LEPTINA

Obezitatea este o condiie n care se acumuleaz excesiv grsime n organism, fie din cauza consumului de alimente mai mare dect nevoile fiziologice, fie din cauza unor dereglri metabolice. Exist o teorie care postuleaz un mecanism care inhib senzaia de foame i mrete consumul de energie de fiecare dat cnd greutatea corporal depete o anumit valoare; inhibiia nceteaz cnd greutatea corpului scade sub valoarea de referin. Aceast teorie prezice c un semnal de feedback cu originea n esutul adipos care influeneaz centrii foamei din creier. Primul factor implicat n acest mecanism, descoperit n 1994 de ctre echipa lui Jeffrey Friedman de la Rockefeller University, se numete leptin. Aceasta vine la 44 de ani dup descoperirea n laboratorul Jackson a unei mutaii autozomal-recesive, numit ob/ob (de la cuvntul obez) care produce obezitate sever la o vrst fraged, hiperfagie, diabet i consul de energie sczut. Denumirea de leptin provine din limba greac, unde leptos nseamn slab, subire. Leptina este o protein produs n adipocite i transportat prin snge la creier unde acioneaz asupra receptorilor hipotalamici pentru a reduce apetitul. Cercetrile au fost fcute pe oareci de laborator; cei care aveau dou alele mutante ale genei OB prezentau comportamentul specific unui animal aflat ntr-o constant stare de nfometare: nivelul cortizolului din ser ridicat, nu se poate reproduce, temperatur sczut a corpului, cresc anormal, au un apetit nestpnit. Ca o consecin a ultimului efect, ei devin grav obezi, cntrind de trei ori mai mult dect normal. Ei prezint, de asemenea, perturbri metabolice similare animalelor diabetice i sunt rezisteni la insulin. Cnd un oarece homozigot recesiv pentru alela mutant este injectat cu leptin scade n greutate, iar activitatea sa locomotorie i termogeneza cresc. Ambii oareci au aceeai vrsta i gena OB mutant. oarecelui din dreapta i-a fost administrat leptin zilnic i cntrete 35g. oarecele din stnga nu a primit leptin; n consecin a mncat mai mult i a fost mai puin activ i cntrete 67g.

Structur
Gena OB codific un peptid cu 167 de aminoacizi, care n urma unor modificri posttraducionale este transformat ntr-o protein cu 146 de aminoacizi, leptina. Studii recente au artat c leptina aparine familiei citokinelor. Este format din 4 helixuri antiparalele, fiecare cu 56 pai: A (3-26), B(51-67), C(71-94), D(120-143). n structura sa exist dou bucle lungi care leag helixul A de B i C de D i o bucl scurt care leag helixul B de C.

O caracteristic interesant a leptinei este un scurt segment, E, aflat n bucla CD care ader la mnunchiul de helixuri, fiind aproape perpendicular pe acesta (87 grade). Leu104, 107, 110, 114 i Val113 interacioneaz cu resturile hidrofobe de la captul C-terminal al helixului B i de la captul N-terminal al helixului D, acionnd ca un cap hidrofob care acoper resturile lipofile de la suprafaa helixurilor B i D. Resturile de cistein din poziiile 96 i 146 formeaz o punte disulfuric ntre captul C-terminal i nceputul buclei CD. Deoarece puntea disulfuric este expus la solvent la unul dintre capete, ea mut ultimul pas al helixului D cu 36 de grade ctre bucla CD, producnd o ncovoiere n helixul D. Orice mutaie a unuia dintre cele dou resturi de cistein face proteina inactiv, indicnd c puntea disulfuric i bucla din helixul D sunt eseniale pentru mpachetarea corect i pentru legarea la receptor. O alt gen implicat n reglarea apetitului este DB (diabetic) care codific receptorul pentru leptin. oarecii cu ambele alele ale genei mutante sunt obezi i diabetici. Receptorul pentru leptin este exprimat n principal n regiuni ale creierului care regleaz comportamentul alimentar neuronii nucleului arcuat din hipotalamus. Dou tipuri de neuroni din nucleul arcuat controleaza aportul de alimente i metabolismul: 1) Neuronii orexigenici stimuleaz apetitul, producnd i elibernd neuropeptidul Y, care determin urmtorul neuron din circuit s trimit mai departe semnalul creierului. Nivelul din snge al neuropeptidului Y crete n timpul nfometrii i este ridicat att la oarecii ob/ob i db/db. 2) Neuronii anorexigenici inhib apetiul, producnd hormonul alfa-melanocito-stimulator, format din polipeptidul precursor pro-opiomelanocortin. Eliberarea de alfa-MSH determin urmtorul neuron din circuit s trasmit creierului mesajul dorit.

Calea de semnalizare a leptinei

Semnalul leptinei este tradus de un mecanism folosit i de receptorii pentru interferon i factori de cretere, calea de semnalizare JAK-STAT. Legarea leptinei induce dimerizare receptorului, urmat de fosforilarea resturilor de tirozin ale acestuia de ctre kinaza Janus. La resturile de tirozin fosforilate se leag proteine care transmit semnalul i activeaz transcrieriea (STATs 3,5 i 6). Acestea sunt apoi fosforile pe resturi de tirozin de aceeai kinaz Janus. Dup fosforilare, STATs dimerizeaz i intr n nucleu unde se leag la secvene specifice de ADN i stimuleaz expresia genelor int, inclusiv gena pentru pro-opiomelanocortina.

Rolurile leptinei
Leptina transport semnalul c rezervele de grsime sunt suficiente i promoveaz o reducere a aportului de alimente i creterea consumului de energie. Interacia leptinreceptor din hipotalamus modific semnalele neuronale din regiunea creierului care regleaz apetitul. Leptina stimuleaz sistemul nervos simpatic, crescnd presiunea arterial, frecvena cardiac i termogeneza prin decuplarea transferului de electroni de sinteza ATP n mitocondriile din adipocite. Leptina stimuleaz sinteza de termogenin (modific transmiterea sinaptic din neuronii din nucleul arcuat ctre esutul adipos, unde determin eliberarea crescut de norepinefrin, care prin intermediul receptorilor beta3-adrenergici stimuleaz transcrierea genei pentru termogenin), care formeaz un canal n membrana mitocondrial intern ce permite protonilor s reintre n matrixul mitocondrial fr s treac prin complexul ATP-sintaza. Aceasta permite oxidarea continu a acizilor grai din adipocite fr sinteza de ATP, disipnd energia ca i cldur, consumnd calorii din diet sau grsimi depozitate n cantiti foarte mari. Cantitatea de leptin eliberat n snge depinde de numrul i mrimea adipocitelor. Cnd pierderea n greutate scade masa de esut adipos, nivelul de leptin din snge scade, producia de neuropeptid Y este diminuat i procesele din esutul adipos inversate. Decuplarea este diminuat, ncetinind termogeneza i salvnd energie, iar arderea grsimilor scade ca rspuns la scderea

concentraiei de AMPc. Consumul de mai multe alimente combinat cu o utilizare mai eficient a energiei determin refacerea rezervelor de lipide n esutul adipos, aducnd sistemul la echilibru. Leptina aciveaz protein-kinaza AMP dependent care regleaz multe aspecte ale metabolismului energetic. Leptina scade producia de hormoni tiroidieni (scznd metabolismul bazal), hormoni sexuali (mpiedicnd reproducerea) i crete producia de glucocorticoizi (mobiliznd resursele generatoare de energie ale organismului). Leptina moduleaz rspunsul imun la ateroscleroz, care este un factor de risc la pacienii cu obezitate. De asemenea, stimuleaz angiogenez, crescnd nivelul factorului de cretere al endoteliului vascular. n plmnul ftului, ntinderea moderat a epiteliului alveolar determin secreia de PTHrP (Parathyroid hormone-related protein) care stimuleaz sinteza de leptin n fibroblastele interstiiului alveolar. Leptina induce expresia surfactantului n pneumocitele de tip II. La oareci, leptina este, de asemenea, necesar pentru fertilitate. Leptina are un efect mai redus la om. Ciclurile ovariene la femei sunt legate de echilibrul energetic (pozitiv sau negativ, n funcie de pierderea sau ctigul n greutate) i fluxul de energie (ct este aportul i ct este consumul de energie), mult mai mult dect statusul energetic (niveluri de grsime). Atunci cnd bilanul energetic este negative (ceea ce nseamn c femeia este nfometat) sau fluxul de energie este foarte mare (ceea ce nseamn c femeie face multe exerciii fizice, dar consum suficiente calorii), se oprete ciclul ovarian i femeia nu mai are menstruatie. Numai n cazul n care o femeie are un procent de grsime extrem de sczut statusul energetic afecteaz menstruaie. Unele studii au indicat c nivelul leptinei n afara unui anumit interval poate avea un efect negativ asupra calitii ovulelor. La femeile gravide leptina este produs de trofoblastul placentar i este secretat att n circulaia matern ct i fetal, nivelul seric ajungnd n trimestrele II si III pn la de 2 ori valoarea normala. n sarcinile asociate cu modificri patologice severe producia de leptin la nivel placentar este crescut. Leptina este implicat n metabolismul osos: reduce esutul osos spongios i crete procentul de esut osos compact. Astfel rezistena oaselor crete pentru a putea susine greutatea corporal ridicat.

Aplica ii clinice
Experimentele clinice evidentiaza faptul ca nivelul leptinei variaza in functie de rasa. De pilda, nivelul acestui hormon este mai scazut la femeile afro-americane in comparatie cu cele caucaziene. De unde rezulta ca femeile de culoare sunt mai predispuse la obezitate. In SUA, studiile arata ca un tratament cu leptina duce la scaderea in greutate a pacientilor fara efecte adverse semnificative. Astfel, media de scadere in greutate la cea mai mare doza de leptina, pe parcursul a 6 luni de tratament, a fost de aproximativ 10 kilograme. injectarea de hormon sintetic ajuta femeile cu nivel scazut de leptina sa-si mentina o greutate normala, prevenind totodata

dereglarile hormonale si osteoporoza. De asemenea, injectarea unor doze mici de leptina are ca efect reluarea ciclului menstrual regulat in cazul femeilor care sufera de amenoree. Administrarea in cantitati mici a hormonului (obtinut si sintetizat prin tehnici de inginerie genetica) are efecte benefice in multe cazuri de infertilitate. Unii cercetatori avanseaza chiar ipoteza inlocuirii unor tehnici de fertilizare (de exemplu, fertilizarea in vitro) cu injectarile de leptina controlate.

Concluzie
Leptina este un hormone proteic produs de adipocite, ce are rol important n reglarea greutii corporale. La nivelul hipotalamusului, se leag de receptorii -melanocortin, inhib neuropeptidul Y si induce astfel senzaia de saietate. De asemenea, intervine in metabolismul glucozei prin cresterea sensibilitatii la insulina si activarea sistemul nervos simpatic. Nivelul plasmatic al leptinei se coreleaz cu cel al depozitelor adipoase. O cretere seric a proteinei determin reducerea apetitului i cresterea consumului de energie, prin stimulare directa la nivel central. Scaderea nivelului seric de leptina poate fi determinata de stres, efort fizic intens, dupa o perioada lunga de sedentarism si variatii in greutate. Metabolismul devine disfunctional, kilogramele se acumuleaza rapid si, de cele mai multe ori, femeile care trec prin aceasta experienta asociaza si dereglari menstruale. De aici se poate ajunge foarte usor la infertilitate si osteoporoza.