The New England Journal of Medicine February 2005

TERAPIA SISTEMICA IN CANCERUL COLORECTAL

Jeffrey A.Meyerhardt, M.D.,M.P.H. Robert J.Mayer ,M.D.

Scopul Studiului
I.

II.

Prezentarea unor noi agenti biologici activi in tratamentul cancerului colorectal. Stabilirea rolului lor in cadrul chimioterapiei sistemice adjuvante sau in tratamentul bolii canceroase metastatice.

Stadializarea cancerului colorectal

Stadiul I II A B III A B C IV TNM T1-2 ,N0,M0 T3,N0,M0 T4,N0,M0 T1-2,N1,M0 T3-4,N1,M0 T1-4,N2,M0 T1-4,N0-2,M1 Supravietuire >90% 60-85% 25-65% 5-7%

AGENTI CHIMIOTERAPICI

1.FLUOROPYRIMIDINE (fluorouracilul)

Inhibitor de timidilat-sintetaza 5-FU +leucovorin reduce marimea tumorii cu 50% in 20% din cazuri Prelungeste supravietuirea medie de la 6 la 11 luni (lipsa ttt.radical)

Administrare I.V.Reactii adverse

5 FU

bolus 5 zile/5 spt. NEUTROPENIE STOMATITA

bolus saptamanal

perfuzie continua

DIAREE

SD.MANA-PICIOR

Administrare orala.

Fluorouracilul este inactivat de dihydropyrimidine-dehydrogenaza intestinala. Administrarea de precursori : CAPECITABINE /

TEGAFUR

Co-Administrare de inhibitori dihydropyrimidinedehydrogenaza (URACIL) Calea orala este mai sigura ,convenabila si costeficienta comparativ cu adm. I.V.

Terapie adjuvanta cu Fluorouracil (Std.III)

free tumor 42% 58% CHIR CHIR+5FU suravietuire 51% 64%

0%

20%

40%

60%

80%

Terapie adjuvanta cu Fluorouracil (Std.II)

Supravietuirea medie la 5 ani in std. II este de 80% cu /fara chimioterapie postoperatorie. 5 FU NU este recomandat de rutina pacientilor std.II. Poate fi o solutie la pac. cu factori de prognostic ce asociaza o rata de recidiva crescuta (perforatie,sd.ocluziv,aderenta la organele din jur)

Terapia regionala cu 5-FU

Metastazele hepatice sunt vascularizate prin a.hepatica iar parenchimul normal are vascularizatie predominent portala Administrarea FU in a.hepatica dubleaza rata de raspuns atinsa de terapia sistemica. Supravietuirea in boala f. avansata nu este ameliorata (MTS extrahepatice). Efectele toxice (hepatita ,colangita),complicatiile legate de cateter ,costul ridicat limiteaza metoda.

2. IRINOTECAN CAMPTOSAR-CPT 11

Derivat semisintetic al unui alcaloid Inhiba topoizomeraza I fragmentare AND R.Adv :diaree ,supresie medulara,greata ,varsaturi,alopecie.

Tratamentul cancerului colorectal metastazat

Folosit ca terapie de linia II dupa bolus FU ,Irinotecalul creste durata medie a supravietuirii cu 2-3 luni. Irinotecan +FU+leucovorin reduce cu 50% dimensiunea tumorii la 40% din pacienti dar mareste riscul de mielosupresie si diaree.

3.Oxaliplatin

Derivat de platinium de generatie a III a ce induce apoptoza celulara. Actiune sinergica in asociere cu 5FU (efect de down regulation asupra timidilat-sintetazei) R.adv.:RARE:disfunctie renala, alopecie ,ototoxicitate FRECVENT neuropatie periferica

Terapia sistemica optima in Boala metastatica(1)

Regim Nr.pacienti 264 267 264 Rata de raspuns 31% 45% 35% Suparavietuire medie(luni) 15 19,5 17,4

Goldberg

IFL FOLFOX IROX

FOLFIRI FOLFOX

109 111

56% 54%

21,5 20,6

Terapia sistemica optima in Boala metastatica(2)

Formula optima de asociere a agentilor chemoterapici in prezent controversata. Alegerea initiala tine cont de conditia biologica a pacientului.

Oxaliplatin in Terapia Adjuvanta

61% Std III 70% 81% 85% 50% 100%

2200 cazuri
CHIR +5FU CHIR +FOLFOX

Std.II 0%

Free tumor -4 ani

Irinotecan in Terapia Adjuvanta

Studiu pe 1264 pacienti cu stadiul III (Saltz): IFL nu a imbunatatit probabilitatea de recurenta sau supravietuirea medie fata de FU+leucovorin.

IFL a marit semnificativ riscul de diaree / mielosupresie

Terapia Tintita -antagonisti EGF-R , inhibitori ai angiogenezei

Intrerupe caile metabolice ale celulelor tumorale esentiale pt. crestere si metastazare. Exista situri in tesutul tumoral ce pot servi drept tinte specifice .

Antagonisti EGF-R

EGF gp implicata in cresterea ,diferentierea si apoptoza celulara. EGF-R prezent pe suprafata epiteliului normal ;supraexprimat in anumite tumori. Cetuximab Ac.monoclonal antiEGF-R. R.adverse Dermatologice:eruptie acneiforma,fisuri ale pielii.

Inhibitori ai angiogenezei

Factorul de crestere endotelial vascular rol major in angiogeneza tumorala. Bevacizumab (AVASTIN) - Ac.FCEV folosit in asociere cu FU in terapia de inceput in cancere colorectale avansate . Ineficient in monoterapie! R.Adverse : HTA reversibila ,Proteinurie.

TERAPIA TINTITA IN CANCERUL COLORECTAL METASTATIC(1)

REGIM CETUXIMAB +IRINOTECAN CETUXIMAB NR.PACIENTI 121 57 SUPRAVIETUIRE NR 6,4 RATA RASPUNS 19% 11%

CETUXIMAB +IRINOTECAN CETUXIMAB

218

8,6

23%

111

6,9

11%

TERAPIA TINTITA IN CANCERUL COLORECTAL METASTATIC(2)

REGIM NR.PACIENTI SUPRAVIETUIRE RATA RASPUNS

FU+LEUCOVORIN 36 FU+LEUCOVORIN 68 +BEVACIZUMAB

13,8 21,5

17% 32%

FU+LEUCOVORIN 105
FU+LEUCOVORIN 104 +BEVACIZUMAB

12,9
16,6

15%
26%

DURATA MEDIE A SUPRAVIETUIRII LA PACIENTII CU CANCER COLORECTAL AVANSAT

fara CHT FU FU+I/O FU+I+O 0 5 10 15 20 6 10-12 14-16 >20 25 luni

Supravietuire

Concluzii.Directii Viitoare
1.

2.

3.

Introducerea recenta a noilor agenti chimioterapici si dezvoltarea terapiei tintite au adus un progres semnificativ in tratamentul cancerului colorectal avansat. Ramane inca de stabilit felul in care noile unelte terapeutice vor fi integrate in planuri terapeutice optime. Aparitia concomitenta a mai multor agenti activi a ingreunat procesul de concepere si realizare a studiilor clinice pentru diversele asociatii ale acestora.

Concluzii.Directii Viitoare
4.

5.

6.

Se incearca gasirea unor metode de a croi terapii specifice pe masura particularitatilor fiecarui pacient. Masurarea nivelurilor intratumorale ale unor enzime implicate in metabolismul fluorouracilului ajuta la identificarea pacientilor susceptibili de a raspunde la terapia cu FU. Cancerul colorectal metastazat ramane incurabil dar durata medie a supravietuirii s-a dublat in ultimii 10 ani.