CIROZA BILIARĂ

PRIMITIVĂ
AWESAT MEHDY
HAMODE MOHAMAD
GR. 1507
DEFINIȚIE

Ciroza biliară primitivă (CBP) este o afecţiune cronică, de etiologie necunoscută,

caracterizată prin asocierea unui tablou clinico-biologic de colestază
intrahepatică cu leziuni histologice hepatice caracterizate prin distrucţia
granulomatoasă a ducturilor biliare interlobulare, infiltrate inflamatorii portale şi
peri-portale, fibroză secundară şi, în final, ciroză şi insuficienţă hepatică.

Deoarece ciroza este ultimul stadiu de evoluție a bolii, termenul de ciroza

biliara primară este oarecum controversat.
 ETIOLOGIE

Etiologia exactă a acestei afecțiuni rămâne necunoscută, în ciuda faptului că este intens studiată.
În prezent se presupune ca este o boala autoimună.
Cele mai importante indicii ce susțin etiologia autoimună sunt reprezentate de:
 existența unor anomalii ale sistemului imun umoral și celular (mai ales concentrația crescută de
imunoglobuline IgM);
 autoanticorpi circulanți, mai ales autoanticorpi antimitocondriali și antinucleari;
 formarea de granuloame hepatice și ganglionare (ultimele localizate cu precădere în ganglionii limfatici
locoregionali);
 asocierea cu alte boli autoimune (tiroidita autoimună, sclerodermie, keratoconjunctivită sicca,
fenomene Raynaud).
 FACTORI DE RISC

Deși cauza rămâne neelucidată, au fost identificați diverși factori de risc, precum:

1. Terenul genetic – rudele de gradul 1 ale pacienților cu ciroză biliară idiopatică au un risc foarte crescut de a
dezvolta boala.
2. Infecțiile – cercetările arată că infecțiile bacteriană, fungică sau parazitară pot declanșa ciroza biliară primitivă, ceea
ce ar explica prezența leucocitelor în ducturile biliare mici. Infecția persistentă cu Enterobactericaee – pacienții cu
ciroză biliară primară au o incidență mult mai crescută a infecțiilor urinare cu germeni gram negativi.
3. Vârsta și sexul – sunt afectate în special femeile între 40 și 60 de ani.
4. Toxici – medicamentoşi şi chimici;
5. De mediu – în mediul urban este crescută prevalenţa CBP comparativ cu mediul rural.
 PATOGENEZĂ

Fenomenul imunopatologic de bază este formarea de anticorpi antimitocondriali (AMA). Antigenii, recunoscuți de
AMA se localizează preponderent pe membrana iternă a mitocondriilor, dar s-a demonstrat posibilitatea expresiei lor
pe suprafața luminală a epiteliului biliar.
CBP este unica boală în care se determină limfocite T și B ce reacționează cu complexul piruvatdehidrogenazic E2
(CPD-E2).
S-a demonstrat prezența de infiltrate inflamatorii a limfocitelor CD4 + şi CD8+.
A fost stabilită predominarea printre limfocitele CD4+ a T-helperilor de tip I, ce stimulează răspunsul imun prin
producerea de IFN-γ şi a interleukinei-2.
Moartea celulelor epiteliului ducturilor biliare are loc prin apoptoză, care poate fi realizată atât de limfocitele T-helper
de tip I, ce poartă ligandul Fas, cât şi de citokinele secretate de această subpopulaţie de limfocite.
Toate aceste anomalii imunologice provoacă distrucţia ducturilor biliare interlobulare şi septale cu dezvoltarea
ductopeniei, a colestazei, care ulterior va favoriza fibrogeneza.
TABLOUL CLINIC
STADIILE CLINICE ALE CBP (Schaffner şi Poper)

Stadiul clinic Tabloul clinic

Presimptomatic Astenie, prurit tranzitor, hepatomegalie
moderată
Oligosimptomatic Prurit intens, astenie pronunţată,
hepatomegalie (50% din pacienţi)
Simptomatic anicteric Prurit invalidizant, astenie marcată,
xantelasme, xantoame, leziuni de grataj,
hepatomegalie constantă, splenomegalie
20%
Simptomatic icteric Icter, steatoree, deficienţe vitaminice, etc.
Stadiul final Tabloul cirozei hepatice: encefalopatie,
hemoragii digestice, etc.
 TABLOUL CLINIC

Cele mai frecvente simptome includ:

 Durere abdominala, mai ales in hipocondrul drept sau in tot flancul abdominal drept;
 Hepatomegalie (apare la 25% din pacienti);
 Xantelasma;
 Icter (apare la 10%);
 Steatoree;
 Astenie;
 Prurit;
 Sindroame sicca (xeroftalmie, xerostomie).

Dintre acestea, specialiștii consideră că astenia și pruritul sunt printre cele mai frecvente și constante.
 Astenia apare la peste 70% dintre pacienti si este in
general primul simptom care atrage atentia
acestora. Poate fi foarte importantă și determina
pacientul sa isi reduca activitatile cotidiene. Ca
urmare randamentul acestuia scade si ajunge, mai
devreme sau mai tarziu, sa se prezinte la medic in
vederea diagnosticarii si instituirii tratamentului de
specialitate. In unele cazuri astenia se poate asocia
si cu tulburari depresive sau obsesiv compulsive.
ASTENIA Cauza de aparitie a asteniei in tabloul clinic al
pacientilor cu ciroza biliara primara este incomplet
elucidata, insa specialistii considera ca este
determinata de afectarea ritmului nictemeral care
apare in aceasta boala (pacientul are insomnii si
este in permanenta somnolent in timpul zilei).
Nu exista insa o corelatie intre severitatea
oboselii si extensia procesului patogen hepatic.
 Pruritul este un simptom care apare la 55% din pacienti,
iar in 10% din cazuri este foarte intens si determina
aparitia leziunilor de grataj care se pot suprainfecta,
ducand la dezvoltarea unor infectii si complicatii loco-
regionale.
Este unul dintre cele mai frecvente simptome, poate
apărea oricând în evoluția CBP, dar cel mai frecvent

PRURITUL
precede icterul cu 6-24 de luni. În 25% din cazuri
pruritul apare odată cu icterul.
Pruritul poate fi local sau difuz, de obicei, se intensifică
în timpul nopții (condiționat de colestază) și la contact
cu lâna sau alte țesături, la atingerea tegumentelor.
Pe parcursul evoluției bolii, la etapa finală, cand sunt
prezente semne majore de insuficiență hepatică,
pruritul devine mai puțin exprimat sau chiar dispare.
 Icterul colestatic este un semn clinic important, care progresează rapid si are semnificație de pronostic
nefavorabil.
 Dureri permanente în hipocondrul drept se observă la 17% din bolnavi ci CBP; discomfort abdominal cu
aceeași localizare – la 10% din pacienți. Durerile/discomfortul, cu timpul, pot să se reducă.
 Malabsorbția cu deficiența vitaminelor liposolubile, de obicei, apare în stadiile mai tardive, este cauzată de
insuficiența secreției acizilor biliari în duoden. Steatoreea, detectată la pacienții cu CBP, este însoțită de
scăderea masei ponderale, pierderea masei musculare. Ca urmare a steatoreei se poate dezvolta diareea.
• Insuficiența vit A – orbire nocturnă;
• Deficiența vit E – tulburări neurologice cu afectare preferențială a coarnelor posterioare ale măduvei
spinării, caracterizate prin areflexie, ataxie și scăderea proprioreceptivității, uneori se depistează
modificări electromiografice.
MODIFICĂRI
METABOLICE
Osteoporoza (35%) este o manifestare frecventă
OSOASE în CBP avansată, manifestată clinic prin osalgii,
colaps spontan al vertebrelor și multiple fracturi
osoase, căderea dinților.
Rol inmportant în patogenia osteoporozei au
predispozitia genetică, malabsorbția calciului și a
vitaminei D, insuficiența pancreatică, etc.
 HIPERLIPIDEMIA

Xantomatoza (10%) este condiționată de depunerile de lipide, dar nu întotdeauna este asociată cu hipercolesterolemie,
cu toate că aceasta frecvent se depistează în CBP.
Xantoamele uneori apar spontan, se localizează mai frecvent pe pleoape (xantelasme), dar se relevă și pe palme, fese,
tălpi, degete, etc. Ele ot să provoace polineuropatie periferică, manifestată prin durere și parestezii în regiunea degetelor
Xantelasmele pot dispărea spontan, odată cu progresarea bolii.
 Hiperpigmentarea tegumentelor (25%) cu localizarea mai frecventă în spaâiul interscapular, dar se poate
răspândi pe toată suprafața corpului, apare odată cu progresarea bolii.
 Se mai pot observa teleangiectazii, excoriații.
 Tegumentele degetelor, pe glezne și gambe devin îngroșate, rudimentare.
 Frecvent se detectează ”degetele de toboșar” la mâini, uneori se poate dezvolta osteoartropatia
hipertrofică.
 La pacienții cu CBP se relevă hepatomegalia (70%), splenomegalia (15%).
 Semnele hipertensiunii portale se depistează, de obicei, în stadiile avansate ale bolii.
 Ascita, hemoragia din varicele esofagiene și encefalopatia hepatică se dezvoltă mai rar.
 Hipotrofia musculară la membre și edemele se pot depista în stadiile mai avansate ale bolii ca manifestare a
insuficienței hepatice.
 Sindromul hemoragic survine în urma reducerii funcției hepatice și a tulburărilor de absorbție a vitaminei K.
 Starea febrilă nu este caracteristică pentru evoluția CBP.
 Peste 80% din pacienți cu CBP suferă de patologii
concomitente autoimune și dismetabolice. Sunt posibile boli
ale rinichilor: glomerulonefrita membranoasă IgM-asociată,
acidoza tubură renală, hipouricemia, bacteriuria
(asimptomatică); calculi în căile biliare; boli inflamatorii ale
intestinului; cancer hepatocelular; etc.
 PREZENTAREA PACIENTULUI CU CBP LA DEBUT (G. Boyer, 2006)
SEMNUL CARACTERISTIC PREVALENŢA (%)
Asimptomatic 40
Sindromul Sicca 70
Fatigabilitate 60
Prurit 35
Hepatomegalie 25
Splenomegalie 15
Icter 10
Xantelasme 10
 Semne specifice pentru CBP Maladii cu care se poate asocia CBP
Astenie fizică Disfuncţia glandei tiroide
Prurit cutanat Sindromul Sjögren
Icter CREST-sindrom
Osteoporoză Sindromul Raynaud
Xantomatoză Artrita reumatoidă
Malabsorbţia vitaminelor liposolubile Afectarea jejunului (de tipul enteropatiei
Infecţii ale căilor urinare glutenice)
Tumori maligne Boli inflamatorii intestinale
Pneumonita interstiţială, alveolita fibrozantă
Anemia Biermer
Asimptomatică 25-40%

• Manifestările clinice lipsesc, dar sunt prezente criterii paraclinice de laborator (valori crescute ale fosfatazei
alcaline, bilirubinemie, prezenţa AMA), descoperite întâmplător în timpul investigaţiilor

Simptomatică

• Forma clasică cu tablou clinic manifesc caracteristic CBP

Fără colestază

• Prezenţa AMA în absenţa colestazei biologice

Seronegativă <5-10%

• Manifestări clinice, histologice şi evolutive caracteristice CBP în absenţa AMA

Mixtă 10%

• Asocierea a două patologii: hepatita autoimună, care poate precede, însoți sau complica evoluția CBP; se
determină creșterea semnificativă a nivelului transaminazelor serice, se atestă anticorpi autoimuni: antifibră
musculară netedă, antinucleari la un titru înalt 1/80 și sunt prezente modificări histologice caracteristice
ambelor patologii.
 COMPLICAȚII

Ciroza poate sa impună, în final, transplant hepatic. În lipsa acestuia, pacienții pot chiar să moară, deoarece funcția ficatului este pierdută ireversibil.

Alte complicatii pot sa includă:

 Hemoragii recurente;
 Encefalopatie hepatica;
 Dezechilibre hidroelectrolitice;
 Insuficienta renala sau acidoza tubulara renala (datorita aparitiei unor depozite peritubulare de cupru);
 Malabsorbtie;
 Malnutritie;
 Osteodistrofie si osteoporoza (apare la 1/3 din pacienti);
 Hipercolesterolemie si hiperlipidemie (apar la 85% din pacienti);
 Hipotiroidism, vasculite, trombocitopenie autoimuna;
 Carcinom hepatocelular – apare la aproximativ 6% din pacientii cu ciroza progresiva, netratata corespunzator sau forme agresive.
DIAGNOSTICUL DE LABORATOR

PENENTRU STABILIREA DIAGNOZEI CBP SUNT 3 CRITERII DE BAZĂ:

 ANTICORPI ANTIMITOCONDRIALI ÎN SER;

 SINDROM COLESTATIC;
 MODIFICĂRI HISTOLOGICE CARACTERISTICE ÎN FICAT.
 SINDROM COLESTATIC

Cele mai frecvente modificări biochimice:

 creșterea fosfatazei alcaline (de 3-4 ori de la normă);
 creșterea gammaglutamiltranspeptidazei (GGTP);
 creșterea altor enzime de colestază (leucin-aminopeptidaza, 5-nucleotidaza, glutamat
dehidrogenaza).
Majorarea evidentă a bilirubinei serice la debutul bolii este rar întâlnită, de obicei, pe fondul
manifestărilor clinice ea nu depășește 35 mcmol/l. În CBP se atestă preponderent creșterea bilirubinei din
contul fracției conjugate.
Majorarea colesterolului nu are caracter permanent, tendința de creștere scade odată cu progresarea
bolii, dar și pe fondul tratamentului cu AUDC. În cadrul colestazei se atestă creșterea acizilor biliari.
 SINDROMUL CITOLITIC /
IMUNOINFLAMATOR

Sindrom citolitic. Transaminazele serice sunt crescute moderat.

Sindrom imunoinflamator. Specific cirozei biliare idiopatice este prezenta autoanticorpilor antimitocondriali
(AMA). Ei apar la peste 90-95% din pacienți. Sunt anticorpi directionati impotriva diverselor componente ale
hepatocitului, in principal impotriva mitocondriilor. Mai pot sa apara si anticorpi antinucleari (la aproximativ
50% dintre pacienti ei sunt pozitivi).
Are importanță diagnostică hipergamaglobulinemia cu majorarea preponderentă a IgM (95%).
În CBP se mai relevă: prezența factorului reumatoid (25%), anticorpi autoimuni (antinucleari, antimușchi
netezi, etc.), creșterea CIC, dereglări ale sistemului imun celular (creșterea activității citolitice a T-killerilor, etc.)
DIAGNOSTIC INSTRUMENTAL

EXAMENUL ECOGRAFIC TOMOGRAFIA COMPUTERIZATĂ

 este important de efectuat tuturor pacienților  se utilizează pentru aprecierea hipertensiunii
cu colestază. În CBP nu există o dilatare a portale, a semnelor de ciroză, la 81% din
căilor biliare intrahepatice. Dacă sistemul bolnavi cu CBP se relevă marirea ganglionilor
biliar se determină normal și este prezent limfatici în ligatura gastro-hepatică și hilul
testul AMA pozitiv, nu este necesară hepatic.
investigarea radiologică a canalelor biliare. La
15% din pacienți se atestă o limfadenopatie
portală. În cazul diagnosticului de CBP incert
se recomandă efectuarea colangiografiei.
 Diagnosticul de certitudine in ciroza biliara
primara trebuie stabilit si confirmat prin biopsie
hepatica efectuata percutanat sau laparoscopic.
In urma analizarii fragmentului tisular se poate
stabili cu certitudine ca este vorba de ciroza
biliara idiopatica, se poate stadializa boala si se
poate aprecia si prognosticul pacientului.
Din punct de vedere histopatologic, ciroza

BIOPSIA biliara primara se caracterizeaza prin colangita

destructiva nonsupurativa a ductelor biliare

HEPATICĂ
interlobulare mici, infiltare limfocitara si
aparitia granuloamelor periductale. In stadii
tardive apare si fibroza hepatica si ciroza, cu
modificarea ireversibila a arhitecturii
functionale hepatice.
În urma biopsiei se stabileste si stadiul evolutiv
al bolii, acesta fiind foarte important in
precizarea prognosticului pacientului.
 Ciroza biliara primara are 4 stadii de evolutie, astfel:

Stadiul 1 - se caracterizeaza prin anomalii ale

ductelor biliare.
Stadiul 2 - are fibroza periductala (in jurul ductelor).
Stadiul 3 - sunt prezente multiple septuri fibroase si
BIOPSIA un proces inflamator activ.

HEPATICĂ
Stadiul 4 - apar noduli fibrosi, inflamatia este in
diverse stadii de evolutie si in final se produce ciroza.
TABLOU HISTOLOGIC INDICII DE LABORATOR TABLOU CLINIC
Stadiul I Creșterea nivelului FA, GGTP, Astenie generală, anorexie,
Inflamația tracturilor portale, majorarea moderată a grețuri, dureri în hipocondrul
distrucția ducturilor biliari și nivelului ALT și AST, nivel drept, prurit cutanat
proliferarea lor normal sau crescut al IgM,
prezența AMA
Stadiul II Nivelul FA și GGTP este în Simptomele stadiului I,
Infiltratul limfocitar se extinde continuă creștere, majorarea xantoame, xantelasme
spre parenchimul periportal IgM, titru înalt al AMA
al ficatului
Stadiul III Modificări prezente în stadiul Simptomele stadiului II, icter,
Intensificarea proliferării II, majorarea nivelului IgG și a steatoree ușoară
țesutului conjunctiv bilirubinei
Stadiul IV Modificările prezente în Dilatarea varicoasă a venelor
Prezența modificărilor stadiul III, creșterea continuă esofagiene, edeme, ascită
caracteristice cirozei hepatice a nivelului bilirubinei și
prezența grăsimilor în masele
fecale
DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL

 Colestaza familială benignă recurentă;

 Colestaza în sarcină;
 Colangita sclerozantă primară;
 Colestaza medicamentoasă;
 Obstrucțiile căilor biliare (concremenți, stricturi, tumori);
 Hepatitele granulomatoase (sarcoidoza, tuberculoza, boala Crohn);
 Hepatita autoimună;
 Hepatitele virale.
TRATAMENTUL CIROZEI
BILIARE PRIMARE

reducerea mortalitatii

OBIECTIVELE
cresterea duratei de viata
TRATAMENTULUI:
imbunatatirea calitatii vietii
prevenirea complicatiilor
RECOMANDĂRI GENERALE

excluderea alcoolului;

excluderea fumatului;

limitarea strictă a preparatelor cu efect hepatotoxic;

alegerea alimentelor cu un conținut diminuat de sodiu (ce ar conduce la ascită)

REGIM IGIENO-DIETETIC

EFORTUL FIZIC DIETA RECOMANDATA

Trebuie redus si rationalizat conform stadiului Hiposodata, hipocolesterolemianta, normo- sau
bolii, complicatiilor, varstei, profesiei, starilor hipoproteica, normoglucidica, bogata in vitamine,
comorbide. cu supliment de vitamine liposolubile (vit. A, D,
K) si saruri minerale (calciu, magneziu, potasiu)
Durata minima de repaus la pat este de 8-10 ore.
 morcovi, telina, sfecla, spanac, stevie, praz,
mere, pere, prune, coacaze, banane.
 TRATAMENTUL MEDICAMENTOS

Acidul ursodeoxicolic (AUDC) – 13-15mg/kg pe zi în doză divizată sau într-o singură priză (seara). AUDS crește rata de
transport al acizilor biliari intracelular în celulele hepatice și in canaliculele biliare, are efect coleretic, posedă actiune
citoprotectivă, imunomodulatoare, hipolipemiantă și litolitică. Medicamentul este inofensiv, efecte adverse sunt foarte
rare, mai frecvent depistându-se diareea. Tratamentul este de lungă durată (1-2 ani).

Prednisolon (asociat cu AUDC) – conduce la ameliorarea tabloului histologic al ficatului. Efecte adverse: provoacă
dezvoltarea osteoporozei, frecvent înregistrată în CBP.

Glucocorticosteroizii și medicamentele citostatice – (ex.: azatioprină, metotrexat, ciclosporină) – luând în considerare

patogenia autoimună a bolii, este rațional ca în tratamentul CBP să fie incluse medicamente imunosupresive, dar
studiile multicentrice randomizate nu au demostrat efectul vizibil al acestor preparate.
TRATAMENTUL SIMPTOMATIC -
PRURITUL

a) colestiramina 2,5-5 g de 3 ori pe zi, zilnic ca prima optiune;

b) antihistaminicele (scad pruritul pe termen scurt);
c) rifampicina 150 mg de 2-3 ori pe zi, zilnic in cazurile care nu raspund la colestiramina;
d) antagonisti opioizi (Naloxone) in cazurile care nu raspund la colestiramina si/sau
rifampicina;
e) plasmafereza sau dializa hepatica pentru cazurile cu prurit sever care nu raspund la
tratament medicamentos.
 Este o modalitate eficientă terapeutică
pentru pacienții în prioada finală a bolii cu o
rată de supraviețuire excelentă a acestora.
Se indică în CBP cu decompensarea funcției
TRANSPLANT hepatice, însoțită de hemoragii repetate din
varice esofagiene, ascită rezistentă sau
UL HEPATIC encefalopatie hepatică.
Transplantul hepatic poate fi recomandat
pacienților cu prurit sever și osteoporoză
avansată.
TERAPIA MEDICAMENTOASĂ A
OSTEOPOROZEI

Preparate de calciu – (cu monitorizarea calciuriei și calcemiei), doza: până la 1500 mg/24h, asociate cu
vitamina D (până la 1000/24h) în timpul mesei, timp îndelungat.

Bifosfonati – (ex.: alendronat, etindronat) se indică în cazul apariției unei osteoporoze evidente.

Se mai recomandă practicarea exercițiilor fizice dozate, sistarea fumatului, expunerea la soare.

În cazul colestazei cu malabsorbția vitaminelor liposolubile (A, E, D și K) se recomandă formele hidrosolubile

ale acestor vitamine.
 PROGNOSTIC

Prognosticul pacientilor diagnosticati cu ciroza biliara primara este rezervat. Daca nu este instituit un tratament
adecvat, majoritatea pacientilor au indicatie de transplant hepatic in aproximativ 7 ani. In prezent, prognosticul poate
fi apreciat in functie de anumite scoruri si indici, dar si in functie de nivelul bilirubinei serice.

Se considera ca daca bilirubina se mentine constant peste 2 mg/dl, rata de supravietuire nu depaseste 4 ani si
jumatate.

Daca este peste 6 mg/dl, rata supravietuirii este in jur de 2 ani, iar daca depaseste 10 mg/dl, pacientul nu are o
speranta de viata mai mare de un an si jumatate