Hiperaldosteronism

Familial
Ciobanu Tatiana
M1618
 Hiperaldosteronismul familial este un grup de
afecțiuni moștenite în care glandele
suprarenale produce prea mult aldosteron.
Aldosteronul ajută la controlul cantității de sare
reținută de rinichi. Excesul de aldosteron
determină rinichii să rețină mai multă sare
decât în mod normal, ceea ce la rândul său

Generalități crește nivelul de lichid al corpului și tensiunea

arterială. Persoanele cu hiperaldosteronism
familial pot dezvolta hipertensiune arterială
severă (hipertensiune arterială), adesea
devreme în viață. Fără tratament,
hipertensiunea arterială crește riscul de
accidente vasculare cerebrale, atacuri de cord
și insuficiență renală.
 Hiperaldosteronismul familial este clasificat în trei
tipuri, care se disting prin caracteristicile lor clinice și
cauzele genetice. În hiperaldosteronismul familial de tip I,
hipertensiunea arterială apare în general în copilărie până
la vârsta adultă timpurie și poate varia de la ușoare până la
severe. Acest tip poate fi tratat cu medicamente steroide
numite glucocorticoizi, de aceea este cunoscut și sub
denumirea de aldosteronism remediabil glucocorticoid
(GRA). În hiperaldosteronismul familial de tip II,
hipertensiunea apare de obicei la vârsta adultă timpurie
până la vârsta mijlocie și nu se îmbunătățește cu
Generalități
tratamentul cu glucocorticoizi. La majoritatea indivizilor
cu hiperaldosteronism familial de tip III, glandele
suprarenale sunt mărită de până la șase ori dimensiunea
lor normală. Aceste persoane afectate au hipertensiune
arterială severă care începe în copilărie. Hipertensiunea
arterială este greu de tratat și duce adesea la deteriorarea
unor organe precum inima și rinichii.
 Genele Afectate

HF Tip I - CYP11B1 HF Tip II - CLCN2 HF Tip III - KCNJ5

Crom. 8 Crom. 3 Crom. 11

 Molecular: codifică 11-beta-
hydroxylase - un membru al
familei de enzime a citocromului
P450

Locus: 8q24.3

Exoni: 9
CYP11B Celular: 11-beta-hydroxylase

Introni: 8
1 catalizează hidroliza legăturii
dintre carbon și hidrogen în
poziția 11-beta a 11-deoxycortisol
ceea ce rezultă în formarea
cortizolului

Țesut: stimulează
gluconeogeneza + degradare
proteine și lipide.
Inhibă producere de citokine
inflamatorii
 Proteina - Citocromul P450 11B1
mitocondrial

Mărime: 503 aa
Masă Moleculară: 57573 Da

Localizare proteinei
- în mitocondrii / membrana
internă
Expresivitate

Expresivitate mărită în
Suprarenale (x52.7)
 Mutații

Name Type Significance

NM_000497.3(CYP11B1):c.1066C>T (p.Gln356Ter) SNV (missense) Pathogenic
CYP11B1, CYP11B1/CYP11B2 ANTI-LEPORE-LIKE undetermined Pathogenic
CHIMERA variant
NM_000497.3(CYP11B1):c.1151G>A (p.Arg384Gln) SNV (missense) Likely pathogenic
NM_000497.3(CYP11B1):c.1042G>A (p.Ala348Thr) SNV (missense) Conflicting interpretations
of pathogenicity
NM_000497.3(CYP11B1):c.1451T>A (p.Val484Asp) SNV (missense) Conflicting interpretations
of pathogenicity
NM_000497.3(CYP11B1):c.1003A>G (p.Asn335Asp) SNV (missense) Conflicting interpretations
of pathogenicity
 ● EKG anormal

● Hiperaldosteronism primar
dexamethasone-suppresibil

Fenotipuri ● Hiperplasie adrenală

● Renină circulatorie anormală

● Slăbiciune musculară
Fenomene Tipul de
Genetice transmisie

Penetranța: Completă
Expresivitate: Variabilă
Pleiotropie: Secundară
Heterogenitate: Alelică
Patologia
White (1989) a remarcat faptul că o enzimă necesară pentru sinteza aldosteronului poate fi recuperată din zona granuloasă a șobolanilor care au fost lipsiți de
sodiu și încărcați de potasiu. El a sugerat că hiperaldosteronismul supresibil cu glucocorticoizi s-ar putea datora reglării anormale a CYP11B2 sau a structurii
anormale, cum ar fi conversia genelor, a CYP11B1.

În hiperaldosteronismul supresibil de glucocorticoizi, activitatea CYP11B2 este sub controlul ACTH (care în mod normal reglează CYP11B1), care rezultă dintr-o
încrucișare inegală care implică genele CYP11B1 și CYP11B2. Aceste gene sunt în mod normal în următoarea orientare: 5-prime - CYP11B2 - CYP11B1--3-prime;
gena hibridă anti-Lepore se află între CYP11B2 și CYP11B1 și are secvența B1 la capătul său 5-prime și secvența B2 la capătul său 3-prime. Punctele de
întrerupere ale diferitelor gene hibride care au fost studiate s-au dovedit a fi capătul 5-prim al intronului 4. Pascoe (1992) a demonstrat că ADN-urile hibride care
conțin secvențe 5 prime din secvențele CYP11B1 și 3 prime din CYP11B2, când au fost transfectate în celule COS-1, au dus la sinteza de aldosteron la niveluri
aproape normale atunci când construcțiile conțin până la primii 3 exoni de CYP11B1 în timp ce cei cu 5 sau mai mulți exoni de la CYP11B1 nu au produs
aldosteron.

Pascoe (1995) a studiat o familie franceză în care 7 membri aveau HF; din cei 7, 2 aveau și tumori suprarenale și alți 2 membri ai familiei aveau hiperplazie
suprarenală micronodulară. Analiza RT-PCR și Northern blot a 1 dintre tumorile suprarenale și țesutul suprarenal din jur a arătat că gena hibridă CYP11B1 /
CYP11B2 care a provocat boala a fost exprimată la niveluri mai mari decât CYP11B1 sau CYP11B2 în cortexul suprarenal. Hibridizarea in situ a arătat că atât
CYP11B1 cât și lanțul hibrid au fost exprimate în toate cele 3 zone ale cortexului. Experimentele de cultură celulară au demonstrat că expresia genei hibride a
fost stimulată de ACTH, ceea ce a dus la creșterea producției de aldosteron. Baza genetică a tumorilor și hiperplaziei din această familie nu a fost cunoscută, dar
este posibil să fi fost legată de duplicarea care provoacă hiperaldosteronismul.
 Diagnosti Tratamen
c t

- Analiza secvențiată a reg. codificatoare - Antihipertensive

- Analiza generala a singelui: creste Na, scade - Natriuretice
renina,crește aldosteronul, scade K. - Diuretice
- PCR - Torsemide
- Western Blot - Glucocorticoizi
- Northern Blot
 Nu influenteaza calitatea vietii.

Mostenirea la urmasi:
in caz ca G AA

Sfatul casatorie cu
G AA - 100% bolnavi
G Aa - 75% bolnavi

Genetic G aa - 50% bolnavi

in caz ca G Aa
casatorie cu
G AA - 75% bolnavi
G Aa - 50% bolnavi
G aa - 25% bolnavi