24.

Patologia glandelor endocrine Fiziopatologia hipofizei Hipofiza - gland endocrin situat la baza creierului, alctuit din doi lobi distinci: lobul anterior (adenohipofiza) i lobul posterior (neurohipofiza); un lob intermediar care exist la majoritatea roztoarelor, la om practic lipsete. Adenohipofiza sintetizeaz i secret urmtorii hormoni: adrenocorticotrop (ACTH), gonadotrop (luteinizant- LH, foliculostimulant- FSH), tireotrop (TSH), prolactina (LTH) i somatotrop (STH). Neurohipofiza nu sintetizeaz dar numai depoziteaz vasopresina (ADH) i oxitocina. Hiposecreia hormonului somatotrop Etiologia. Hiposecreia hormonului somatotrop are n calitate de factori etiologici diferite procese patologice la nivel hipotalamic i hipofizar: dereglri ale licvorodinamicii cu hidrocefalie, neuroinfecii, intoxicaii, traumatisme, procese tumorale, intervenii chirurgicale sau radioterapia regiunii hipotalamo-hipofizare. Manifestrile clinice i biochimice (metabolice i organogenetice) ale insuficienei secrteiei GH sunt specifice pentru vrsta, la care s-a instalat insufuciena. Deficiena GH la aduli i abolirea activitilor metabolice i organogenetice ale GH se traduc prin creterea masei esutului adipos n special distribuit n regiunea trunchiului, hipoglicemie din cauza pierderii funciei glicogenolitice, intolerana glucozei i rezistena la insulin, modificarea lipidogramei (insuficiena acizilor grai neesterificai din cauza abolirii funiei de mobilizare a lipidelor din depozite), rezorbia i atrofierea oaselor osteopenia, hipotrofia organelor interne, hipotrofia esutului conjunctiv, alterarea structurii i functiei cardiace, reducerea masei musculare i performanei fizice i n sum reducerea calitii vieii. Insuficiena GH la copii, de rnd cu dereglrile metabolice specifice pentru insuficiena GH, se manifest proeminent prin dereglarea hondroosteogenezei cu retardarea creterii nanismul hipofizar (microsomia hipofizar). Hipersecreia GH la aduli este mai frecvent n relaie cu adenomul hipofizar din celulele eozinofile secretoare de somatotropin i se manifest prin dereglri metabolice i morfogenetice. Aciunea excesiv morfogenetic a GH se manifest la aduli prin acromegalie creterea somatic deformant a scheletului extremitilor, care i-au mai pstrat la aceast vrst potenialul de cretere (falangele degetelor, scheletul facial) i prin splanhnomegalie creterea n dimensiuni a organelor interne. Hipersecreia somatotropinei la copii se traduce prin gigantism creterea somatic excesiv, dar proporional, n asociaie cu manifestrile metabolice specifice pentru GH. Hipo- i hipersecreia hormonului adrenocorticotrop Insuficiena ACTH conduce la hipoplazia corticosuprarenalelor i insuficiena secretorie secundar a glucocorticoizilor. Hipersecreia de ACTH conduce la hiperplazia corticosuprarenalelor i hipersecreia secundar a glucocorticoizilor. Alte manifestri ale hipersecreiei de ACTH sunt n relaie cu efectele metabolice mediate direct de ACTH (aciune extraadrenal) activizarea tirozinazei melanocitelor i intensificarea sintezei melaninei cu hiperpigmentaia pielii, lipoliz, hiperlipidemie cu acizi grai neesterificai. Efectele ACTH mediate prin hipersecreia de glucocorticoizi (aciune transadrenalian) constu n inhibiia lipolizei, activizarea gluconeogenezei i lipogenezei. Hipo- i hipersecreia hormonului tireostimulant Hipersecreia TSH este consecin a adenomului bazofil hipofizar. TSH provoac hiperplazia i stimularea funciei tiroidei (hipertiroidism secundar). Hiposecreia TSH conduce la insuficiena secundar a tiroidei. Hipo- i hipersecreia hormonilor gonadotropi

Hormonul foliculostimulant (FSH) secretat de celulele bazofile adenohipofizare este o glicoprotein cu masa molecular de cca 30.000. La femei stimuleaz maturaia foliculilor Graaf, iar la brbai spermatogeneza. Hiposecreia FSH la femei este asociat cu lipsa creterii i maturizrii foliculilor primordiali n ovare i consecutiv conduce la infertilitate. Administrarea FSH exogen conduce la maturizarea unui numr mare de foliculi ovarieni (hiperstimulare ovarian). Hiposecreia FSH la brbai conduce la inhibiia spermatogenezei i consecutiv la oligozoospermie cu sterilitate. Hormonul luteinizant (LH) este o glicoprotein secretat de celulele bazofile adenohipofizare. La femei LH stimuleaz secreia estrogenelor, produce ruperea foliculului Graaf matur (ovulaia) i transformarea luteinic a foliculului dup ovulaie. La brbai LH stimuleaz secreia androgenelor de ctre celulele interstiiale Leydig i mai este denumit hormon stimulant al celulelor interstiiale (ICSH). Hiposecreia LH la femei are efecte specifice n funcie de faza ciclului menstrual. Astfel, hiposecreia bazal a LH conduce la hipoestrogenie, iar lipsa secreiei eruptive de LH la mijlocul ciclului menstrual face imposibil ovulaia foliculului matur i de asemenea sterilitate. Hiposecreia LH la brbai are drept consecin hiposecreia testosteronului hipoandrogenie cu toate consecinele specifice. Hormonul lactotrop (LTH, hormonul lactogen, prolactina) este secretat de celulele eozinofile adenohipofizare i prezint o polipeptid constituit din 198 aminoacizi. LTH menine secreia progesteronului de ctre corpul galben gestaional. LTH influeneaz activitatea lactogen a glandei mamare preparat n prealabil pentru lactaie de ctre estrogene. Funcia LTH la brbai nu este cunoscut cu certitudine. Se presupune rolul hormonului n creterea prostatei. Hipersecreia LTH (hiperprolactinemia) este consecin a adenomului hipofizar i se manifest la femei prin lactoree, amenoree i sterilitate, iar la brbai mai evident prin hipoandrogenie, inhibiia spermatogenezei, ginecomastie. Fiziopatologia suprarenalelor Hipo- i hipersecreia glucocorticoizilor Cauzele hipersecreiei glucocorticoizilor, n afar de reacia stres, sunt procesele hipotalamice (hiperproducia de CRH), hipofizare (hiperproducia de corticotropin) sau procesele din suprarenale cu sinteza excesiv de glucocorticoizi (respectiv hipercorticism teriar, secundar i primar). Manifestrile hipercorticismului pornesc de la activitile biologice ale glucocorticoizilor i constu n: osteoporoz, obezitate specific, hipertensiune arterial, atrofia timusului i esutului limfoid, ulceraie sau recidivarea ulcerilor preexistente gastrice i duodenale, imunosupresie, rezisten sczut la infecii, hiperglicemie cu tolerana sczut la glucoz, limfocitopenie, eozinopenie, dereglri reproductive i sexuale. Cauzele hiposecreiei glucocorticoizilor pot fi procesele hipotalamice, hipofizare i suprarenaliene. Din afeciunile suprarenalelor mai frecvente sunt traumele, hemoragiile severe, hemoragia n organ (apoplexia), infecii grave (septicemia), tuberculoza, metastaze tumorale, intoxicaii, procese autoimune. Se manifest prin astenie nervoas i muscular, hipotensiune arterial, colaps, insuficien cardiovascular, hiponatriemie i retenie a potasiului, diaree, anorexie, pierderi ponderale, hipersecreia ACTH cu hiperpigmentaia pielii (n insuficiena primar; n insuficiena secundar i teriar nivelul ACTH este sczut), rezistena sczut la stres, infecii, predispoziia la boli alergice. Hipo- i hipersecreia aldosteronului Hiperaldosteronismul poate fi primar i secundar. Hiperaldosteronismul primar este prezent n tumoarea hormonsecretoare a suprarenalelor i se manifest prin fenomene renale (oliguria i ulterior poliuria), neuromusculare (astenie muscular, parestezii, convulsii) i cardiovasculare. Dereglrile metabolismului hidrosalin constu n retenia sodiului (hipernatriemie) i pierderea potasiului. Aceasta conduce la ieirea din celul a potasiului cu

intrarea n celule a sodiului, provoacnd hiperhidratare intracelular, inclusiv i a endoteliocitelor, ceea ce, de rnd cu sensibilizarea vaselor fa de catecolamine, conduce la ngustarea lumenului vaselor cu hipertensiune arterial. Activitatea cardiac se deregleaz consecutiv hipokalieimiei. Hiperaldosteronismul secundar este consecutiv hipovolemiilor sau ischemiei rinichilor cu activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron sau rezultatul degradrii insuficiente a aldosteronuli de ctre ficat i acumularea n exces a acestuia. Hipoaldosteronismul se ntlnete mai rar i este n relaie cu defectele enzimatice n suprarenale, adrenalectomie, dereglarea mecanismelor de activare a sistemului reninangiotensin-aldosteron. Se manifest prin pierderi excesive de sodiu cu urina, hiponatriemie, reinerea potasiului i hiperkaliemie, astenie muscular i nervoas, hipotensiune arterial, bradicardie, bloc atrioventricular. Hipo- i hipersecreia corticosteroizilor sexuali Forma congenital a hipersecreiei corticoizilor sexuali este cauzat de hiperplazia congenital a suprarenalelor i se manifest prin modificarea organelor sexuale la natere izosexual la biei i heterosexual la fete. La biei se manifest prin testicule mici, penis dezvoltat, pilozitate pronunat, oprire n cretere. La fete survine pseudohermafroditismul, intersexualitate, hipertrofia clitorisului cu aspect de penis i a labiilor mari, pilozitate pubian androgen, voce ngroat, hirsutism. Alte forme de hipersecreie sunt cauzate de tumori ale corticosuprarenalelor, hipersecreia ectopic de corticosteroizi sexuali, insuficiena de 21-hidroxilaz cu scderea secreiei cortizolului, hipersecreia de ACTH i stimularea sintezei androgenelor. Se manifest la biei prin azoospermie (forma feminizant), atrofie testicular, iar la fetie prin atrofie uterogenital, lipsa dezvoltrii glandelor mamare, amenoree, inversiunea instinctului sexual, virilism, hirsutism. Fiziopatologia glandei tiroide Hipertiroidismul Hipertiroidismul este un sindrom de hiperfuncie tiroidian cu excesul de hormoni tiroidieni sau cu efecte tiroidiene exagerate (gradul avansat se numete tireotoxicoz). Se disting trei forme de hipertireoz: primar prin afeciuni primare ale tiroidei (adenom hormonal secretor), secundare prin afeciunea tireotropilor hipofizari (adenom hipofizar activ) i teriar prin afeciunea celulelor neurosecretoare de TRH ale hipotalamusului. Hipertiroidismul reprezint o consecin a hiperfunciei totale sau a unei pri a glandei tiroide. Entitatea nozologic cea mai frecvent este boala Basedow, care prezint o hiperfuncie tiroidian autonom de natur autoimun. Patogenia const n stimularea excesiv de natur autoimun a tiroidei independent de adenohipofiz de ctre anticorpii anti-receptori membranari (receptorii pentru TSH). Consecinele hiperstimulrii tiroidiene sunt hiperplazia parenchimatoas cu infiltraie limfocitar i efectele periferice ale hipertiroidismului. Tireotoxicoza artificial i cea iatrogen poate fi indus de consumul excesiv de hormoni tiroidieni (deseori clandestin, n special n scop de slbire). Hipertiroidismul de orice origine se manifest prin dereglri neurologice i psihice, metabolice, cardio-vacsulare. Dereglrile metabolismului energetic n hipertiroidism se manifest prin decuplarea oxidrii i fosforilrii n mitocondrii, diminuarea sintezei de ATP, creterea concentraiei de ADP i fosfor anorganic, intensificarea energogenezei i calorigenezei, creterea metabolismului bazal. Metabolismul glucidic se caracterizeaz prin activaia fosforilazei hepatice cu intensificarea glicogenolizei, depleia ficatului de glicogen, intensificarea utilizrii periferice a glucozei, activarea hexokinazei i intensificarea absorbiei glucozei din intestin, hiperglicemie. Activarea ciclului pentozofosforic de ctre hormonii tiroidieni conduce la sinteza de NADPH. Totodat se activizeaz i insulinaza hepatic, degradarea accelerat a insulinei i deficiena acestui hormon, fapt ce stimuleaz secreia insulinei, care fiind ndelungat poate epuiza funcional pancreasul endocrin. Dereglarea metabolismului proteic const n intensificarea catabolismului proteinelor,

bilan negativ de azot, excreia intens de azot, potasiu i fosfor cu urina, hiperazotemie pe seama azotului rezidual, hiperaminoacidemie, atrofia muchilor striai, osteoporoz). Dereglarea metabolismului lipidic se manifest prin sensibilizarea fibrelor simpatice din esutul adipos cu lipoliz intens, accelerarea lipolizei n ficat, inhibiia lipogenezei din glucide, intensificarea cetogenezei, hipercetonemia, cetonuria. Manifestrile neurogene se traduc prin creterea excitabilitii SNC, a sistemului vegetativ simpatic cu efectele specifice. Manifestrile cardiovasculare constu n creterea concentraiei de beta-adrenoreceptori n cord i hipersensibilizarea organului la aciunile adrenergice, degradarea hormonilor tiroidieini cu formarea de produi denumii pseudocatecolamine. Aciunea cardiotrop a hormonilor tiroidieni const din suma aciunii cardiotrope pozitive i a efectelor metabolice n miocard intensificarea proceselor oxidative, decuplarea oxidrii i fosforirii, depleia rezervelor de glicogen i creatinfosfat, sporirea coninutului de acid lactic. n rezultat, survine hiperfuncia cardiac tahicardia, creterea excitabilitii, fibrilaia atrial, hipertrofia miocardului, iar tahicardia n asociaie cu dereglrile metabolice conduce la degenerescena miocardiocitelor (miocardiodistrofie), insuficiena circulatorie cardiogen. n hipertiroidism crete i tonusul arteriolelor cu hipertensiune arterial. Semnele clinice cardinale ale hipertiroidismului sunt slbirea rapid paradoxal alturi de apetitul pstrat sau chiar cu bulimie, slbirea predominant a muchilor proximali (de ex., m. quadriceps cu simptomul taburetei subiectul aezat pe scaun nu se poate ridica n picioare), miastenie; tahicardia n repaus cu ritmul sinuzal (100130 pe minut), care se agraveaz la efort, dispnee la efort, gua difuz omogen cu implicarea ambilor lobi tiroidieni, privire strlucitoare, simptome palpebro-retractile retracia pleoapei superioare cu apariia limbului cornean de sus, asinergia oculo-parpebral la privirea n jos concomitent cu mrirea limbului cornean de sus. Din alte simptome fac parte iritabilitatea, comportamentul instabil, tremorul i gesturile stngace, oligohipomenoreea, osteoporoza n special n menopauz, astenia sexual, impotena i ginecomastia la brbai, termofobia, setea. Este caracteristic mixedemul pretibial datorat infiltraiei edemaioase i inflamatorie a jambei la nivelul crestei tibiale. Hipotireoidismul Hipotireoidismul este starea caracterizat prin insuficiena hormonilor tiroidieni i(sau) prin diminuarea efectelor tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi primar (defecte congenitale n sinteza hormonilor, afeciuni primare ale tiroidei, procese inflamatoare, autoimune, tiroidectomia, radioterapia, carena de iod), secundar (afeciuni hipofizare cu insuficiena tireotropinei) sau teriar (afeciuni hipotalamice cu insuficiena TRH). Hipotiroidismul la copii se traduce prin cretinism tiroidian, iar la aduli prin mixedem. Cretinismul endemic este n relaie cu deficitul de iod n solul i apele anumitelor regiuni geografice. De rnd cu deficitul de iod n patogenia cretinismului endemic, mai au importan i unele substane exogene cu aciune tireostatic excrementele animalelor domestice, care conin substane tireostatice, substane sintetice tioureea, tiouracilul, tiocianurile, sulfanilamidele etc. Concentraia joas a hormonilor tiroidieni n snge conduce la hipersecreia TSH cu efectele specifice hiperplazia tiroidei (gua, aciune strumogen). Hipotiroidismului la aduli. Insuficiena tiroidian la aduli poate fi consecin a distruciei glandei tiroide, tiroidectomiei, medicamentelor, ce inhib funcia sau proliferarea tiroidei, ingerarea iodului radioactiv, tiroidita autoimun, senescena cu scleroza tiroidian, dereglarea congenital a hormonogenezei, utilizarea antitiroidienelor, afeciuni hipofizare cu deficiena de TSH, afeciuni suprahipofizare cu deficiena de TRH. Hormonemia tiroidian joas se poate ntlni n denutriie, deficit congenital de TBG, n prezena anticorpilor antihormonali. Hipotiroidismul primar este mai frecvent de origine organic: congenital i achiziionat iatrogenie (iod radioactiv, tiroidectomie, radioterapie), autoimun (tireoidita Hashimoto), funcional congenital, care se manifest n perioada adult, suprancrcarea organismului cu iod, antitiroidienele de sintez, litiul. Patogenia manifestrilor hipotiroidismului ine de deficiena efectelor hormonilor tiroidieni.

Manifestrile cutanate constau n infiltraia cutano-mucoas, mixedem, anasarc, piele uscat, rece mai ales n regiunea extremitilor, edem dur cu degete reci, figur umflat, edemaioas, rotungit, pleoape albe i edemaioase, buze violete cu pielea galben, macroglosie, unghii frmicioase, pr rar, alopeie, depilaie axilar i pubian, senzaie de frig i hipotermie. Manifestrile cardio-vasculare sunt bradicardia, zgomotele cardiace surde, cianoza buzelor, pericardita, megalocardia, microvoltajul cardiac i dereglarea repolarizrii miocitelor, ateromele coronariene. Din manifestrile respiratorii fac parte dispnea, hipoventilaia alveolar, pleurezia. Dereglrile neuropsihice se manifest prin astenie intelectual, reacii ntrziate, pierderea memoriei, somnolen, micri lente, sedentarism, indiferen, pasivitate, depresie, psihoze, halucinatorii, diminuarea sexualitii, parestezii, coma mixedematoas cu hipotermie. Gua endemic afecteaz cel puin 10% din populaie din regiunea deficitar de iod. (Se vorbete despre gua endemic doar n cazul n care este afectat cel puin 10% din populaie). Aceste arealuri geografice nu sunt obligatorii n regiunile muntoase. Factorii etiologici sunt numeroi: aportul zilnic de iod mai puin de 50 mcg; goitrogeni naturali, care elibereaz tiocianuri (brassica, manioca), malnutriia i poluani, ereditatea, radiaia). Fiziopatologia pancreasului endocrin Insuficiena insulinic Insuficiena insulinic constituie veriga principal a patogeniei diabetului zaharat insulindependent (DZID) sau diabetul tip I. Diabetul zaharat tip I este n relaie cu deficiena de insulin consecutiv reducerii populaiei de beta-celule pancreatice. Una din cauzele majore ale DZID este inflamaia cu alterarea autoimun a insulelor Langherhans (insulit) cu localizare specific excluziv n insulele formate din celulele beta, n timp ce n insulele formate din celule producente de glucagon inflamaia lipsete. Deficitul de insulin provoac multiple dereglri metabolice cu leziuni severe ale structurilor organismului. Dereglarea sintezei de glicogen i lipide este manifestarea metabolic primordial i esenial a deficienei de insulin. Acestea sunt n relaie cu micorarea indiciului insulin/glucagon. Consecina este incapacitatea ficatului i muchilor de a sintetiza glicogen i a adipocitelor de a sintetiza lipide din glucoz. Tolerana redus la glucoz i hiperglicemia, intensificarea catabolismului proteic, hiperlipidemia, angiopatiile i sindromul renal sunt semnele clinice cardinale ale diabetului tip I. Patogenia hiperglicemiei const n faptul, c n lipsa insulinei receptorii pentru glucoz insulinodependeni de tipul IV din miocite i adipocite rezid n citoplasm, nu sunt expui pe membrana celular, din care cauz glucoza nu poate fi asimilat de aceste celule pentru sinteza glicogenului i lipidelor. Patogenia hiperlipidemiei (predominant pe seama lipoproteinelor cu densitate foarte mic i a acizilor grai neesterificai) se explic prin faptul, c n lipsa insulinei lipaza adipocitelor rmne fosforilat, neactiv, lipidele alimentare nu sunt incorporate n adipocite, iar acizii grai nesolicitai sunt transformai n ficat n lipoproteine cu densitate foarte mic. Creterea concenraiei n snge a acizilor grai neesterificai (hiperlipidemie de transport) este consecina mobilizrii intense a lipidelor din esutul adipos. Hipercetonemia i cetonuria se datorete concentraiei nalte de acizi grai n snge cu intensificarea beta-oxidrii i produciei abundente de acetil CoA, care n lipsa insulinei nu se utilizeaz pentru resinteza lipidelor, ci pentru sinteza corpilor cetonici aceton, acidul hidroxibutiric i acetilacetic. Sindromul renal n hipoinsulinism const din glucozurie, care se datorete hiperglicemiei nalte i concentraiei mari de glucoz n filtratul glomerular, care depete capacitatea funcional a glucokinazei epiteliului canalicular (pragul fiind de cca 180 mg/DL). Glucozuria antreneaz poliurie (diureza osmotic), iar poliuria consecutiv polidipsia. Dezvoltarea microangiopatiei cu nefropatie diabetic conduce la diminuarea progresiv a filtraiei

glomerulare, ceterea permeabilitii filtrului renal cu albuminurie. Cetonuria este consecutiv hipercetonemiei. Angiopatiile diabetice au n patogenie glicozilarea proteinelor proces propriu DZID, care const n asocierea nefermentativ a glucozei la aminogrupele acizilor aminai cu formarea n peretele vascular a complecilor din glucoz i proteine (cetoaminproteine). Glicozilarea modific conformaia moleculei de protein, sarcina electric, modific funcia proteinelor, blocheaz centrul activ. Angiopatiile diabetice afecteaz att vasele mici, ct i cele mari. Diabetul zaharat poate conduce la come cetoacidotic n insuficiena absolut a insulinei, hiperosmolar n deficiena insulinic moderat i lactoacidotic n hipoxie, septicemie, oc cardiogen. (Supradozarea insulinei se poate solda coma hipoglicemic). Corecia patogenetic a homeostaziei n coma cetoacidotic urmrete lichidarea deficienei de insulin, rehidratarea i resalinizarea organismului, restabilirea echilibrului acido-bazic i a rezervelor de glicogen. Insulinorezistena Diabetul zaharat tipul II se caracterizeaz prin disfuncia beta-celulelor pancreatice i rezistena la insulin a majoritii esuturilor int periferice: muchi scheletici, ficat, rinichi, esutul adipos. n insulinorezisten (la persoanele cu diabet tip II) crete considerabil doza de insulin exogen, care stimuleaz captarea glucozei de ctre esuturi i inhib producia de glucoz endogen. Insulinorezistena reflect defectul aciunii insulinei predominant n mucii scheletici i ficat. Cauzele majore ale insulinorezistenei muchilor n stadiul prediabetic sunt: predispoziia genetic, obezitatea i hipoactivitatea fizic. Obezitatea i lipsa exerciiilor fizice sunt factorii majori, ce contribuie la dezvoltarea insulinorezistenei. S-a stabilit c exerciiile fizice mresc sensibilitatea la insulin independent de reducerea masei corporale i modificrile n compoziia corpului. Astfel, la copiii de la prini cu diabetul II antrenamentul fizic timp de 6 sptmni mrete captarea glucozei i sinteza glicogenului, ca urmare a creterii sensibilitii la insulin. Principiile farmacoterapiei afeciunilor endocrine Principiile de baz ale farmacocoreciei constau n restabilirea homeostaziei hormonale n organism prin tratamentul substituitiv n cadrul hipofunciei glandei endocrine (hormoni tiroidieni n hipotireoz; administrarea de estrogeni sau androgeni n cadrul hipogonadismului, administrarea insulinei n cadrul diabetului zaharat tip I etc). n caz de hiperfuncie a glandei endocrine se administreaz preparate ce inhib funcia glandei respective (ex. tireostatice sau tratament cu iod radioactiv - n hipertireoz). Tratamentul radical presupune nlturarea chirurgical a tumorilor hormonproductive.