CAPITOLUL II ANALGEZICELE OPIOIDE

Mecanism de aciune Agonitii opioizi produc analgezie prin legarea pe receptori specifici implicai n transmiterea i modularea durerii. La nivelul sistemului nervos central este unanim acceptat existena a trei clase majore de receptori opioizi, desemnate (subtipuri 1, 2) (subtipuri 1, 2) i (subtipuri 1, 2, 3). Majoritatea celulelor nervoase reacioneaz la opioizi printr-o hiperpolarizare (creterea permeabilitii pentru potasiu). Influxul de calciu care se produce n celula nervoas n cursul stimulrii sale este diminuat, determinnd ca o consecin inhibarea eliberrii de mediatori din terminaiile sinaptice, fapt ce poate determina n funcie de teritoriu efecte stimulatorii sau inhibitorii. Liganzii endogeni ai receptorilor opioizi sunt peptidele opioide endogene. Exist trei precursori peptidici opioizi naturali - proenkefalina Pro-ENK (precursor de enkefaline), prodinorfina Pro-DYN (precursor de dinorfine i endorfine), i proopiomelanocortina (POMC), fiecare dintre ele coninnd numeroase produse biologic active, care sunt eliberate prin proteoliz la nivelul terminaiilor sinaptice ale neuronilor opioidergici, cu rol n modularea nocicepiei. Farmacodinamia n funcie de nivelul la care acioneaz, opioizii produc urmtoarele tipuri de efecte: efecte la nivel central i efecte la nivel periferic. Efecte la nivelul sistemului nervos central Morfina stimuleaz la nivelul mduvei reflexele spinale n mod evident. La nivelul bulbului, aciunile sunt att stimulatorii (asupra centrului vomei greuri, vrsturi n 10% din cazuri, asupra centrului vagal bradicardie, asupra nucleului nervului oculomotor comun mioz) ct i inhibitorii (deprim centrii respiratori i ai tusei, mai ales la sugari i copii mici; la doze mari d respiraie de tip Cheyne-Stokes). La nivel diencefalic morfina determin inhibarea centrului termoreglator (hipotermie), inhibarea ACTH. Cele mai importante efecte sunt ns la nivelul scoarei cerebrale i a talamusului unde se manifest aciunea analgezic, anxiolitic, euforic i hipnogen. Administrarea morfinei

se nsoete mai nti de o scurt faz de excitaie, urmat apoi de dispariia durerii, scderea capacitii de percepie a lumii nconjurtoare, o stare de euforie la care se adaug exaltarea imaginaiei i dispariia voinei. Dup aceste fenomene urmeaz o stare de apatie i oboseal cu scderea performanelor memoriei, diminuarea ateniei, somnolen i scderea capacitii fizice i intelectuale. Farmacocinetica Cile pe care se pot administra opiul i derivaii si sunt : calea inhalatoarie (la fumtorii de opiu), calea oral i calea parenteral. Recent, pentru unii derivai se utilizeaz i calea transcutanat. Morfina se absoarbe bine att prin mucoasa bronic, ct i prin cea intestinal. Dup administrarea unei doze terapeutice de morfin pe cale parenteral, aciunile sale farmacodinamice apar cam n 15-30 de minute i persist 4-5 ore. Difuziunea este bun n toate esuturile, morfina trecnd att bariera hematoencefalic ct i fetoplacentar. n acest din urm caz poate determina intoxicaie cronic la ft, cu fenomene de farmacodependen nc de la natere. Metabolismul morfinei este lent (cam 50% n 24 ore) i se face prin demetilare i glicuronoconjugare. Inactivarea lent nu explic aciunea de scurt durat a morfinei care este n medie de 4 ore la o doz de 10 mg. Important de subliniat este faptul c la copiii mici, datorit insuficienei mecanismului de glicuronoconjugare (care se definitiveaz abia dup un an) trebuie contraindicat administrarea morfinei. Morfina are doi metabolii importani: morfin-6-glucuronid (analgezic) i morfin-3glucuronid (toxic nervos). Metaboliii polari ai analgezicelor opioide sunt eliminai n cea mai mare proporie pe cale renal. Un procent mic din doza de analgezic opioid administrat se elimin renal sub form nemodificat. Derivaii glucuronoconjugai ai analgezicelor opioide, rezultai n urma proceselor de metabolizare hepatic, intr n proporie redus n circuitul entero-hepatic, ceea ce explic probabil existena acestor metabolii n cantiti mici n fecale i urin, pe parcursul ctorva zile dup administrarea ultimei doze. Reacii adverse. Combaterea reaciilor adverse

Unul dintre obiectivele principale ale terapiei cu analgezice opioide este meninerea echilibrului dintre efectul analgezic i reaciile adverse care pot apare la debutul sau pe parcursul tratamentului. (tabelul 4.2.) La pacienii naivi la opioizi majoritatea reaciilor adverse comune cedeaz la continuarea tratamentului. Exist cinci posibile strategii de abordare a tratamentului reaciilor adverse la analgezicele opioide: 1. reducerea dozei, 2. schimbarea cii de administrare, 3. utilizarea opioizilor n combinaie cu medicaie adjuvant n scopul diminurii dozelor, 4. rotaia opioizilor, 5. tratamentul simptomatic al reaciilor adverse.
Morfina a fost definit n repetate rnduri ca fiind opioidul de elecie pentru tratamentul durerii neoplazice severe. Cu toate acestea, la unii pacieni apar efecte adverse deosebit de

severe nainte de a se putea atinge o analgezie eficient, sau, i mai rar la unii pacieni rspunsul analgezic este inadecvat de la nceputul terapiei. n aceast situaie se pot lua n considerare dou alternative: un management mai agresiv al reaciilor adverse (de ex., antiemetice administrate parenteral, administrarea de psihostimulante pentru a combate somnolena, etc.), utilizarea de co-analgezice (anticonvulsivante pentru durerea neuropatic), sau metode nefarmacologice; trecerea la un opioid alternativ.

Practica nlocuirii unui opioid cu un altul a fost numit conversie, rotaie sau substituie opioid. Aceti termeni sunt n general interschimbabili, cu toate c unii medici roteaz opioizii n secvene terapeutice, n scopul identificrii opioidului cu cel mai bun control al durerii, pe cnd ali medici, schimb sau substituie un opioid cu altul pentru a diminua reaciile adverse. Rotaia poate include att schimbarea opioidului, ct i simultan a cii de administrare (de exemplu, o trecere de la morfina oral la cea rectal sau fentanilul subcutanat). Tolerana i dependena

n cadrul fenomenului de toleran un individ care i administreaz cronic morfina sau alt derivat asemntor are tendina de a-i crete continuu doza pentru obinerea aceluiai efect. Dependena fizic determin necesitatea administrrii continue a drogului pentru meninerea funciilor normale ale organismului i pentru prevenirea instalrii sindromului de abstinen. Sindromul apare la 816 ore de la ultima doz, atinge maximum de manifestare la 4872 de ore i persist cteva sptmni. Simptomele sindromului de abstinen sunt variate: vegetative (hipertermie, creterea tensiunii arteriale, midriaz, lcrimare, rinoree, piloerecie), psihice (agitaie , tremor, insomnie, cscat, anxietate), osteomusculare (dureri n muchi i articulaii). Indivizii n acest stadiu sunt capabili de acte antisociale pentru a-i procura drogul. Dependena psihic este necesitatea de ordin psihic de a folosi opioizi; este indus de efectul antianxios, euforizant, detaarea n faa agresiunilor i a durerii. Tratamentul clasic n intoxicaia cronic se face prin nlocuirea cu metadon (n funcie de toleran) administrat un timp mai ndelungat. Acest drog nlocuiete necesitatea de heroin sau morfin, permind n timp o reintegrare n viaa normal (dispare foamea de drog). Tratamentul modern utilizeaz clonidina (aciune n 4-6 zile) asociat apoi cronic cu buprenorfin (pentru a evita apariia senzaiei euforice la ntlnirea cu drogurile tari - heroina sau morfina) i cu psihoterapie de grup. Pe lng terapiile clasice cu metadon i naloxon, se profileaz utilizarea cu efecte satisfctoare a clonidinei, levometadilului, buprenorfinei, a inhibitorilor de enkefalinaze sau colecistokininei, precum i a coadministrrii de inhibitori de canale de calciu. Reactivitatea individual la opioizi este o realitate, i din acest motiv i tratamentul trebuie individualizat. Este extrem de important ca, dup terminarea tratamentului n clinici de profil, pacientul s fie monitorizat atent, deoarece foamea de drog persist luni de zile i recderile sunt frecvente. Administrare Comprimatele de morfin oral se nghit ntregi, fr a se sfrma sau mesteca. Soluiile pentru uz intern se dilueaz cu ap, ntr-un phrel pentru lichior (30 ml) sau cu un aliment semisolid.

Pentru tratamentul iv e necesar o diluie. Se administreaz lent (4-5 min.). Administrarea rapid poate precipita instalarea depresiei respiratorii, hipotensiunea i colapsul. Administrarea n perfuzie iv necesit supravegherea permanent a ritmului de perfuzare. Doza trebuie astfel titrat, pentru a obine efect analgezic, fr sedare excesiv, depresie respiratorie sau hTA. Nu trebuie evitat o terapie opioid corect i suficient la bolnavi, din cauza temerilor legate de fenomenul de dependen, deoarece este un fapt clar demonstrat c dependen la bolnavi este nesemnificativ n comparaie cu indivizii normali. HIDROMORFON Agonist opioid miu puternic, utilizat n durerea nociceptiv. Mai puternic de 5-10 ori dect morfina. n ceea ce privete tolerabilitatea opioidului sau preferinele pacienilor, nu sau descris avantaje semnificative fa de morfin. Alternativ la morfin la pacienii cu reacii adverse importante la aceasta sau la ali opioizi puternici.