TULBURĂRI DE CREŞTERE

Introducere

• Creşterea staturală – index important al stării

de sănătate fizică şi mentală a unui copil,
precum şi un martor al calităţii mediului
psihosocial în care acesta se dezvoltă

• Creştere pre/postnatală

• Factori care controlează creşterea

 Creşterea prenatală
• Suprafaţa creşte de 6X 106 ori

• Greutatea creşte de 6X 1012 ori

• Factori genetici (ex – gena SHOX)

• Factori materno-placentari (vârsta mamei, talia mamei, starea

de nutriţie, consumul de alcool, tutun, medicamente, boli
cronice etc).

• Factori hormonali – factorii hormonali clasici (hormon de

creştere, hormoni tiroidieni) – NU sunt implicaţi în creşterea
prenatală; au rol: factorii de creştere (IGF2, IGF1, FGF, EGF
etc).
 Creşterea postnatală
• Viteza de creşterea staturală – variabilă în funcţie de
vârstă

• 3 etape mari – sugar, copilărie, pubertate

• Cea mai mare viteză de creştere – perioada de sugar

• 2 alte mici vârfuri de creştere pe perioada copilăriei

(1,5-3 ani; 6,5-7 ani); viteză medie de creştere: 4-8 cm

• Saltul de creştere pubertar

 Creşterea postnatală
factori nonhormonali
• Factori genetici – talia ţintă genetic

• Factori socioeconomici – sărăcia este cea mai

frecventă cauză de hipostatură

• Factori nutriţionali – malnutriţia, dietele vegetariene

(valori normale/crescute ale GH, cu valori mici ale
IGF1)

• Factori psihologici (nanismul psihosocial/ de

deprivare maternă)

• Boli cronice (cardiace, pulmonare, digestive,

hematologice, renale, copiii mamelor HIV pozitive)
 Creşterea postnatală
factori hormonali
• Hormonul de creştere (somatotrop) – secretat de hipofiză –
hormon polipeptidic cu 191 aminoacizi, genă cromozom 17,
secreţie pulsatilă la interval de 3-4 ore

• Hormonii tiroidieni – efecte directe pe cartilaj, efecte indirecte prin

stimularea secreţiei de GH; vârsta osoasă mult întârziată
comparativ cu vârsta cronologică, nanism dizarmonic (membre
scurte)

• Hormonii sexuali – saltul de creştere pubertar (efecte directe pe

cartilaj, efecte indirecte prin creşterea amplitudinii secreţiei de
GH).

• Hormonii glucocorticoizi – excesul lor exogen sau endogen

opresc creşterea şi efectul este evident înaintea creşterii
ponderale; deficitul lor nu influenţează creşterea
Creşterea postnatală
Dezvoltarea sânilor –
stadiile Tanner

Stadiul 1: prepubertar

Stadiul 2: mugure mamar cu

proeminență areolară

Stadiul 3: continuă mărirea

țesutului mamar și areolar fără
proeminența conturului areolar

Stadiul 4: Mamelonul și areola

formează un contur separat față
de restul sânului

Stadiul 5: Sân matur cu

proeminență doar a
mamelonului
Dezvoltare pilozitate pubiană – Stadii
Tanner

Stadiul 1: prepubertar – pilozitatea este

aceeași cu cea de pe peretele abdominal

Stadiul 2: creșterea unor fire de păr rare, ușor

pigmentate, lungi, drepte de-a lungul labiilor
mari

Stadiul 3: firele devin mai închise la culoare,

mai groase și mai ondulate, răspândindu-se
spre pube

Stadiul 4: păr de tip adult care acoperă o arie

mai mică neavând răspândire spre suprafața
medială a coapselor

Stadiul 5: calitatea părului și arealul sunt de

tip adult cu dispoziție ”triunghi cu baza în jos”
Dezvoltarea OGE și pilozității la băieți
– stadiile Tannner:
Stadiul 1:prepubertar

Stadiul 2 :marire de volum a testiculelor cu L-

2,5 cm;pielea scrotului discret ridata, cu
textura schimbata;
Fire de par lungi,usor pigmentate la baza
penisului;

Stadiul 3 : cresterea penisului in special in

lungime dar si in grosime;creştere in
continuare a testiculului si a scrotului;
Păr mai des,mai ondulat şi mai gros dispus
până la nivelul pubisului,

Stadiul 4: cresterea in continuare a penisului

în lungime şi formarea glandului,scrotul si
testiculii cresc, pigmentarea scrotului.
Păr cu caracter tip adult dar pe o arie mai
restrânsă,.Nu ajunge la fata interna coapse.

Stadiul 5:aspect de tip adult

Timingul evenimentelor maturationale pubertare in
legatura cu peak-ul vitezei de crestere
 Estimarea varstei medii a evenimentelor
maturationale pubertare ca date de referinta
populationala ale OMS
Antropometrie
 Tehnica măsurare talie
• Copil > 2 ani – stadiometrul Harpenden

• Talia măsurată în ortostatism este cu 1,25 cm

mai mică decât cea măsurată în clinostatism

• Măsurători dimineaţa, 3 la interval de 5

minute, media lor
• La interval de minim 3 luni, optim 6 luni

• Copil< 2 ani – pediometru, decubit dorsal

Tehnica măsurare talie
Monitorizarea creşterii

Talie normală = ± 2 DS

Percentila 0,3 = -3DS

Percentila 1 = - 2,5 DS
Percentila 3 = - 2 DS

Percentila 97,5 = + 2 DS
Percentila 99,7 = +3 DS

Hipostatura = talie sub -2,5 DS

pentru vârstă şi sex
Monitorizarea creşterii
Talia ţintă genetic F = talia medie
parentală±8,5 cm
Talia ţintă genetic B = talia medie
parentală±10 cm
Talia medie parentală =
medie aritmetică talie părinţi±6,5 cm
Statura mica
Clasificarea etiologica a staturii mici (conform
ESPE)
• A Tulburări primare ale creşterii
– Anomalii cromozomiale/genice (sindroame definite clinic)
– Mic pentru varsta gestationala (SGA)-fara reluare recuperatorie a cresterii)
– Displazii scheletale

• B Tulburări secundare ale creşterii

– Boli cronice sistemice:
• malnutritie
• Boli cr. gastrointestinale, cardio-pulmonare, inflamatorii, renale etc
- Boli endocrine:
• Defecte ale axei GH-IGF1
• Hipotiroidism
• Sindrom Cushing
• Pseudohipoparatiroidism
• Rahitisme
• C Statura mică idiopatica
 A. Tulburarea primară de crestere
• Este determinată de un defect intrinsec al osului
sau a ţesutului conectiv care este rezultatul unui
defect genetic sau a unei agresiuni prenatale.
• Caracteristici:

• Statură mică disproporţionată

• Trăsături dismorfice

- Anomalii cromozomiale (sindroame definite clinic)

- Displazii scheletice – nanisme osoase

 B. Tulburarea secundară
• Cauzată de factori din afara ţesutului osos sau
conectiv
• Vârsta osoasă este întârziată si viteza de
crestere este scazuta
Include: • Boli specifice de sistem
• Boli endocrine
• Boli metabolice
• Cauze psihogene
 C. Statura mică idiopatica
• Copil cu greutate şi lungime normale la naştere
• Statură mică proporţionată
• Fără tulburări endocrine sau organice
• Fără probleme psihosociale
• Cu ingestie corespunzătoare de principii
nutritive.

• Cuprinde si statura mica constitutionala (varianta de

normal)
• Statura mica familiala
• Intarziere constitutionala a cresterii
 Clasificare clinica
Statura mica cu viteză de creştere normală (4-8 cm/an)
(statura mica constitutionala – varianta de normal)

talie în talia ţintă genetic (TŢG) talie în urma TŢG

•statură mică familială •întârziere constituţională a cresterii

Mai frecventă la băieţi

Talie sub talia ţintă genetic

Vârsta osoasă < vârsta cronologică, dar

egală cu vârsta taliei

Istoric familial de salt statural întârziat

Tratament cu doze mici de steroizi la

vârsta pubertară/doar monitorizare
 Întârzierea
constituţională a
creşterii şi pubertatii
 Statura mica cu viteză de creştere scăzută
(tulburare secundara de crestere)

Greutate adecvată taliei/relativ Subponderali

supraponderal •Boli sistemice
Boli endocrine
•Respiratorii (AB, fibroza chistică)
•Cardiovasculare (malf. congenitale)
•Renale (IRC)
•Gastrointestinale (b.celiacă, b.
Statura proportionata Statura dizarmonica Crohn)
•Tulburari ax GH-IGF1 •Hipotiroidismul •Nutriţionale (rahitism, MPC, DZ tip 1)
•Deficitul de GH izolat •Musculoscheletale (artr. reum.
•Hipopituitarismul juven)
•Infecţioase (HIV,TBC)
•Rezistenta la GH
•Hematologice (leucemii, limfoame)
•Hipercorticismul •Neurologice (tumori)
•Pseudohipoparatiroidismul
•Nanismul psihosocial
Statura mica proportionata cu viteză de
creştere scăzută
(tulburare secundara de crestere)
Greutate adecvată taliei

Boli endocrine

Tulburari ax GH-IGF1
AXA GH-IGF1
 AXA GH-IGF1

GH - secreţie pulsatilă, intermitentă - pattern determinat de GHRH

şi somatostatin. Pulsurile apar la 3 - 4 ore şi durează 1 - 2 ore.

- Ritm circadian - secreţia maximă în timpul nopţii, în special la

începutul somnului cu unde lente
 AXA GH-IGF1

GH – polipeptid cu un singur lanţ de 191 aminoacizi şi 2

punţi disulfidice
 Gena GH – pe cromozomul 17
 Reglarea secreţiei GH
Semnale metabolice şi
externe:
Declanşatori importanţi în
eliberarea GH
-hipoglicemia;
- exerciţiul fizic;
- stressul fizic şi psihic;
-aportul crescut de proteine (mediat
de aminoacizi);
-somnul.
-sist.alfa-adrenergic si
dopaminergic

Inhibitori ai eliberarii GH
-hiperglicemia ;
-infuzia de glucoza;
- AGL crescuţi;
- DZ tip 2 cu obezitate si rezistenţă
la insulina;
- obezitatea;
- leptina;
- sistemul beta-adrenergic
AXA GH-IGF1

GH circula legat de o proteina de

legare- GHBP care reprezinta si
domeniul extracelular al
receptorului GH (GHR)

-dupa cuplarea GH cu GHR

hepatic –sinteza IGF1

-IGF1 circula legat de proteinele

de legare –IGFBP cuplandu-se cu
receptorul IGF1 (IGF1R)
 AXA GH-IGF1

• IGF1 important în creşterea fetală (nu este

dependent de GH ci de alimentaţia şi metabolismul
mamei)

• creştere gradată a concentraţiilor serice în copilărie

cu atingerea concentraţiilor adulte la debutul
maturizării sexuale

• la pubertate are concentraţie de 2 - 3 ori mai mare

decât la adulţi

• sursa majoră a IGF1 circulant este ficatul

• statusul nutriţional şi imunologic, unii hormoni - rol

major în producerea de IGF-1
AXA GH-IGF1

Acţiuni GH independente de
IGF-1:
-creşte rezistenţa la insulină;
-stimulează:
• Lipoliza
• transportul de aminoacizi în
muşchi

Actiuni GH prin IGF1:

- asigura proliferarea
condrocitelor din cartilajul de
crestere ca si maturizarea acestora
Endocrine Regulation of the Growth Plate;Nilsson O.
Horm Res 2005;64:157–165
Deficitul de GH
 DEFICITUL DE GH
A.Congenital

o Deficit de GHRH
o Mutaţii receptor GHRH
o Deleţii/mutaţii la nivelul genei GH
o GH bioinactiv
o Malformaţii congenitale ale regiunii hipotalamo-
hipofizare
- Izolate (deficit factori de transcripţie) – hipopituitarism pe mai
multe linii
- Asociate cu alte afecţiuni de linie mediană - displazie septo-
optică
 DEFICITUL DE GH
B. Dobândit

• Tumoral (craniofaringiom, germinom, gliom optic, hamartom,

chiste arahnoide)

• Posttraumatic (injury)

• Postiradiere, postoperator (iatrogen)

• Boli infiltrative (histiocitoză, sarcoidoză, hemocromatoză)

• Ischemic

• Idiopatic

• Inflamaţii/infecţii (TBC, abcese, meningo-encefalita)

 DEFICITUL DE GH

Craniofaringiom, aspect RMN – componentă chistică

hiperintensă secvenţe T1
DEFICITUL DE GH
Tabloul clinic

Gr. la naştere - în limite normale

• Lungimea la naştere - poate fi

uşor redusă (cu 10% din
normal)

• Semne neonatale –
hipoglicemie, icter prelungit,
micropenis, testiculi
necoborâţi

• Creşterea postnatală - viteza

de creştere scazută (după V de
3-4 ani) devenind şi mai
evidentă cu vârsta

• Proporţiile scheletului -
normale
DEFICITUL DE GH Tablou clinic
• Raport G/înălţime – crescut cu
adipozitate de tip infantil (obezitate
truncala)
• Musculatura slab dezvoltată,
hipotonie
• Creşterea oaselor feţei încetinită -
bose frontale, hipoplazia etajului
mijlociu al feţei, nas mic, imaturitate
facială, dentiţie întârziată
• Voce subţire, intelect normal,
privire vie
• Păr – rar, subţire, piele îmbătrânită
prematur, creşterea unghiilor
încetinită
• Nevi pigmentari “în fluture” pe
aripile nasului
• Băieţii – micropenis
• Pubertate - întârziată
• Funcţia sexuală şi fertilitatea
normale
• Netrataţi – talie finală 130 – 140 cm
DEFICITUL DE GH

Aspect clinic
 Criterii de iniţiere a investigării deficitului de GH

• Hipostatură severă – sub -3 DS (- 2,5 DS) pentru

vârstă şi sex

• Talie sub -1,5 DS faţă de talia ţintă genetic

• Talie sub -2 DS pentru vârstă, sex şi viteză de

creştere sub 1 DS pentru vârstă,sex

• Chiar în absenţa unei talii mici, scăderea vitezei de

creştere cu peste 2 DS de-a lungul unui an sau cu
peste -1,5 DS susţinută în 2 ani consecutiv
 Ghid pentru evaluarea clinică iniţială a copiilor cu eşec al
creşterii
Evaluare Elemente cheie
Vârsta gestaţională, greutatea şi lungimea la naştere, tipul de
Istoricul naşterii naştere, traumatisme la naştere, hipoglicemie, icter
prelungit
Istoric medical şi Traumatisme ale capului, chirurgie, iradiere craniană, infecţii
chirurgical SNC
Evaluare
Apetit, obiceiuri alimentare, tranzit intestinal
sistemică
Boli cronice Anemia,b.resp, boli cardiovasculare, insuficienţă renală, etc.
Consanguinitate, talie părinţi şi fraţi, istoric familial de statură
Istoric familial
mică, pubertate întârziată

Proporţiile corpului (raport segment superior/segment inferior,

Examen clinic anvergura braţelor),circumferinţa capului, micropenis,
dismorfism şi defecte craniofaciale de linie mijlocie

Pattern-ul de
Viteza de creştere (6 luni/1 an)
creştere
Protocol de evaluare a copilului cu statura mica
PARACLINIC
Investigatii Afectiuni

Vârsta osoasã Sindrom Turner

Cariotip (la fete)

Screening sistemic
 probe biologice sanguine nanisme alimentare
 Rata de sedim a eritrocitelor nanism din bolile inflamatorii
intestinale

 probe renale nanism din boli cronice renale, a-

cidoza tubularã renalã, sdr.
Bartter
 probe tiroidiene hipotiroidism
 Ca, Ph, fosfatozã alcalinã rahitisme
 Anticorpi antiendomisium boalã celiacã
 examen complet al urinii infectii renale
 Protocol de evaluare a copilului cu statura mica
PARACLINIC

• Radiografie mână
nondominantă/pumn
comparativ,

• Radiografie şa turcă

• Vârsta osoasă<vârsta
cronologică
 Protocol de evaluare a copilului cu statura mica
TESTE ENDOCRINE
• Dozare TSH, fT4

• Dozare GH, IGF1

• Dozare cortizol plasmatic

• Teste de stimulare a secreţiei de GH

• Test de generare a IGF1

• Imagistică centrală (RMN/CT – defecte de linie

mediană, hipoplazie hipofizară, întrerupere tijă
hipofizară, boli infiltrative, afecţiuni tumorale etc)
 Teste de stimulare a secreţiei GH
• Evaluarea producţiei hipofizare de GH - dificilă
(secreţie pulsatilă de GH)

• Între pulsuri, concentraţia de GH este foarte scăzută

(sub limita de detectare) => măsurarea la întâmplare
a GH este inutilă => teste de provocare (stimulare).

• Scopul testelor de stimulare - analizează nivelul

maxim de GH care poate fi eliberat ca răspuns la
stimuli

• Concentraţie GH > 10 ng/ml în test exclude deficitul

de GH.
 Eşantioane
(minute) GH, Comentarii
Stimul Doză Contraindicaţii
cortizol, /complicaţii
glucoză
0,10 - 0,15 UI/kg
0, 30, 45, 60, Hipoglicemie, necesită Epilepsie şi
Insulină (IV) < în
90, 120 supraveghere medicală vârstă sub 2 ani
hipopituitarism
Feocromocitom,
Greţuri, vărsături, dureri
Glucagon 20 microg/kg 0, 30, 60, 90, Hiperinsulinism
abdominale hipoglicemie,
(IM sau IV) (max 1 mg) 120, 150, 180 Epilepsie la copiii
în special la copii mici
mici
0,5 g/kg
(max 30 g)
Arginină 0, 15, 30, 45, Iritaţii la locul injecţiei,
10% arginină HCl
(IV)(aminoacid 60, 90, 120 rareori vărsături
în NaCl 0,9% în
30 min
Clonidină
(PO)(stimulare 0, 30, 60, 90, Oboseală, hipotensiune
0,15mg/m2
alfa- 120, 150 posturală
adrenergica)

Levodopa < 15 kg 125 mg Greţuri, rareori vărsături,

0, 30, 60, 90,
(PO)(stimul.do 15 - 30 kg 250 mg vertij, oboseală, dureri de
120
paminergica) > 30 kg 500 mg cap

GHRH 1 microg/kg
0, 5, 15, 30, 60,
(IV)tulb. diluat în 10 ml Roşeaţă moderată a feţei
90, 120
HT/HY NaCl 0,9%
 Diagnosticul deficitului de GH
Diagnostic pozitiv de deficit GH

• Un test pozitiv şi valoare scăzută IGF1 sau

• 2 teste de stimulare pozitive
Rezistenta la GH - deficitul de IGF1
 Rezistenţa la GH – deficitul de IGF1
A. Congenitală (AR)
– mutaţie a receptorului de GH
(sindromul Laron),
- mutaţii postreceptor, mutaţie
genă IGF1

B. Dobândită
- Malnutriţia
- Stările catabolice

Sindromul Laron
• Hipostatură din primii ani de
viaţă
• Facies particular
• Hipoglicemii
• Netrataţi – 123-139 cm
 Rezistenţa la GH - deficitul de IGF1

Paraclinic
• Vârsta osoasă < vârsta cronologică

• Valori mici ale IGF1, IGFBP3

• Valori mari ale GH bazal

• Administrarea timp de câteva zile a rhGH nu

va conduce la creşterea valorilor IGF1
 Rezistenţa la IGF1

IGF1 insensitivity
 Rezistenţa la IGF1
• Cazuri rare

• Mutaţii ale receptorului IGF1

• Lungime mică de la naştere, microcefalie, fără

recuperarea deficitului de talie postpartum

• Fără hipoglicemii, fără retard mental

• IGF1 normal/crescut

• GH normal/crescut

• Tratament incert
 Rezistenţa la IGF1

Pigmeii africani Efe - insensibilitate extremă în vitro la efectele IGF-1

de stimulare a creşterii (defecte de receptor/ postreceptor IGF-1?)
Statura mica cu viteză de creştere scăzută
(tulburare secundara de crestere)

Greutate adecvată taliei / relativ supraponderali

ALTE CAUZE ENDOCRINE

 Hipotirodismul congenital/dobândit

•Nanism dizarmonic –
membre scurte

•Absenţa nucleilor de
osificare tibie la naştere

•Vârsta osoasă mult mai

mică decât vârsta
cronologică

•Semne, simptome
asociate de insuficienţă
tiroidiană
 Pseudohipoparatiroidism

• obezitate, facies rotund

• brahidactilie, scurtare
metacarp 4-5

• retard psihic

• Mutaţie inactivatoare a
subunităţii Gsα a
proteinei G, cuplate cu
rec. pt. hormonii
polipeptidici (PTH)
 Hipercorticismul exo/endogen

– oprirea, nu doar încetinirea Baiat 16 ani - Boala

creşterii, prin acţiune directă pe Cushing-150 cm
cartilajul de creştere
Statura mica cu viteză de creştere
scăzută
(tulburare secundara de crestere)

Subponderali
 Bolile sistemice

• Afectarea axului GH-IGF1 (ex. IL6)

 Malnutriţia asociată
 Stările catabolice asociate
 Terapia glucocorticoidă
 Creştere compensatorie în perioada de remisiune
a bolii
 Singura cu indicaţie de terapie – insuficienţa
renală cronică
 Nanismul psihosocial/ de deprivare maternă

 Copii din familii dezorganizate/case de copii

 Valori mici ale IGF1

 Valori reduse /normale/crescute ale GH

(formă de rezistenţă la GH)

 Reversibil la schimbarea mediului

nefavorabil
 Statura mica cu viteză de creştere scăzută, statura
dizarmonica/dismorfii
(tulburare primara de crestere)

Anomalii cromozomiale/genice Displazii scheletice – nanisme osoase

(sindroame definite clinic)
•Sindromul Turner
•Sindromul Prader-Willi
•Sindromul Down
•Sindromul Noonan
•Cu membre scurte
•Acondroplazia
•Hipocondroplazia
•Cu membre şi trunchi scurt
•Displazia metatropică
•Cu trunchi scurt
•Mucopolizaharidozele
 Anomalii cromozomiale
Sd. Turner

Cariotip 45 xo

Haploinsuficienta
genă SHOX –
 Displazii scheletice
Nanism osos – acondroplazia

Mutaţia activatoare a FGF-R3 (rol fiziologic ca reglator negativ al

creşterii cartilajului)
TERAPIA CU GH
 Indicaţiile terapiei cu GH
• Deficitul de GH dovedit
• Nanismul SGA
• Sindromul Turner
• Sindromul Prader-Willi
• Sindromul Silver Russel
• Insuficienţa renală cronică
 Indicaţiile terapiei cu GH
• GH recombinat – formă sintetică de hormon de
creştere obţinută prin tehnologia ADN recombinat=
somatropinum (191 aac)

• 25-50 mcg/KgC/zi injectabil s.c., zilnic, 7 zile/7

• Monitorizare clinică – viteză de creştere, greutate, cu

reajustarea dozelor

• Paraclinic – valoare IGF1, TSH, freeT4

• Terapie până la închiderea cartilajelor de

creştere/scăderea vitezei de creştere sub 50% faţă
de viteza de creştere pretratament
 Reacţiile adverse ale terapiei cu GH
• Hipertensiune intracraniană benignă

• Ginecomastie

• Artralgii, accentuarea deformărilor coloanei

vertebrale toracolombare

• Alunecarea epifizei capului femural

• Edeme periferice

• Intoleranţă la glucoză /DZ

• În absenţa altor factori de risc nu pare să crească

riscul de leucemie
 Statura înaltă
• Inaltime >2 DS ptr varsta si sex
• Statură înaltă constituţională (terapia cu
sexosteroizi pentru închiderea cartilajelor de creştere –
controversată)
• De cauza endocrina
• Gigantismul (talie peste 3-4 DS)(IGF1 si IGF-BP3-peste
lim sup a normalului ptr varsta si sex, GH in OGTT nu se
suprima sub 1 ng/ml)
• De cauza nonendocrina
• Sindromul Marfan - afectare gena fibrilină, crz.15;
statură înaltă, arahnodactilie, hiperextensie articulară,
subluxatie cristalin, anevrism aortă ascendentă
Sindrom Marfan