoprotein)

• LDL-Colesterol (Low-density lipoprotein)

• VLDL-Colesterol (Very low density lipoprotein)

• Chilomicroni

Fiecare clasă de lipoproteine are dimensiune, structură (compoziţie

de lipide şi apolipoproteine) şi funcţie diferită.

Cu cât raportul proteine-lipide este mai mic, cu atât densitatea este

mai mică.
Structura lipoproteinelor
 CHILOMICRONII

1. Înveliş de apolipoproteine A, B-48, C II, C III şi E

2. Nucleu : - 97% trigliceride

- 3 % esteri de colesterol.

LPL
Intestinal Limfatic Plasmă Celule țintă

Chi remnants

Chi remnants sunt endocitaţi hepatic prin intermediul LRP (LDL-

related protein) sau LDL-rec.

LPL ( lipoprotein lipaza ) activată de apo CII.

AG transportaţi intracelular cu ajutorul transportorilor: CD 36 și FATP

(fatty acid transport proteins)
 VLDL - COLESTEROL

Înveliş de apolipoproteine B-100, C II, CIII şi E

Nucleu - 75% trigliceride

- 25% esteri de colesterol.

LPL
Hepatic Plasma Celule țintă IDL
(intermediate density lipoproteins)

IDL : - endocitate hepatic prin intermediul LRP sau LDL receptor

sunt metabolizate la aminoacizi, acizi grași și colesterol.
- se transformă plasmatic în LDL.
 LDL – COLESTEROL

IDL - apolipoproteina B 100, C II, CIII şi E

- trigliceridele rămase în urma hidrolizei VLDL
- esterii de colesterol din VLDL.

Trigliceride; apolipoproteina C II, CIII, E

IDL CETP HDL 2

Esteri de colesterol
CETP

LDL- colesterol. (cholesteryl ester transfer protein)

LDL-colesterol:

1. Înveliş - apolipoproteina B 100.

2. Nucleu : - 88% esteri de colesterol
- 12% trigliceride.

La nivelul celulelor nucleate există receptorii pentru LDL, receptori

ce recunosc apolipoproteina B 100 (70% la nivelul hepatic ).

Lizozomal LDL este metabolizat astfel:

- proteazele lizozomale hidrolizează apolipoproteine rezultând
aminoacizi
- colesteril - esterazele lizozomale hidrolizează nucleul de esteri de
colesterol generând colesterol liber.
 HDL-COLESTEROL

Hepatic şi intestinal se sintetizează pre-β-HDL (HDL nascent).

HDL nascent preia excesul de colesterol liber din celulele

organismului (mai ales macrofage care au fagocitat LDL) cu
ajutorul transportorului ABCA1 (ATP-binding cassette transporter).

HDL nascent sub acţiunea LCAT ( lecithin-cholesterol acyl

transferase), enzimă care esterifică colesterolul liber, se transformă
în HDL3.

HDL3 poate colecta colesterolul în exces de le nivelul diferitelor

celule.

HDL3 sub acţiunea LCAT care esterifică colesterolul liber conţinut

de acesta se transformă în HDL 2.
 CETP
1. HDL 2 lipoproteinele apo B (VLDL, IDL, LDL)
esteri de colesterol

LDL rec – colesterol preluat de celule

țintă sau ficat – poate fi eliminat prin bilă

2. HDL 2 CETP lipoproteinele apo B (VLDL, IDL, LDL)

trigliceride
3. HDL 2 bogat în trigliceride sub acţiunea lipazei hepatice (
hidrolizează trigliceridele) se transformă în HDL 3, iar AG sunt
preluaţi hepatic.

4. HDL 2 poate fi metabolizat de ficat (rec. SR-BI),

apolipoproteinele transformându-se în aminoacizi iar esterii de
colesterol în colesterol liber. Colesterolul poate fi esterificat
pentru depozitare sau încorporat în acizii bilari și eliminat prin
bilă. Bila conține și colesterol liber.

HDL matur (HDL 2 și HDL 3) inhibă modificările oxidative ale

LDL (eveniment cheie în patogeneza aterosclerozei) prin
intermediul enzimei asociate numită paraoxonază și scade
expresia moleculelor de adeziune la endoteliul vascular
(patogeneza ateroscleorzei).
 EXPLORAREA METABOLISMULUI LIPIDIC
1. PANELUL LIPIDIC UZUAL
• Colesterolul total
• Colesterolul LDL
• Colesterolul HDL
• Trigliceridele
• Formula Friedewald
• Small LDL (utilizat de cativa ani în UE şi USA)

2. PANELUL LIPIDIC SUPLIMENTAR

• Apolipoproteina A1
• Apolipoproteina B
• Apolipoproteina E
• Lipoproteina A
• Electroforeza lipoproteinelor
• Diagnostic molecular al mutatiilor genetice specifice
14
 PANELUL LIPIDIC UZUAL
Indicaţii de recoltare
• Antecedente heredo-colaterale de boala coronariană prematură:
- tatăl sau alt membru de sex masculin rudă grad 1 cu IMA sau
moarte subită sub vârsta de 55 ani

- mama sau alt membru de sex feminin rudă grad 1 cu IMA sau
moarte subită sub vârsta de 65 ani.

• Triada lipidică: Trigliceride crescute

LDL crescut
HDL scăzut.

15
 PANELUL LIPIDIC UZUAL
Indicaţii de recoltare
• Alţi factori de risc pentru patologii ale metabolismului lipidic:
 Diabet zaharat
 Obezitate centrală (IDF – 94 / 80)
 Vârsta (>45 barbaţi; >55 femei)
 Hipertensiune arterială
 Fumat
 Insuficienţa renală cronică
 Sindromul ovarelor polichistice
 Orice condiţie asociată cu insulinorezistenţa periferică
 Condiţii inflamatorii cronice (psoriazis, artrită reumatoidă, LES)
16
 PANELUL LIPIDIC UZUAL
Screening

 Toţi adulţii fără factori de risc cardiovascular, cu vârsta mai mare de

20 de ani (bărbaţi 20 – 45 ani, femei 20 – 55 ani) beneficiază de
screening al metabolismului lipidic o dată la 5 ani

 La adulţii fără factori de risc cardiovascular, cu vârsta mai mare de 45

ani la bărbaţi şi 55 ani la femei vor fi evaluaţi prin profil lipidic o dată
la 2 ani.

 După vârsta de 65 de ani, indiferent de gen evaluarea se va face anual.

 La pacienţii cu factori de risc cardiovascular evaluarea se va face mai

des, în funcţie de situaţia clinică individuală.
17
 PANELUL LIPIDIC UZUAL
Screening

 La copiii cu istoric familial de afectare cardiovasculară prematură sau

hipercolesterolemie familială screenning-ul se va face la vârsta de 3
ani, ulterior în intervalul de vârstă 9 – 11 ani şi apoi la vârsta de 18
ani.

 La adolescenţii cu factori de risc (obezitate, elemente de

insulinorezistenţă periferică, AHC) screening-ul se face începând cu
vârsta de 16 ani, o dată la 5 ani

 Când în urma screening-ului se identifică modificări ale

metabolismului lipidic, frecvenţa evaluărilor şi metodele de
intervenţie terapeutică se stabilesc în funcţie de fiecare situaţie clinică.
18
 1. PANELUL LIPIDIC UZUAL
Condiţii de recoltare
• Lipoproteine:
– Explorarea de realizeză dupa repaus alimentar de 12 - 14
ore.
– Cu 24 - 48 de ore înainte de dozare este interzis consumul
de alcool.

• Apolipoproteine:
– este utilă pentru aprecierea riscului de ateroscleroză.
– dozarea se face după repaus alimentar de 12 -14 ore.

19
 1. PANELUL LIPIDIC UZUAL
Valori normale

Normal Risc la limită Risc înalt de afectare

(mg/dl) (mg/dl) Cardiovasculară (mg/dl)

Colesterol total < 200 200 - 239 > 240

LDL colesterol < 130 130 - 159 > 160

HDL colesterol > 45 35 - 45 < 35, la barbaţi

< 45, la femei
Trigliceride < 150 150 - 200 > 200

AACE Guideline – Medical Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis
20 and
treatment of Dyslipidemiaand Prevention of Atherogenesis - Amended Version - 2002
 Cauze de dislipidemie

• Genetice

• Dobândite (Secundare altor afecţiuni)

 Cauze genetice de dislipidemie

HDL VLDL LDL TG Defect genetic

Hipercolesterolemia N LDL-R
familială – 0,2% Ateroscleroză prematur
populație generală
Deficit de ApoB ++ N anomalii ApoB

Hiperlipidemia 1/3 1/3 exces ApoB

Familială mixtă 1/3
Hipertrigliceridemia Crescut Crescute, scade activitatea LpL
familială uneori > Pancreatite acute
1000 mg/dl recurente
Hipoalfalipoproteine < 30 mg/dl B Usor Mutaţii în gena apoA1
mia familiala < 35 mg/dl F crescute Ateroscleroză prematur
 Cauze genetice de dislipidemie

• Evaluarea pentru afecţiuni genetice este recomandat:

Când există AHC sugestive,
 AHC de afecţiune cardiovasculară prematură,
 Manifestări clinice sugestive – xantoame, xantelasmă, arc
corneal prematur (sub 45 de ani), pancreatită acută recurentă

• Beneficiază de genotipare pacienţii cu risc crescut de afectare

genetică, care prezintă valori ale colesterolului (în special LDL)
la limita superioară a normalului, pentru a creşte aderenţa
acestora la indicaţiile terapeutice.

•Unele afecţiuni sunt determinate monogenic, dar sunt şi

numeroase variante poligenice, în aceste situaţii genotiparea este
nepractică.
 Cauze dobândite de dislipidemie

Colesterolul total și LDL crescute :

Hipotiroidism (scade numărul de receptori pentru LDL, se

stimulează HMG-coA reductaza, enzimă implicată în sinteza de
colesterol)

Afecţiuni biliare obstructive – ex. ciroza biliară primară

Afecţiuni hepatice cronice – scade catabolismul LDL colesterol

Disgamaglobulinemii – Lupus eritematos sistemic (LES),

Mielom multiplu

Medicamente – terapia antiretrovirală din HIV, steroizi

anabolizanţi, terapii progesteronice (anumite tipuri de
anticoncepţionale)
Trigliceride şi VLDL crescute:

Sindrom nefrotic (proteinurie, scade presiunea coloid-osmotica

ceea ce stimulează sintezele proteice hepatice, inclusiv de
apoproteine şi lipoproteine)

Diabet zaharat (insulinorezistenţă periferică, deficit de insulină –

deficit de activare a lipoproteinlipază, lipoliza accentuată,
hipertrigliceridemie, supraproducţie de VLDL).

Obezitate (aport caloric crescut, insulinorezistenţă periferică)

Hipotiroidism (scade activitatea lipoproteinlipazei)

Sarcină – în timpul sarcinii nu se fac evaluări ale profilului

lipidic
Trigliceride şi VLDL crescute:

Consum excesiv de alcool (inhibă beta-oxidarea acizilor graşi,

exces de trigliceride intracelular, deci supraproducţie de VLDL).

Insuficienţă renală cronică (insulinorezistenţă periferică).

Medicamente – antihipertensive (diuretice tiazidice, agenţi

beta-blocanţi), corticosteroizi, terapii estrogenice

 Întotdeauna la un pacient cu dislipidemie trebuie să fie

analizate şi eventual excluse cauzele dobândite.
 Dislipidemia în Diabetul zaharat
• Pacienţii cu diabet zaharat, indiferent de tip vor beneficia de
evaluare anuală a metabolismului lipidic.

• Modificările sunt de natură cantitativă, dar şi calitativă:

 Creşte nivelul plasmatic de VLDL, Trigliceride şi scade cel de
HDL
 Proporţie crescută de LDL mic şi dens (fenotip aterogenic), LDL
oxidat
 Modificări ale lipoproteinelor prin glicare.
 Dislipidemia în Diabetul zaharat
• Insulinorezistenţa din DZ 2 sau deficitul insulinic din DZ 1 conduc
la modificări ale profilului lipidic prin următoarele mecanisme:
 Insulina inhibă lipaza hormon sensibilă. Lipsa inhibiţiei mai ales la
nivelul ţesutului adipos generează lipoliză accentuată şi creşterea
fluxului de acizi graşi liberi către ficat, cu stimularea producţiei de
trigliceride hepatice
 Insulinorezistenţa se asociază cu degradare hepatică scăzută a
apoproteinelor B, favorizând producţia de VLDL
 Insulina stimulează lipoproteinlipaza, enzima periferică
responsabilă de catabolizarea VLDL

 Activitatea crescută a lipazei hormon sensibile hepatice duce la un

catabolism crescut al HDL colesterolului.
 Dislipidemia în Diabetul zaharat

 Creşterea VLDL stimulează CETP (proteina de transfer a esterilor

de colesterol), îmbogăţind cu trigliceride HDL. Fenotipul HDL
bogat în trigliceride stimulează lipaza hormon sensibilă hepatică,
crescând catabolismul hepatic al HDL.
 HDL bogat în trigliceride şi HDL glicat au efect antioxidativ redus
la nivelul LDL
 Insulina promovează expresia membranară a receptorilor de LDL;
în DZ reducerea numărului de receptori se asociază cu prezenţa
prelungită în plasmă a LDL (catabolism redus)
 Receptorii LDL au afinitate mai redusă pentru LDL glicat sau
oxidat
 EVALUAREA RISCULUI CARDIOVASCULAR

• La pacienţii cu dislipdemie este obligatorie evaluarea riscului

cardiovascular, pentru a putea stabili cea mai bună abordare
terapeutică şi mai ales ţintele terapeutice (nivelul maxim de
Colesterol total, LDL, nivelul minim de HDL, etc )

• Pacienţii cu DZ 2 sunt consideraţi ca având risc crescut, foarte

crescut sau extrem de crescut (în funcţie şi de alte elemente de
risc) de afectare cardiovasculară

• Pacienţii cu IRC sunt consideraţi ca având risc crescut, foarte

crescut sau extrem de crescut (în funcţie şi de alte elemente de
risc) de afectare cardiovasculară
 EVALUAREA RISCULUI CARDIOVASCULAR

• Pacienţii cu DZ 1 de mai mult de 20 de ani sunt consideraţi ca

având risc crescut, foarte crescut sau extrem de crescut (în funcţie
şi de alte elemente de risc) de afectare cardiovasculară

• Pe baza unor studii de cohortă prospective s-au dezvoltat mai

multe tipuri de scoruri ce permit aprecierea riscului de eveniment
coronarian acut pentru următorii 10 ani:

 Scorul Framingham – calculează riscul plecând de la variabilele

vârstă, sex, status de fumător, nivel Colesterol total, nivel HDL
colesterol, Tensiunea arterială sistolică, medicaţie antihipertensivă
 EVALUAREA RISCULUI CARDIOVASCULAR

 Scorul MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) –

calculează riscul plecând de la variabilele vârstă, sex, rasă, status
de fumător, nivel Colesterol total, nivel HDL colesterol, Tensiunea
arterială sistolică, medicaţie antihipertensivă, medicaţie
hipolipemiantă, prezenţa diabetului, istoric familial, calcificări
artere coronare

 United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKDPS) -

calculează riscul plecând de la variabilele vârstă, sex, greutate,
înălţime, rasă, status de fumător, nivel Colesterol total, nivel HDL
colesterol, Tensiunea arterială sistolică, durata diabetului,
hemoglobina glicozilată, număr de exerciţii fizice regulate pe
săptămână.
 Abordarea terapeutică a dislipdemiei

• Cea mai eficientă strategie terapeutică se bazeză pe recomandări

privind stilul de viaţă – activitate fizică, comportament alimentar

• Activitate fizică de intesitate moderată (consum de cel puţin 200

Kcal/zi) cel puţin 30 de minute, de 4-6 ori pe săptămână. Sesiunile
de activitate fizică pot fi efectuate şi în etape mai scurte pe durata
întregii zile.

• În plus se recomandă cel puţin 2 zile pe săptămână activităţi fizice

ce presupun întinderea muşchilor.

• Renunţare la fumat
 Abordarea terapeutică a dislipdemiei

• Consum alimentar adecvat activităţii fizice, cu cel puţin 5 porţii

zilnice de fructe şi legume.

• Se recomandă consumul de carne slabă, peşte şi de cereale

integrale.

• Regimul alimentar trebuie să asigure un aport de fibre solubile

(mere, fructe în general, avocado, ovăz, varza de Brussels,
leguminoase – fasole, năut, linte) de 10-25 grame/zi.
 SINDROMUL METABOLIC
• Sindromul metabolic este o condiţie generată de asocierea mai
multor factori de risc pentru evenimente coronariene acute (risc de
trei ori mai mare de a avea un eveniment cardiovascular acut).

• Patogeneza sindromului metabolic este complexă, dar principalii

factori cauzatori sunt insulinorezistenţa periferică şi obezitatea
centrală.

• Măsurarea circumferinţei abdominală este elementul principal

pentru diagnosticul sindromului metabolic, fiind uşor de identificat
în practica clinică curentă.

• La pacienţii cu BMI mai mare de 30 kg/m² se asumă că

circumferinţa abdominală întruneşte criteriile – nu mai este
necesară măsurarea.
 IDF - Sdr Metabolic 2006
Diagnostic: circumferinţa abdominală crescută plus alţi 2
factori de risc
Circumferinta abdominală
Femei ≥ 80 cm (Asiatici ≥ 80 cm)
Barbati ≥ 94 cm ( Asiatici ≥ 90 cm)
Trigliceride ≥ 150 mg/dl sau
Terapie hipolipemianta
HDL Femei < 50 mg/dl sau terapie
HDL Barbati < 40 mg/dl sau terapie
Tensiunea arteriala ≥ 130 mmHg/ ≥ 85 mmHg sau
terapie
Glicemie a jeun ≥ 100 mg/dl
 Bibliografie

1. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur

Heart J 2016; 37 (39): 2999-3058. doi: 10.1093/eurheartj/ehw272

2. Vergès B. Pathophysiology of diabetic dyslipidaemia: where are we?

Diabetologia. 2015;58(5):886-899. doi:10.1007/s00125-015-3525-8.

3. American Association of Clinical Endocrinologists and American

College of Endocrinology Guidelines for Management of Dyslipidemia
and Prevention of Cardiovascular Disease - Executive Summary © 2017

4. The IDF worldwide definition of the metabolic syndrome,

http://www.idf.org/metabolic-syndrome