ROLUL FACTORILOR GENETICI ÎN

PRODUCEREA BOLILOR

1. SĂNĂTATEA ŞI BOALA
- sănătatea (OMS) = starea de bine şi confort fizic şi psiho-social, în
absenţa unei boli / infirmităţi manifeste clinic;
= relaţie armonioasă între structurile şi funcţiile organismului uman.
- orice alterare majoră a structurii şi/sau funcţiei normale a
organismului (← cauze exogene / endogene) = stare patologică /
boală
- modificările structurale:
← anomalii de formare
← leziunii (pre- / postnatale) unor structuri
normal formate;
- modificările funcţionale - dezechilibre ale homeostaziei.
Caracteristici comune ale bolilor:

►Cauzalitatea: nu există boală fără cauză → agenţii etiologici

[gr. „aitia” = cauză; „logos” = ştiinţă]:
◘ exogeni: biologici, chimici, fizici, psihologici, socio-
economici
◘ endogeni: genetici;
- în funcţie de nr. factorilor etiologici implicaţi →
● b. monofactoriale: b. genetice, b. ecologice
● b. multifactoriale: acţiune factori genetici + de mediu;
► Reacţia de răspuns a organismului la agresiune – mecanisme
patogenice de boală.
► Reducerea capacităţii de adaptare a organismului la mediul extern /
social.
Concepţii despre boală:
● Concepţia esenţialistă (William Osler):
1) Fiecare boală este o entitate specifică:
- apare întâmplător la o persoană anterior sănătoasă
- are o cauză specifică
- se exprimă relativ constant, asemănător, la diferiţi
bolnavi.
- boli infecţioase + boli monogenice.
2) Bolnavul = maşină stricată pe care medicul trebuie să o repare;
- toate maşinile sunt făcute după un proiect identic → sunt
relativ identice
→ nu interesează cine este bolnavul şi de ce s-a îmbolnăvit.
3) Medicul are două obiective principale - diagnosticul şi tratamentul:
ce are bolnavul şi cum trebuie tratat ?
- tratamentul priveşte boala şi nu pacientul → identic la toţi bolnavii.
 ► cum să practicăm medicina, nu gândirea.

● Concepţia nominală (Archibald Garrod):

1) Descrie boala nu ca pe o entitate, ci ca un rezultat al interacţiunii
dintre individualitatea biologică a individului şi agenţii cauzali din
mediu → nu există boli, ci numai bolnavi!.
2) Individul bolnav este pe primul plan:
- este un ansamblu unic de gene → în momentul
îmbolnăvirii, este o persoană mai puţin adaptată la un anumit
mediu
(vulnerabil).
3) Medicul pune diagnosticul şi tratează, dar el răspunde şi la
întrebările: de ce acest pacient a făcut această boală şi ce tratament
este corespunzător acestui bolnav?
► cum să gândim în medicină.
Ideal - esenţialist (practica medicală), nominal (gândirea medicală).
2. ECOGENETICA
= partea geneticii medicale care studiază variaţiile individuale
(determinate genetic) la acţiunea unor factori din mediu;
- aceste variaţii → diferenţe de răspuns a organismului uman la
anumiţi agenţi ecologici → predispoziţie diferită la agresiune;
- variabilitatea ← :
● polimorfismul genetic al unor loci care prezintă diferite
variante alelice (unele - asociate cu un risc crescut de
boală).
● anumite mutaţii genice sau de un sistem poligenic cu
prag
- mai rar.
a) Ecogenetica infecţiilor
Infecţiile = prototipul b. ecologice:
► predipoziţia la anumite infecţii - diferită la persoane diferite („nu
există lepră, ci leproşi”),
► modul de manifestare al bolilor - variabil („microbul nu-i nimic,
terenul este totul”).
- susceptibilitatea / rezistenţa la infecţii = multifactoriale:
▪ rol important: vârsta, starea de nutriţie, statutul economic şi
social;
▪ elementul major: imunitatea (determinată genetic):
Ex.:
▪ predispoziţia genetică la tuberculoză: nu toţi indivizii expuşi devin
infectaţi; dintre aceştia numai ~ 10% dezvoltă b. clinică;
▪ b. infecţioase (TBC, SIDA, hepatită etc.) → răspunsuri imune
puternice/slabe ← anumite combinaţii ale Atg HLA (polimorfism);
▪ HIV → rezistenţa infecţie în cazul pierderii funcţiei R citokinei
CCR5 (= poarta de intrare pentru HIV).
▪ sifilis - rezistenţa persoanelor cu gr. sanguină 0 în America Centrală.

b) Ecogenetica nutriţională
= diferenţe genetice la alimente:
▪ intoleranţa la lactoza din lapte / produse lactate → diaree severă
← absenţa/↓ activităţii lactazei intestinale;
▪ hipertensiune arterială ← deficienţe ale pompei Na+-K+ ← sarea
alimentară;
▪ boală coronariană (ateroscleroza):
- hipercolesterolemie (← şi mutaţia genei pentru R- LDL)
←
grăsimi alimentare(colesterol)
- ↑ nivelului sanguin al homocisteinei = homocistinuria prin
deficit de metilen-tetrahidrofolat-reductază (MTHFR) ←
 ▪ alcoolism ← alcooldehidrogenază atipică ← alcool

c) Ecogenetica fizică
- radiaţiile UV solare - cea mai importantă cauză a cc. cutanat:
- persoane la care melanina (absoarbe radiaţiile UV) - ↓
/absentă
(blonzi sau persoane cu albinism)
- bolnavi de Xeroderma pigmentosum ← defecte enzime de
reparare a ADN-ului.

d) Ecogenetica chimică
- sisteme de detoxifiere:
- încearcă neutralizare efecte agenţi chimici din mediu (fum
ţigară, substanţe industriale, unele componente alimentare,etc);
- intervine nr. mare de proteine codificate de gene; mutaţia
genelor → variante alelice → ↑ rezistenţei / susceptibilităţii la
anumite boli (! cancere)
- ex. cel mai clar de boală ecogenetică = emfizemul pulmonar
(= b. pulmonară obstructivă cronică) ← deficitul în α1-antitripsină;
[α1-antitripsina = proteină serică ce inhibă unele enzime proteolitice
(tripsina, chimotripsina sau elastaza pancreatică), dar în principal
elastaza leucocitară;
- dacă elastaza nu este inactivată de către alfa1-antitripsină →
distrugerea proteinelor din ţesutul conjunctiv pulmonar (! elastina)
→ dezorganizarea alveolelor pulmonare].
- locusul genei care codifică α1-antitripsina (cromozomul 14) -
caracterizat prin înalt polimorfism:
● majoritatea variantelor alelice → variante proteice cu
structură diferită, dar funcţie normală;
● alele rare → variante proteice cu funcţie enzimatică ↓↓:
- cea mai frecventă = alela Z (1-2% din populaţie):
- homozigoţii Z/Z – activitate enzimatică ~ 15% →
risc ↑ de boală pulmonară obstructivă; debut – adult
3. FARMACOGENETICA
= ramura geneticii care se ocupă cu studiul variaţiilor individuale
(determinate genetic) la acţiunea medicamentelor: un medicament,
administrat în aceeaşi doză, pe aceeaşi cale, la bolnavi de aceeaşi
vârstă şi de acelaşi sex, cu aceeaşi afecţiune → efecte diferite:
- la unii - efecte terapeutice,
- la alţii - nu are nici un efect, iar
- la alţii - reacţii adverse neobişnuite, uneori fatale
(„medicamentul potrivit pentru pacientul potrivit”).

a) Metabolizarea medicamentelor
- orice medicament → absorbit la nivelul intestinului → transportat în
ţesuturi/în lichidul interstiţial:
- interacţionează cu R / enzime;
 - degradat (transformat) în metaboliţi (mai solubili în apă +
mai
uşor de eliminat)
- în final - excretat (urină/fecale).
- din doza totală absorbită:
- o mică parte - efect farmacologic;
- cea mai mare parte - diferite transformări:
- acetilare: sulfamidele, izoniazida,
- conjugare cu acid glucuronic: morfina, codeina,
- oxidare completă / hidroxilare.
- transformările au loc predominant la nivel hepatic, cu ajutorul unui
număr mare de enzime (sub control genetic);
- alterarea prin mutaţie a unei singure enzime → perturbarea
etapei metabolice pe care aceasta o controlează → răspuns anormal
la medicament (efect minim / f. sever).
Situaţii:
1) Sinteza unei cantităţi insuficiente de enzimă →
- efecte manifeste la doze mici;
- toxicitate la doze normale.
2) Sinteza unei enzime atipice → efecte secundare prin produşi
intermediari toxici.
3) Sinteza unei enzime anormale, hiperdegradative → lipsa efectului
farmacologic la doze normale.

- majoritatea defectelor enzimatice sunt descoperite accidental;

► numeroase medicamente nu sunt active ca atare, ci prin produşii lor
intermediari (metaboliţi) → deficienţele enzimatice ↓ efectul
terapeutic (cel mai frecvent);
► anomaliile pot interesa receptorii - devin mai puţin sensibili →
dozele administrate trebuie să fie ↑↑;
► dacă metabolizarea hepatică/tisulară este deficientă → dozele
normale pot fi toxice.
Concluzie: reacţiile individuale la medicamente sunt condiţionate
genetic; tipurile de reacţie - transmise AD, AR, XD/XR sau poligenic
(multifactorial).

b) Cinetica metabolizării medicamentelor

Metabolizarea şi efectele unui medicament – studiate prin
administrarea, la un număr mare de persoane, a unei doze standard
dintr-un medicament şi determinarea reacţiei (răspunsului) prin
dozarea
cantităţii de medicament în sânge la anumite intervale de timp.
- determinarea ratei de metabolizare a medicamentului → variaţii
datorate răspunsului individual la respectivul medicament:
a) continue, gaussiene – determinism multifactorial
b) discontinue - determinism monogenic.
c) Boli farmacogenetice frecvente:
● Deficitul de pseudocolinesterază plasmatică
Pseudocolinesteraza (PCE) = enzimă secretată de ficat; hidrolizează
esterii colinei (acetilcolina şi succinilcolina);
- succinilcolina (suxametoniu) - administrată preoperator (miorelaxant)
► - la persoanele normale → apnee 2-3’ (respiraţia trebuie asistată),
degradată apoi rapid de PCE plasmatică;
- la ~ 1/2000 persoane → apnee prelungită (1h / >) → necesită
ventilaţie artificială ← C% plasmatică a PCE ↓ / absentă;
- sensibilitatea la succinilcolină - controlată genetic de 2 variante
alelice (3q21-26) cu acţiune codominantă:
- uzuală - PCEu
- atipică - PCEa
→ următoarele genotipuri şi fenotipuri:
 - homozigoţii PCEu/PCEu - normali, cu nivel enzimatic normal;
- heterozigoţii PCEu/PCEa - nivel enzimatic ↓ la ½ faţă de normal;
- homozigoţii PCEa/PCEa - nivel enzimatic ↓ / absent.
- alela atipică (determină sensibilitatea exagerată la acţiunea
succinilcolinei) ← mutaţie cu sens greşit;
- activitatea anormală a PCE - detectată în laborator (testul la
dibucaină = anestezic local care inhibă enzima).

● Deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G6PD)

- G6PD catalizează oxidarea glucozo-6-fosfatului (G6P) în 6-fosfo-
gluconat (6PG):
G6P + H2O + NADP CO2 + NADPH + H+ + P4 + 6PG
NADPH menţine glutationul în stare redusă → protejează eritrocitele
împotriva leziunilor oxidative → menţine integritatea membranei
eritrocitare.
- gena G6PD – locus pe crz. X;
- ~150 de alele (polimorfism alelic), diferite prin:
- mobilitatea electroforetică,
- pH optim de acţiune,
- afinitatea pentru substrat;
- fiecare alelă codifică sinteza unei variante de G6PD.
- mutaţii punctiforme ale genei → variante patologice ale enzimei
(deficit enzimatic), transmise ereditar XR (prezente numai la ♂):
► ♂ (XaY) cu deficit G6PD - hemoliză rapidă, uneori fatală
- reacţie adversă la tratamentul cu anumite medicamente oxidante:
antimalarice (primachina), fenacetina, nitrofurantoina, antibiotice
sulfonamidice, aspirină (uneori);
- crizele - declanşate şi de consumul boabelor de fasole
din specia Vicia faba (la purtătorii variantei mediteraniene).
► ♀ (XaX) - în general, asimptomatice; pot prezenta forme
intermediare (inactivarea cromatinei X).
- cea mai frecventă enzimopatie,
- incidenţă ↑ la populaţiile africane şi mediteraniene, în special din
zonele cu malarie endemică (deficitul G6PD - protecţia heterozigoţilor
împotriva malariei ← parazitul nu se dezvoltă în aceste hematii).

● Hipertermia malignă
= complicaţie severă a anesteziei ← administrarea de anestezice
(halotan) şi a miorelaxantului succinilcolină:
- în timpul anesteziei - unele persoane pot prezenta:
- creşterea temperaturii corpului (hipertermie, adesea > 42,3˚C),
- spasme musculare
- în final, deces (stop cardiac ← acidoza muşchiului cardiac).
- HM - heterogenă genetic (mutaţii ale unor gene diferite):
- majoritatea ← mutaţia genei 19q13 (codifică un canal ionic de
calciu);
- incidenţa = 1:100.000 adulţi.
● Porfiria acută intermitentă
= b. genetică cu transmitere AD cu numeroase tipuri de manifestări:
- dureri abdominale severe,
- paralizii şi tulburări psihice etc.;
- crizele acute ← - ingestie medicamente (barbiturice, sulfonamide),
- unii hormoni steroizi
- inaniţie;
- defectul primar = deficitul de porfobilinogen-dezaminază
(porfobilinogen --> precursor Hem);
- administrarea substanţelor menţionate → stimularea sintezei hepatice
de cit P 450 (= proteină cu hem) → ↓ nivelul hem din celulă →
declanşarea (feedback) sintezei de porfobilinogen (nu poate fi
metabolizat) → diferitele anomalii neurologice.
Alte boli farmacogenetice:
● Deficitul de N-acetil-transferază
N-acetil-transferaza = enzimă care inactivează:
- izoniazida (medicament folosit în tratamentul TBC),
- hidralazina (medicament hipotensor)
- sulfatalazina (medicament folosit în boala Crohn) .
- enzima N-acetil-transferază care inactivează izoniazida - codificată
de o genă cu 2 alele:
- dominantă - determină inactivare rapidă
- recesivă - determină inactivare lentă;
→ 2 fenotipuri: inactivatori rapizi şi inactivatori lenţi.
a) inactivatorii rapizi = homo- / heterozigoţi pentru alela
dominantă;
→ nivelul izoniazidei din sânge ↓ rapid (medie după 1h);
- sunt expuşi la leziuni hepatice;
 b) inactivatorii lenţi = homozigoţi pentru alela recesivă → enzima –
absentă / puţin activă,
→ nivelul izoniazidei din sânge rămâne ↑ (circa 2-3 h);
- expuşi la neuropatii periferice (polinevrite) şi
lupuseritematos.
→ necesară stabilirea statusului enzimatic al bolnavului înaintea
începerii tratamentului (↓ la inactivatorii lenţi), pentru a evita efectele
toxice.

● Acatalazia
= deficitul de catalază [catalaza = enzimă eritrocitară care descompune
peroxidul de hidrogen (H2O2) în oxigen şi apă];
- lipsa catalazei → H2O2 nu se descompune → ulceraţii mucoase
(bucală, nazală etc.);
- b. transmisă AR;
● Rezistenţa la anticoagulante orale cumarinice (warfarina)
- unele persoane cu infarct miocardic nu răspund la tratamentul cu
warfarină (C% plasmatică a protrombinei nu ↓ după dozele uzuale);
- transmisă AD;
- poate fi ← deficienţe enzimatice / receptori mutanţi;
- incidenţa = 1:80.000.

● Metabolismul deficitar al fenilbutazonei

Fenilbutazona = antiinflamator nesteroidian (tratament forme severe
de artrită);
- metabolizată de un complex enzimatic controlat poligenic;
- bolnavii care metabolizează lent fenilbutazona - predispuşi la apariţia
reacţiilor adverse:
- anemie hipoplastică
- agranulocitoză.
● Metabolizarea alcoolului
- la nivel hepatic în două etape:
1) transformarea în aldehidă ← alcool-dehidrogenază (ADH);
2) degradarea aldehidei ← aldehid-dehidrogenază (ALDH).

ADH = dimer format din combinaţii a 3 subunităţi polipeptidice

diferite (α, β şi γ), codificate de 3 gene (familia genelor ADH - 4q21):
- ADH1 – subunitatea α,
- ADH2 – subunitatea β,
- ADH3 – subunitatea γ;
- anumite combinaţii (! subunităţile β şi γ) - mai puţin eficiente
metabolic → stare toxică la consum cantităţi ↓ de alcool.

ALDH - 2 variante enzimatice:

- ALDH1 (prezentă în citosol)
- ALDH2 (prezentă în mitocondrii);
- deficitul ALDH2 → eritem facial, cefalee şi stare de disconfort chiar