11. Inflamația.

Rolurile neutrofilelor și macrofagelor

ROLURILE NEUTROFILELOR
Inflamația (“tumor, calor, rubor, dolor, functio laesa”)
Inflamația este un răspuns biologic complex la factori nocivi, cum ar fi microorganisme patogene,
factori iritanți chimici sau fizici, necroza tisulară și celulară. Inflamația este un răspuns nespecific
prin care sistemul imunitar recunoaște și îndepărtează stimulii nocivi („self” sau „non-self”) și
Neutrofilele, alături de monocite/macrofage alcătuiesc prima
începe procesul de vindecare.
linie de apărare împortiva microorganismelor (bacterii, virusuri,
fungi) sau a altor antigene (de ex. toxine) care pătrund în Inflamația este caracterizată prin:
organism.
Vasodilatație locală
Este însoţită de creşterea aportului şi vitezei de
circulaţie, se manifestă clinic prin înroşirea ţesutului Permite filtrarea de cantități
(rubor) şi creşterea temperaturii locale (calor). crescute de plasmă în spațiul
interstițial (PLASMEXODIE) și
1. Fagocitoză extravazarea leucocitelor
Permeabilitate capilară crescută

2. Reacția inflamatorie: neutrofilele

eliberează leucotriene, prostaglandine, Coagularea spațiului interstițial
tromboxani, etc. → răspuns inflamator.

3. Răspuns febril: neutrofilele conțin • Histamina Migrarea granulocitelor si a monocitelor

substanțe care produc febră numite • Bradikinina
pirogeni endogeni, care se constituie în • Serotonina
mediatori importanți ai răspunsului febril • Prostaglandinele
la pirogenii bacterieni. • Sistemul complement
• Factori de coagulare
• Limfokine
Tumefierea celulelor din focarul inflamator
 Mediatorii inflamației
Histamina – factor pro-inflamator fiind considerată mediatorul major al inflamației acute și al
fazelor inițiale în reacțiile de hipersensibilitate (alergice). Determină vazodilatație, crește
permeabilitatea vasculară în faza inițială a inflamației acute. Secretată de mastocite și bazofile.
Bradikinina (peptidă) – alături de prostaglandine și histamină este considerată un mediator vazodilatator
relaxând mușchiul neted vascular, crește permeabilitatea vasculară si totodată este implicată, alături de
prostaglandina E2 (PGE2) în procesele de sensibilizare periferică a terminațiilor nervoase nociceptive
(duresoase).
Prostaglandinele (eicosanoizi) – sunt secretate de toate clasele de leucocite,
trombocite și celulele endoteliale vasculare, determinând vazodilatație, creșterea
permeabilității vasculare, durere (vezi mai sus PGE2), stimularea agregării plachetare.
Fracții ale sistemului complement – opsonizare (fenomen ce favorizează depistarea și fagocitoza
microorganismelor), aderare și activare leucocitară, stimularea eliberării de histamină.
Factori de coagulare – joacă un rol important în inflamație deoarece reacția
inflamatorie inițiază coagularea, scade activitatea mecanismelor anticoagulante
naturale și afectează sistemul fibrinolitic.
Limfokine – produși secretori non-imunoglobulinici ai limfocitelor activate cu o gamă largă
de efecte fiziologice asupra inflamației și a răspunsurilor imune → chemoatractanți pentru
macrofage, monocite, polimorfonucleare și alte limfocite, participă la activarea limfocitelor
B pentru a produce anticorpi, activarea macrofagelor, limfocitelor NK și a neutrofilelor.

Substanța P – neurotransmițător/neuromodulator. Are efecte proinflamatorii

în celulele imune și epiteliale. Diverși alergeni, histamina, prostaglandinele
induc eliberarea de SP din terminațiile nervoase senzitive. Participă la
sensibilizarea periferică a terminațiilor nervoase nociceptive.
 Răspunsul macrofagelor și neutrofilelor în timpul inflamației

Prima linie de apărare:

MACROFAGELE TISULARE
În primele minute de la debutul
inflamației macrofagele tisulare
își încep acțiunea fagocitară. A doua linie de apărare:
INVAZIA NEUTROFILELOR
În timpul primei ore de la debutul
inflamației un număr mare
neutrofile se deplaseză din sânge în
țesuturi, invadând zona inflamată. A treia linie de apărare:
Acest proces este determinat de
mediatorii inflamației.
MOBILIZAREA MONOCITEOLR
Odată cu invazia neutrofilelor, monocitele
din sânge pătrund și ele în țesutul inflamat A patra linie de apărare:
și se transformă în macrofage. Aceasă AMPLIFICAREA FORMĂRII DE
acumulare a macrofagelor în țesutul
GRANULOCITE ȘI MONOCITE
inflamat este mult mai lentă decât cea a
neutrofilelor, fiind necesare câteva zile În urma stimulării celulelor progenitoare
până când activitatea lor devine eficientă. din seria granulocitară și monocitară din
maduva hematogenă, se produce o
creștere maractă a producției de
granulocite și monocite (durează 3 – 4
zile până la instalarea răspunsului).
 12. Rolurile eozinofilelor și bazofilelor

ROLURILE EOZINOFILELOR ROLURILE BAZOFILELOR

1. Facocitoza: bazofilele au
1. Fagocitoză: eozinofilele au o o activitate fagocitară
activitate fagocitară redusă (de extrem de redusă.
ex. fagocitoza complexelor
antigen-anticorp).
4. Eliberarea de heparină
→ prevenirea proceselor
2. Rol în reacțiile alergice: bazofilelel de coagulare sanguină
4. Rol în imunitate: eozinofilele se eliberează histamină, bradikinină,
2. Rol de apărare în infecțiile parazitare: găsesc în număr mare în mucosele substanța lent-reactivă a anafilaxiei
tractului respirator, gastro-intestinal și (SRS-A) (det. contracția susținută și
• Proteina bazică majoră – polipeptid larvicidal
urinar participând astfel la imunitatea progresiva a m. neted) și serotonină
• Eosinophil cationic protein (ECP) – efect
mucozală. (5HT)
bactericid, induce degranularea mastocitelor,
acţiune citotoxică asupra paraziţilor helmintici.
• Peroxidaza eozinofilică: efect bactericid, Reacții locale tisulare și vasculare
acţiune citotoxică asupra paraziţilor helmintici
și a celuleor tumorale
3. Rol în prevenirea extinderii proceselor
3. Rol în reacțiile alergice: numărul eozinofilelor crește inflamatorii alergice: bazofilele eliberează
în reacțiile alergice factorul chemotatctic pentru eozinofile→
eozinofilele migrează către focarul
• Îndepărtarea substanțelor pro-inflamtorii (eliberate de inflamator alergic → fagocitoza complexelor
mastocite și bazofile), precum histamina și bradikinina. antigen-anticorp → prevenirea răspândirii
• Inhibă degranularea mastocitelor. proceselor inflamatorii locale.
• Fagocitoza complexelor antigen-anticorp prevenind astfel
amplificarea răspunsului inflamator local.
 13. Imunitatea înnascută: mecanisme generale
Cuprinde ansamblul factorilor ce realizează apărarea organismului împotriva oricărui antigen, indiferent de natura • Sistemul complement consă dintr-un numar de
aproximativ 30 de proteine și fragmente proteice
sa. Mecanismele imunității înnascute sunt codificate genetic. Imunitatea înnăscută este lipsită de specificitate și plasmatice, sintetizate în ficat care circulă în mod
memorie imunologică. normal ca precursori inactivi. Atunci când sunt
stimulate de anumiți factori declanșatori,
Factori externi Factori interni
proteazele sistemului complement declanșează
cascada clivărilor proteice.
• Are loc astfel amplificarea masiva a raspunsului
imun, inflamație și formarea complexelor de atac
membranare.

Inflamația Factorii celulari

Piele • Fagocitoza
• Barieră mecanică • Macrofage, neutrofile
• Autodezinfecție • Celule dendritice Factorii umorali
• Transpirația (spălare, • Sistemul complement
• Eozenofile, bazofile
pH, lizozim) • Lizozimul
• Interferoni
• Mecanismele celulare ale imunității înnăscute utilizează pentru
recunoașterea agenților patogeni o serie de receptori care se leagă de
porțiuni caracteristice ale antigenelor care nu sunt exprimate de
celulele organismului, find identificate ca „non-self”. Interferonii (IFN) sunt proteine produse de
celule ale sistemului imunitar ca răspuns la
Mucoase • Aceste regiuni sunt cunoscute sub denumirea de tipare moleculare prezența dublu-helix ARN, un indicator-cheie de
• Barieră mecanică asociate cu agenții patogeni (PAMP , Pathogen Associated Molecular infecție virală. Interferonii determină: inhibarea
• „Capcană anatomică” Patterns) iar receptorii celulare care recunosc PAMP se numesc replicării virale în celulele gazdă, activarea
receptori pentru recunoașterea profilurilor (Receptorii de celulelor NK și macrofagelor, favorizează
• Flora saprofită
recunoaștere a modelelor , PRR – Pattern Recognition Receptors). recunoașterea celulelor infectate cu virusuri și a
• Lizozim, opsonine
• Acești receptori au o variabilitate mult mai mică (câteva mii de tipuri de celulelor tumorale, cresc capacitatea celulelor
tipare recunoscute) comparativ cu receptorii imunității adaptive (care neinfectate de a rezista unei infecții virale.
pot recunoaște câteva milioane de molecule diferite) și nu au
capacitatea de a discerne în mod specific între diferiti agenti patogeni.
 14. Imunitatea dobandită: mecanisme generale
Imunitatea dobândită este caracterizată de specificitate și memorie imunologică.
Răspunsul imun dobândit este asigurat de un sistem dual, având o componentă celulară (protejează organismul față de agresiunile virusurilor,
bacteriilor intracelulare, fungilor, paraziților, țesuturilor străine, celulele canceroase) și o componentă umorală (protejează față de infecții bacteriene și
virale extracelulare).
Limfocitele T – mediază răspunsul imun celular. Ele posedă receptori care sunt capabili să recunoască specific porțiuni din entitățile straine
pătrunse în organism.
Limfocitele B – mediază răspunsul imun umoral. Ele au receptori pentru antigen care recunosc substanțele străine în forma lor intactă.

Etapele răspunsului imun umoral Etapele răspunsului imun celular

Efracția antigenică Efracția antigenică
(pătrunderea antigenului în țesuturi) (pătrunderea antigenului în țesuturi)

Captarea și recunoașterea pe clona specifică Captarea și recunoașterea antigenului

(se poate realiza direct și prin mecanism de cooperare cu celulele T-helper care (se realizează după prelucrarea și prezentarea unor fragmente de antigen de către
secretă limfokine care vor contribui în mod esențial la activarea limfocitelor B. În macrofage și celulele dendritice: celule prezentatoare de antigen, CPA)
absența cooperării T-B cantitatea de anticorpi secretată de limfocitele B este redusă)

Activarea limfocitelor B (formarea plasmocitelor) Activarea limfocitelor T

(captarea antigenului și cooperarea T-B determină intrarea limfocitelor B (se realizează prin blastogeneză și multiplicare a limfocitelor T-helper și citotoxice.
într-un proces de blastogeneză cu secreție masivă de anticorpi. O parte Limfocitele T-helper produc limfokine necesare atât activării limfocitelor B cât si a
din limfocitele B se transformă în celule cu memorie) limfocitelor T citotoxice. Se generează și limfocite T cu memorie)

Faza de atac a răspunsului imun umoral Faza de atatc a răspunsului imun celular
(neutralizare, aglutinare, stimularea fgocitozei, (distrugerea celulelor infectate prin eliberarea de
activarea sistemului complement, citotoxicitate substanțe toxice care produc liză și apoptoză)
dependentă de anticorpi)
 15. Strucrura anticorpilor, clasele de anticorpi și mecanisme de acțiune
Mecanisme de acțiune a anticorpilor
Structura anticorpilor și clase
(faza de atac a răspunsului imun umoral)

Anticorpii sunt proteine de masă

moleculară mare, cu o structură
cuaternară alcătuită din 2 lanțuri grele 1. Aglutinare/precipitare
și 2 lanțuri ușoare. Atât lanțurile grele
cât și lanțurile ușoare au o porțiune
constantă și una variabilă, cu aceasta
din urmă atașându-se de antigen.

2. Neutralizare

• Imunoglobulinele G (IgG) – reprezintă tipul predominant de Ig serice

(70% din totalul Ig circulante). Participă la neutralizarea principalelor
antigene de natură bacteriană, virotică sau toxică în timpul răspunsului
imun secundar (la o întalnire ulterioara cu antigenul)
3. Activarea sistemului complement

• Imunoglobulinele de tip M (IgM) – reprezintă anticorpul predominant al

răspunsului imun primar (la prima întâlnire cu antigenul)

• Imunoglobulinele de tip A (IgA) – principalul anticorp din secrețiile

4. Stimularea fgocitozei
exocrine (salivă, lacrimi, secreții vaginale, spută etc.)

• Imunoglobulina de tip D (IgD) – se întâlnește cu precădere la suprafața

limfocitelor B unde joacă rol de receptor (0.2% în sânge) 5. ADCC
• Imunoglobulina de tip E (IgE) – are rol în reacțiile alergice (0.1% în sânge)
ADCC = citotoxicitate celulară dependentă de
anticorpi (atac citotoxic al limfocitelor NK
asupra celulelor infectate sau microorganisme
de care s-au legat anticorpi specifici
 41. Schimburile de gaze respiratorii prin membrana alveolo-
capilară (membrana respiratorie) (MR)
Membrana respiratorie (grosime de 0,15 – 0,30 μm) este acătuită din următoarele structuri:

1. Un strat de lichid care acoperă suprafața alveolei și care conține un surfactant, responsabil de reducerea tensiunii
superficiale
2. Epiteliul alveolar alcătuit din celule epiteliale
3. Membrana bazală a epiteliului
4. Un spațiu interstițial îngust, situat între epiteliul alveolar și membrana bazală capilară
5. Membrana bazală a capilarului care, în multe locuri, fuzionează cu membrana bazală a epiteliului alveolar
6. Edoteliul capilar

(1) Grosimea membranei respiratorii (0,15 – 0,30 μm)

(2) Suprafața membranei respiratorii (suprf. pulmonară totală ~ 150 m2)

Rata difuziunii gazoase (3) Gradientul presional transmembranar

O2 → 100 mmHg (alveolă) – 40 mmHg (sânge venos)
CO2 → 40 mmHg (alveolă) – 46 mmHg (sânge venos)
Determină
(4) Coeficientul de difuziune al gazului

Capacitatea de difuziune a MR = volumul de gaz care difuzează prin MR pe minut în condițiile unui gradient de presiune partială de 1 mmHg
O2 → 21 ml/min/mmHg
CO2 → de 20 de ori mai mare decât a O2 (400 – 450 ml/min/mmHg)
 42. Transportul sanguin al O2. Rolul hemoglobinei (Hb) și curba
de disociere a O2 de pe hemoglobină
• Apariția mecanismelor de transport a O2 pe scara evoluției biologice a fost influențată de faptul că O2 are o solubilitate redusă în apă, insuficientă
pentru satisfacerea necesităților metabolice ale organismelor → apariția hemoglobinei (Hb) ca formă de transport primară a O2 în sânge.
• Solubilitatea O2 în apă la 37°C este de 0,003 ml/dl/mmHg (de aprox. 20 de ori mai mică decât pentru CO2) !!!
• În repaus cantitatea de O2 transportată în formă dizolvată în sângele arterial este de aprox. 0,3 ml/100ml sânge.

Forma dizolvată (1.5%) Starea “T” Starea “R”

Oxihemoglobină (98.5%)
(tensionată) (relaxată)
(O2Hb)
• Fiecare moleculă de Hb poate lega 4 molecule de O2
• Sângele unui on obișnuit conține în medie 15 g Hb/100ml sânge
• Fiecare gram de Hb poate lega 1,34 ml O2
• În cazul saturației maximale (100%) in O2 a Hb, 100 ml de sânge pot lega 20 ml de O2
(sau “20 de vol%”)
• Curba de disociere a oxihemoglobinei are un aspect sigmoidal (forma literei ‘S’)
datorită fenomenelor de alosterism ce rezultă în urma interacțiunii reciproce a celor
4 lanțuri proteice ale Hb (α2β2). Această formă are importante implicații funcționale:
• În sângele arterial saturația O2Hb este de 20 vol% deoarece pO2 este de 95 mmHg.
• În tesuturile aflate într-un status metabolic de repaus (de ex. mușchiul în repaus)
pO2 este de 40 mmHg cu o saturație a O2Hb de 15 vol%, ceea ce înseamnă că Hb a
eliberat 25% din O2 legat.
• În țesuturile aflate în stare de activitate intensă pO2 poate scădea până la 20 mmHg
cu o saturație a O2Hb de 4 vol%, ceea ce înseamnă că Hb a eliberat 80% din O2 legat.
• Temp ↑, pH-ul ↓, și pCO2 ↑ deplasează curba de disociere spre dreapta, ceea ce
înseamnă ca O2Hb va elibera oxigenul mai ușor.
• Efectul Bohr: creșterea presiunii parțiale a CO2 scade afinitatea O2Hb pentru O2 →
Curba de legare a O2 pe hemoglobină eliberarea mai ușoară a O2 către țesuturi (mai ales cele aflate în stare de activitate
(aspect sigmoidal → fenomene de cooperativitate!)
intensă, de ex. mușchiul in efort fizic)
 43. Transportul sanguin al CO2
• În condiții normale, sângele are o capacitate de transport a CO2 mult mai mare decât a oxigenului.
• O mare cantitate de CO2 însă participă la realizarea echilibrului acido-bazic sub formă de bicarbonați care asigură rezerva alcalină.
• Odată pătruns in sânge prin difuziune dinspre țesuturi CO2 se combină cu diverse substanțe care, în mod similar transportului de O2, cresc
capacitatea de transport a sângelui pentru CO2 pâna la 15-20 de ori.
• Solubilitatea CO2 în apă este la 37°C de 0,07 ml/dl/mmHg (de aprox. 20 de ori mai mare decât pentru O2) !!!
• În repaus cantitatea de CO2 transportată în formă dizolvată în sângele venos este de aprox. 3 ml/100ml sânge.

Forma dizolvată (7%)

Ioni bicarbonat (70%) Carbaminohemoglobină (23%)

(CO2Hb)

• CO2 reacționează direct cu radicalii amino terminali

• CO2 dizolvat în sânge reacționează cu apa formând H2CO3 ai hemoglobinei → carbaminohemoglobină
• Această reacție este catalizată în interiorul hematiilor de anhidraza
• Reacția este reversibilă astfel încât CO2 poate fi
carbonică → reacția unor mari cantități de CO2 cu apa înainte ca
ușor eliberat la nivel pulmonar unde pCO2 este mai
sângele să părăsească teritoriul capilar!
mică în alveole (40 mmHg) decât în sângele venos
• H2CO3 → H+ + HCO3- , H+ se combină cu hemoglobina; HCO3- (46 mmHg)
difuzează afară din hematii cu ajutorul unei proteine membranare
contra-transportoare bicarbonat-clor → conținutul în clor al • Efectul Haldane: combinarea O2 cu hemoglobina
hematiilor crește în sângele venos (deplasarea clorică) favorizează dislocarea CO2 de pe hemoglobină.
• Prin acțiunea anhidrazei carbonice și deplasarea HCO3- din hematii Acest fenomen are loc la nivel pulmonar
se asigură transportul a 70% din cantitatea de CO2 , prin urmare • Formarea CO2Hb este influențată de pO2 și pH
aceasta este forma principală de transport a dioxidului de carbon în
sânge și care participă la realizarea și menținerea rezervei alcaline a
organismului
 44. Reglarea respirației: rolul centrilor respiratori SCOP: menținerea adecvată a concentrației O2, CO2 și a pH-ului la nivelul țesuturilor

Sistemul nervos asigură adaptarea aproape exactă a ratei ventilației alveolare la necesitățile organismului, astfel încât presiunea parțială a oxigenului (pO 2) și cea a
dioxidului de carbon (pCO2) în sângele arterial nu se modifică aproape niciodată, nici măcar în condiții de efort fizic intens sau în alte tipuri de stres respirator.

Structuri nervoase centrale cu rol în reglarea neurogenă a respirației. Generarea ritmului respirator de bază. Reflexul Hering - Brauer
Grupul respirator • Sunt localizați, în majoritate, în nucleul tractului solitar. Acesta reprezintă stația finală a Receptorii de distensie (localizați în porțiunile
DORSAL (GRD) fibrelor senzitive ale nervilor IX și X, care transmit centrului respirator impulsuri senzitive de la musculare ale peretelui bronșic și bronșiolar) →
(1) chemoreceptorii periferici, (2) baroreceptori și (3) anumite tipuri de receptori pulmonari nervi X → GRD → întreruperea pantei
• Fibrele nervoase respiratorii plecate din GRD ajung la nivel spinal (C3-C5) controlând respitratorii → creșterea frecvenței respiratorii.
contracția diafragmului prin inermediul nervilor frenici. La om are doar rol protector în prevenirea
• Ritmul respirator bazal este generat în neuronii GRD !!! distensiei excesive a plămânilor)
• Aceștia descarcă potențiale de acțiune inspiratorii în secvențe repetitive!
• În cazul respirației normale, impulsurile generate de GRD au un aspect caracteristic „in pantă”:
impulsurile au inițial o amplitudine redusă, care se mărește treptat timp de aproximativ 2 sec.
Ulterior, acestea dispar brusc (“tăierea rampei”) timp de 3 sec. Apoi ciclul se reia.
Centrul • Impulsurile „în pantă” au rolul de a asigura o umplere graduală (lentă) a plămânilor cu aer
respirator • Panta inspiratorie este controlată nervos sub aspectul a doi parametri: (1) rata de creștere a
impulsurilor în pantă și (2) limita la care se produce oprirea bruscă a pantei.

Grupul respirator • Cuprinde neuroni din nucleul ambiguu și nucleul retroambiguu.

VENTRAL (GRV) • Neuronii GRV rămân aproape complet inactivi în timpul respirației normale, de repaus
• Acești neuroni însă sunt extrem de importanți deoarece în condiții de efort sau atunci
când stimularea respiratorie devine mult mai intensă decât normal, GRV asigură o
stimulare respiratorie adițională, fiind implicați atât în inspir cât și în expir.

Centrul PNEUMOTAXIC • Este localizat dorsal în nucleul parabrahial (porțiunea pontină superioară)
(nucleul parabrahial) • Transmite semnale către aria inspiratorie (GRD) cu rol principal în controlarea
punctului „de oprire” al pantei inspiratorii → scăderea duratei fazei de inspir →
creșterea frecvenței respiratorii

Centrul APNEUSTIC • Grupuri de neuroni inhibitori localizate bilateral în partea inferioară a puntii
• Trimit semnale către neuronii GRD, semnale care inhibă oprirea impulsurilor „in
pantă” → creșterea volumului curent și a duratei inspirului.
• Este inhibat de centrul pneumotaxic si de semnale senzitive transmise pe calea
nervului vag.
 45. Controlul chimic al respirației Se realizează prin intermediul
chemoreceptorilor centrali și
SCOP: menținerea adecvată a concentrației O2, CO2 și a pH-ului la nivelul țesuturilor
periferici
• Menţinerea pO2=95 mmHg şi pCO2=40 mmHg
• Presupune ajustarea:
- frecvenţei ↑CO2 ↓pH Acționează direct asupra centrilor
- profunzimii respiraţiei respiratori determinând amplificarea
impulsurilor motorii asupra mușchilor
inspiratori și expiratori
CHEMORECEPTORII PERIFERICI
- sinusul carotidian (mai sensibili)
- arcul aortic
- stimulaţi de: ↓ pO2 < 60 mmHg și de ↑ pCO2
Corpusculii aortici şi carotidieni conțin cellule care eliberează dopamină ca urmare a hipoxiei → fac
sinapse cu cu terminaţii nervoase având receptori pentru dopamină
- corpusculul carotidian → n IX
- corpusculul aortic → n X
→ ajung la nucleul tractului solitar
→ frecvenţa descărcărilor proporţională cu ↓ pO2 şi cu ↑ pCO2 în sângele arterial

CHEMORECEPTORII CENTRALI
- localizare pe faţa ventrală a bulbului rahidian
- NU sunt stimulaţi, ci deprimaţi de hipoxie
- sunt stimulați de:
→ ↓ pH LCR şi lichid interstiţial cerebral ↓O2 Acționează aproape în întregime
→ amplitudinea stimulării proporţională cu conc. H + asupra chemoreceptorilor periferici
- ↑pCO2 arterial → CO2 difuzează în LCR → ventricul IV → formare de H 2CO3 → H+ → stimulare
localizați în glomusurile aortice și
chemoreceptori
carotidiene → acțiune indirectă pe cale
nervoasă asupra centrilor respiratori