1-2

Elemente de farmacologie general

I. Definiii
Farmacologia general: tiina care studiaz interaciunea dintre medicamente i organismul uman precum i substanele medicamentoase utilizate pentru prevenia i tratamentul bolilor. Toxicologia: ramur a farmacologiei care se ocup de efectele nedorite ale substanelor medicamentoase asupra organismului. Medicamentul este o molecul de mici dimensiuni introdus n organism pentru a modifica funciile acestuia.

II.Medicament si efect farmacologic:

Efectul farmacologic reprezinta totalitatea modificarilor produse de farmacon in starea morfofunctionala a organismului; se mai numeste si raspuns. Pentru a produce un efect medicamentul trebuie sa indeplineasca doua conditii fundamentale: 1. substanta activa sa aiba proprietati fizico-chimice adecvate pentru a interactiona cu structurile receptive din sistemele biologice; 2. substanta activa sa ajunga in concentratie adecvata la structurile receptive (locul actiunii).

Etapele parcurse de medicament n organism Dup ce a fost introdus n organism medicamentul parcurge urmtoarele etape: - farmaceutic - medicamentul este cedat, n forma farmaceutic de administrare la locul de absorbie; - farmacocinetic - medicamentul parcurge etapele de absorbie, distribuie, biotransformare i eliminare;

Farmacologie - note de curs

- farmacodinamic - n care medicamentul ajunge la locul n care i desfoar aciunea Factorii ce influenteaza efectul unui medicament: - doza administrata; - posibilitatea de patrundere la locul actiunii; - viteza de eliminare.

Figura 1. Etapele farmacocinetice ale medicamentelor

III.Elemente de farmacocinetica A. Cile de administrare i absorbia medicamentului

Cile de administrare ale medicamentelor
intern (oral); parenteral (subcutanat, intramuscular i intravenos); extern (prin tegumente i mucoase). Administrarea oral este ieftin, cea mai folosit, cea mai sigur pentru marea majoritate a

Farmacologie general

medicamentelor; n tractul gastrointestinal exist o mare suprafa de absorbie, exist zone cu pH diferit, se produce un amestec permanent DAR exist enzime ce pot inactiva medicamentele, exist acizi care pot anihila efectul medicamentelor; la nivelul stomacului se absorb medicamentele liposolubile i acizii slabi dar nu i bazele slabe; la nivelul intestinului se pot absorbi att bazele ct i acizii slabi. Factorii care influeneaz absorbia medicamentelor administrate pe cale oral: pH-ul i enzimele ce inactiveaz medicamentele; metabolizarea la primul pasaj hepatic; biodisponibilitatea; factori diveri precum: coninutul gastric ce poate accelera tranzitul intestinal, interaciuni ale medicamentelor cu alimentaia, modificarea motilitii intestinale. Administrarea parenteral administrarea intravenoas: absorbia este influenat de mai puini factori dect n administrarea oral. Medicamentele administrate intravenos ajung direct n fluxul sanguin; administrarea intramuscular: soluiile apoase se absorb mai rapid de ct cele uleioase. Exist preparate depozit care se administreaz intramuscular. prin administrare subcutanat medicamentele se absorb mai lent. Nu se administreaz cantiti mari, iritante, de medicamente. Alte ci de administrare Administrarea inhalatorie este recomandat pentru ageni farmacologici ce se vaporizeaz rapid sau care se disperseaz uor. Reprezint o cale de administrare pentru medicamentele ce acioneaz asupra cilor respiratorii. Administrarea local (topic) este utilizat pentru a micora efectele sistemice (nu n toate cazurile!). Zonele n care se recomand administrarea local sunt: ochi, tegumente, nas, faringe, intravaginal, intrarectal. Administrarea transdermic (aplicarea medicamentelor pe piele viznd efecte sistemice). Absorbia este lent, cu un efect ndelungat. Pielea reprezint o barier lipidic. Administrarea sublingual: evit primul pasaj hepatic, absorbie bun, rapid. Medicamentele sunt mult mai eficace cnd se administreaz sublingual dect atunci cnd se administreaz oral. Administrarea intrarectal: evit n bun msur primul pasaj hepatic, este util pentru medicamentele care produc grea atunci cnd sunt administrate pe cale oral; nu sunt acceptate ntotdeauna de pacient. Administrarea intraarterial sau intratecal (cateter): este o adminis3

Farmacologie - note de curs

trare controlat direct spre organul int vizat.

Absorbia medicamentelor
Absorbia medicamentului reprezint trecerea unui medicament de la locul de absorbie n circuitul sanguin. Pe parcursul acestui proces medicamentele trebuie s treac prin una sau mai multe bariere biologice. Pentru medicamentele administrate oral, subcutanat, transdermic, intranazal, rectal, sublingual are loc procesul de absorbie pentru a ajunge n circulaia sistemic. Medicamentele administrate intravenos, intraarterial sau intravascular trec direct n snge i nu necesit absorbie. Transferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice se realizeaz prin: difuziune pasiv: transport activ; filtrare sau penetrare prin pori sau discontinuiti ale membranei celulare (transport mediat, nu necesit consum energetic); difuzie facilitat (transport mediat nu necesit consum energetic); pinocitoz (nglobarea de ctre celule a substanelor medicamentoase). Difuziune pasiv difuzie apoas (medicamentele trec prin canale apoase); difuzie lipidic (medicamentele liposolubile trec prin membrane); Prin difuzie pasiv se realizeaz transportul transmembranar n membranele lipofile pe baza diferenei de concentraie dintre cele dou pri membranare (de la concentraie mare la concentraie mic). Absorbia medicamentelor poate fi influenat de factori diveri precum: scderea aciditii secreiei gastrice; scderea motilitii gastrointestinale; scderea fluxului sanguin i splanhnic; scderea capacitii de absorbie a enterocitelor.

B. Distribuia medicamentelor
Distribuia este procesul prin care medicamentele trec de la nivelul fluxului sanguin la nivelul esutului int i/sau a lichidului extracelular. Distribuia reprezint un transfer reversibil dintr-un compartiment n altul al organismului.

Farmacologie general

Distribuia medicamentelor este influenat de: legarea de proteinele plasmatice i cele tisulare; debitul sanguin din diferite esuturi; permeabilitatea membranar; masa tisular i volumul compartimentelor tisulare. 1. Legarea de proteinele plasmatice este influenat de nivelul proteinelor serice i de constanta de afinitate. Medicamentele acide se leag n snge de albumina seric, iar medicamentele bazice se leag de lipoproteine serice i de alfa 2 globulin. poate scdea distribuia medicamentelor din plasm ctre esuturile int; poate scdea metabolismul ca urmare a diminurii cantitii de medicament ce ajunge la nivel hepatic sau n alte locuri unde se metabolizeaz; poate scdea excreia renal datorit scderii filtrrii glomerulare; legarea medicamentului de proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi fizice necovalente (legturi ionice, legturi de hidrogen, legturi hidrofobe, fore van der Walls); unele proteine plasmatice leag numai unele medicamente, alte proteine plasmatice (albumina) pot lega mai multe tipuri de medicamente. Medicamentele care se leag de aceleai proteine se afl n competiie. Un medicament poate disloca un altul determinnd o disponibilitate crescut a acestuia din urm (chiar toxic) realizndu-se astfel o interaciune medicamentoas. legarea covalent dintre medicament i proteinele plasmatice se ntlnete n situaii excepionale, de ex. la penicilin. 2. Fluxul sanguin influeneaz viteza cu care medicamentul ajunge la esutul int;

Farmacologie - note de curs

asigur meninerea gradientului de concentraie dintre snge i esut. 3. Permeabilitatea membranelor 4. Solubilitatea esuturilor membrana celular este strbtut rapid de medicamente liposolubile i lent de ctre medicamentele polare; redistribuirea medicamentelor: unele medicamente se acumuleaz la locul de aciune, i exercit aciunea i se redistribuie n alte regiuni; unele medicamente traverseaz placenta.

C. Epurarea medicamentelor
Epurarea medicamentelor se realizeaz prin biotransformare i excreie.

C1. Metabolizarea medicamentelor (biotransformare)

n majoritatea cazurilor reprezint modalitatea prin care se finalizeaz aciunea farmacologic a medicamentelor. Metabolizarea are loc: predominant n ficat, n reticulul endoplasmatic neted al hepatocitului dar i n alte organe care conin enzime microzomiale (rinichi, glandele suprarenale). Biotransformarea este influenat de administrarea anterioar a medicamentului respectiv; starea fiziologic a organismului (de ex.sarcina); factori genetici; funcionalitatea ficatului i a altor organe care asigur metabolizarea medicamentelor. Produii de metabolizare sunt: metabolii inactivi; metabolii cu aciune redus; metabolii cu alte aciuni dect cea iniial; metabolii toxici; metabolii activi rezultai din promedicamente (inactive ca atare). Reacii de biotransformare: Reacii de faza I (nonsinteza) n faza I reacia principal este de hidroxilare catalizat de enzime din clasa monooxigenazelor. Alte reacii chimice sunt: de oxidare, reducere, dezaminare, dehalogenare. Particip enzime hidrolitice (de ex. esteraze). Reacii de faza a II-a (sinteza) n faza a doua compuii hidroxilai sau rezultai din faza I sunt transformai sub aciunea unor enzime prin reacii de conjugare cu acidul sulfuric sau glutation. Pot avea loc i reacii de metilare. Enzimele microzomiale se gsesc n citocromul P450. Citocromul P450 este o heteroprotein (format dintr-o parte proteic cu 104 aminoacizi i o parte
6

Farmacologie general

neproteic numit hem). Citocrom P450 indic subfamilia care este prezent n ficat, n reticulul endoplasmatic neted al hepatocitului, conine enzime din clasa monooxidazelor responsabile de metabolizarea medicamentului.

C2. Eliminarea medicamentelor

Se realizeaz prin: excreie n urin; bil; salivar; pulmonar; laptele matern; piele, etc.

D. Parametri farmacocinetici
1. Concentraia plasmatic 2. Biodisponibilitatea 3. Volumul aparent de distribuie 4. Clearance-ul medicamentelor 5. Timpul de njumtire

Concentraia plasmatic
Concentraia plasmatic este influenat de: doza de medicament administrat; disponibilitatea medicamentului.

Biodisponibilitatea
Biodisponibilitatea reprezint procentul din medicament care ajunge n snge sub form nemodificat (poate fi influenat i de excipieni). Bioechivalen: cnd dou medicamente au biodisponibiliti similare i necesit acelai timp pentru atingerea concentraia maxim. Echivalen terapeutic: cnd dou medicamente similare au eficacitate i siguran similar. Biodisponibilitatea variaz n funcie de: forma farmaceutic; structura chimic a substanei active; mrimea moleculelor; raportul liposolubilitate/hidrosolubilitate; doza administrat; starea organismului (factori fiziologici: greutatea corporal i vrsta pacientului, sarcin, perioada ciclului menstrual; stri patologice) i calea de administrare; efectul altor substane ingerate/administrate concomitent, respectiv

Farmacologie - note de curs

medicamente sau alimente. Ali factori care intervin n biodisponibilitate sunt: viteza i cantitatea de substan activ din medicament; efectul primului pasaj hepatic; farmacocinetica substanei medicamentoase.

Volumul aparent de distribuie

Distribuia medicamentelor se apreciaz prin volumul aparent de distribuie Vd care este volumul total de lichide ale organismului n care s-a dizolvat medicamentul. Vd se msoar n litri.

D= doza de medicament administrat (msurat n mg); C0 = concentraia plasmatic iniial (msurat n mg/l). Volumul de distribuie este o mrime ipotetic reprezentnd volumul n care o substan introdus n organism s-a rspndit. Deoarece doza total de medicament se raporteaz la concentraia plasmatic, reiese c cu ct concentraia plasmatic este mai mic, cu att volumul aparent de distribuie este mai mare. n cazul ipotetic n care medicamentul este administrat intravenos i rmne n ntregime la acest nivel, volumul aparent de distribuie va fi egal cu volumul plasmatic, aproximativ 4 litri. n cazul extrem n care medicamentul administrat oral realizeaz concentraii plasmatice infime, volumul aparent de distribuie poate lua valori care s depeasc chiar volumul total al organsmului. La persoanele vrstnice volumul de distribuie al medicamentului scade prin reducerea masei musculare, creterea masei de esut adipos, micorarea concentraiei albuminei plasmatice, micorarea apei totale din organism.

unde:

Clearance-ul medicamentelor
Clearance-ul plasmatic al unui medicament reprezint volumul de plasm epurat de medicament n unitatea de timp. Cl unui medicament reprezint ritmul eliminrii pe calea de eliminare n corelaie cu concentraia medicamentului n lichidele biologice.

unde:

V = viteza de epurare; C = concentraia medicamentului.

Clearance-ul renal este un parametru care caracterizeaz eliminarea uri8

Farmacologie general

nar a medicamentului.

Clrenal = Clp x Fex

unde: Clp = clearance-ul plasmatic; Fex fracia de medicament excretat urinar nemodificat.

Timpul de njumtire
Nu este un parametru farmacocinetic primar deoarece depinde de volumul de distribuie i de cel de epurare; este timpul necesar scderii la jumtate a concentraiei de medicament n snge.

E. Cinetica medicamentelor n organism

Reprezint evoluia concentraiei medicamentului n plasm i n alte lichide biologice n funcie de timp. Medicamentele pot avea: o cinetic de ordinul I (ritm dependent de cantitatea de medicament, liniar); o cinetic de ordinul zero (ritm independent de cantitatea de medicament, neliniar); exist i o cinetic combinat tip ecuaia Michaelis-Menten. Un medicament introdus n organism va fi eliminat dup o cinetic de ordinul I, viteza de eliminare fiind influenat de cantitatea de medicament. Viteza de eliminare reprezint fracia de substan medicamentoas elimi nat pe unitatea de timp. Dac concentraia medicamentului este mare, viteza de eliminare este mare i pe msur ce scade concentraia medicamentului scade. Viteza de eli minare reprezint fracia de substan medicamentoas eliminat pe unitatea de timp.

Figura 2. Evoluia n timp a concentraiei medicamentului n cinetica de ordinul 1 n cazul unor medicamente n care sunt necesare doze mari pentru a obine rspunsul terapeutic dorit, metabolizarea are loc dup o cinetic de ordin

Farmacologie - note de curs

0, adic, viteza de eliminare nu depinde de concentraia medicamentului.

Figura 3. Evoluia n timp a concentraiei medicamentului n cinetica de ordinul 0 Medicamentul se elimin constant n unitatea de timp, dar nu n proporie constant. cinetic combinat tip ecuaia Michaelis-Menten

V = rata de metabolizare a medicamentului S = concentraia medicamentului KM = constanta Michaelis Dac concentraia medicamentului este mult mai mic dect KM rezult c rata de metabolizare a medicamentului este direct proporional cu concentraia medicamentului rezultnd o fraciune constant din medicament care este metabolizat pe unitatea de timp.

n cazul administrrii repetate a medicamentului, acesta se acumuleaz dac administrarea noii doze se face nainte de epurare. Dup o perioad de patru ori mai mare dect timpul de njumtire se atinge platoul. Cantitatea de medicament epurat este egal cu doza pentru o dat. Atunci cnd se dorete obinerea rapid a concentraiei eficace se administreaz doze de atac (ncrcare).

IV. Elemente de Farmacodinamie Aciunea medicamentelor la nivel molecular i celular

Farmacoreceptorii i sistemele mesageriale secunde
10

Farmacologie general

Farmacoreceptorii sunt macromolecule proteice capabile s lege specific substane active determinnd anumite efecte biologice Receptorii sunt de dou tipuri: membranari; intracelulari: - n citoplasm; - n nucleu. Structura receptorilor este de natur proteic. Tipuri de receptori membranari: 1. receptor - canal ionic; 2. receptor - enzime; 3. receptor - cu proteina G sau receptori n serpentine; 4. receptor intracelular. 1. Receptor - canal ionic este un receptor membranar ce nglobeaz un canal ionic. Este format dintr-o protein care conine un canal ionic membranar (ex. receptori nicotinici, canalele de clor pentru receptorii GABAa). Un exemplu de astfel de receptor este receptorul nicotinic. Acesta este un oligomer cu cinci subuniti, 2 notate cu alfa i trei notate beta, gama, delta.La subunitatea alfa se leag acetilcolin. Subunitile nconjoar un canal ionic pentru sodiu i potasiu. Legarea a dou molecule de acetilcolina determin deschiderea canalului de sodiu. Influxul de sodiu determin depolarizarea membranar i drept urmare produce efecte excitatorii. 2. Receptor - enzime sunt proteine membranare care posed dou pri: cea extracelular care prezint locul de legare, iar cea intracelular posed activitatea enzimatic; se mai numesc receptori membranari cu funcie enzimatic (ex.receptori cu funcie protein-kinazic). 3. Receptor - cuplai cu proteina G Receptorii au dou pri: una care se leag de primul mesager (de ex.un hormon) i cealalt parte fiind reprezentat de proteina G. Proteina G este cuplat pozitiv sau negativ cu o enzim membranar (de ex. adenilatciclaza sau fosfolipaza C) care activeaz mesageri secunzi. Cei mai cunoscui mesageri de ordinul II sunt : - AMPc (mediat de adenilat ciclaz), - GMPc (mediat de guanilat ciclaz) - inizitol trifosfatul/DAG (mediat de fosfolipaza C) Aceti receptori secunzi sunt activai:

11

Farmacologie - note de curs

de noradrenalin pentru producerea efectelor de tip adrenergic; de acetilcolin pentru producerea efectelor muscarinice; de ali neurotransmitori precum: serotonina, histamina, opioidele i de hormoni peptidici. Receptorii M1/M3, alfa 1 acioneaz prin intermediul fosfolipazei C i activeaz ca mesageri secunzi ITP (inozitol trifosfat) i DAG (diacilglicerol). Receptorii alfa 2 adrenergici inhib adenilatciclaza prin intermediul AMPc. Receptorii beta 1 adrenergici stimuleaz adenilatciclaza prin intermediul AMPc. 4. Receptor intracelular receptorul intracelular se leag de ADN; are loc sinteza de proteine i se obine rspunsul celular. Un exemplu este reprezentat de hormonii tiroidieni care se leag de receptori nucleari (intracelulari) care interacioneaz cu ADN provocnd modificri ale expresiei genelor i ca urmare genernd un rspuns celular.

V. Reaciile adverse
n majoritatea situaiilor clinice administrarea unui medicament determin pe lng efectul dorit i o serie de reacii nedorite, care pot fi clasificate didactic din punct de vedere al relaie cu doza administrat, cu frecvena apariiei, cu predictibilitatea lor, cu organul influenat, etc. Toate reaciile adverse trebuie interpretate prin prisma indicaiei terapeutice pentru care sunt folosite. Astfel, un derivat al atropinei poate fi folosit pentru n scopul tratrii unui ulcer-gastroduodenal avnd drept reacie advers uscciunea gurii. Din potriv, medicul dentist poate folosi acelai derivat de atropin pentru a avea un confort sporit n cursul unei intervenii dentare, scderea secreiei salivere ne mai fiind considerat a fi o reacie advers. Cunoaterea, recunoaterea i cercetarea reaciilor adverse ale medicamentelor are importan pentru medicul clinician datorit frecvenei lor i a consecinelor asupra pacientului. Astfel, studii de farmacoepidemiologie au surprins o incident de 1,83% din internrile n anul 2001 n Olanda au avut ca principal cauz reacia advers la un medicament. 6% dintrea aceti pacieni au murit! [1] n SUAnumrul internrilor pentru reacii adverse la medicamente este raportat a fi de 6,7%, iar in Canada de 5,5%! [2,3] Alte date statistice estimeaz frecvena reaciilor adverse la 20% din cazuri, iar probabilitatea apariiei unei reacii adverse crete pn la 40% la pacienii care sunt nevoii s primeasc mai mult de 15 medicamente pe perioada unei internri! [4]. Cercetarea reaciilor adverse se face n faza de testare a medicamentelor ns nu pot fi depistare dect acelea care au o frecven mai mare dect 1/50.000

12

Farmacologie general

(10.000 reprezint numrul subiecilor cuprini ntr-un trialde mari dimensiuni + din care jumtate sunt sub tratament cu placebo) Restul reaciilor adverse - cele rare se cuantific n urma raportarilor de farmacovigilen, ulterioare punerii pe pia a medicamentului respectiv.

Dup mecanismul de producere, reaciile adverse se pot clasifica n: a. de tip reacie secundar b. de tip toxic; c. de tip idiosincrazic; d. de tip alergic e. interferena cu mecanisme naturale de aprare ale organismului. Reac iile secundare sunt survin la nivelul altor organe dect cele int. Unele reacii secundare reprezint punctul de plecare pentru dezvoltarea de noi indicaii terapeutice. Astfel, sildenafil-ul a fost introdus iniial pe piat ca medica ment destinat tratrii anginei pectorale pentru ca ulterior s fie larg utilizat n tratamentul tulburrilor de dinamic sexual. Alte exemple de reacii adverse secundare sunt: afectarea gastrointestinal produs de unele antiinflamatoare nesteroidiene sau sedarea produs de unele medicamente antihistaminice. Reaciile adverse de tip toxic sunt acele reaii dependente de doz. Sunt, de regul previzibile, se manifest asupra unor organe int specifice. Acestea pot fi: reacii adverse dismorfogene sau teratogene; (produc malformaii ale ftului); exemple de medicamente utilizate n medicina dentar, caresunt contraindicate n timpul sarcinii sunt tetraciclina, benzodiazepinele, metronidazolul, etc. reacii adverse mutagene;- apariia de mutatii genetice in celulele germinative (ovule, spermatozoizi) si transmiterea lor la descendenti. Substante ce determina efecte mutagene: citostaticele, fenotiazinele, metronidazolul, pesticidele organofosforice. reacii adverse cancerigene : apar in urma mutatiilor produse la nivelul celulelor somatice cu producerea de cancere. Substante incriminate: citostaticele, nitrozamine. Medicamentele pot determina reacii adverse de tip toxic datorit unei biodisponibiliti mari, unei toxiciti intrinseci la limita efectului terapeutic, interacionrii cu alte medicamente administrate concomitent sau datorit utilizrii unor scheme terapeutice inadecvate. Reaciile adverse de tip idiosincrazic sunt independente de doz, se manifest, de regul, ca urmare a unor particulariti genetice;
13

Farmacologie - note de curs

constau n: rspunsuri disproporionat de mari la doze mici sau disproporionat de mici la doze mari (reacie neadecvat din punct de vedere cantitativ); reacii anormale raportate la efectul farmacodinamic comun (reacie neadecvat din punct de vedere calitativ). Reaciile adverse de tip alergic Reaciile de tip alergic sunt responsabile de producerea a 0,5 - 1% din totalul reaciilor adverse. Nu pot fi prevzute i nu au legtur cu doza de medicament administrat. La o prim administrare medicamentul genereaz un metabolit activ numit hapten. Haptena se leag de o protein endogen i este recunoscut de organism drept antigen, producnd anticorpi specifici mpotriva acestuia. n funcie de mecanismul de producere i manifestrile clinice caracteristice, reaciile alergice sunt de patru tipuri: - reacie alergic de tip I - imediat sau anafilactic, este mediata de IgE; - reacie alergic de tip II - citotoxic sau citolitic; - reacie alergic de tip III - sau prin complexe imunosolubile; - de tip IV sau reacii alergice ntrziate sau mediate celular. Reacia alergic de tip I poate avea un caracter generalizat de tipul ocului anafilactic sau localizat (rinit, conjunctivit, urticarie, astm bronic alergic). Se produce imediat dup administrare, prin degranulare mastocitara cu eliberare de mediatori ai inflamatiei si alergiei: histamina, leucotriene, prostaglandine, bradikinina; Clinic apar: edeme, vasodilatatie, scaderea TA, roseata tegumentelor, prurit, eruptii urticariforme, bronhospasmaritmiilor cardiace; Medicamente cu potential anafilactic sunt: penicilinele, anestezicele locale (ex.xilina). Tratamentul de urgenta al socului anafilactic: - oprirea administrarii medicamentului incriminat; adrenalina 0.5 mg s.c.; hidrocortizon hemisuccinat 150-200 mg i.v.; calciu gluconic i.v.; antihistaminic H1 blocant; traheostomia. Reactia de tip anafilactoid se aseamana cu cele anafilactice; mecanismul de producere este diferit, medicamentul determinand direct eliberarea de mediatori ai inflamatiei din mastocite, fara implicarea unei reactii de tip antigen-anticorp. Medicamente cu potential anafilactoid sunt: antiinflamatoarele nesteroidiene, dextranii. etc. Reactiile alergice de tip II sau citotoxic: - se datoreaza formarii de anticorpi de tip Ig G si Ig M directionati impotriva unor constituenti tisulari; - apare astfel liza sau distrugerea tesutului respectiv;
14

Farmacologie general

- aceste reactii au consecinte in special asupra celularitatii sanguine ducand la anemii hemolitice, leucopenie, trombocitopenie; - ex. anemia si trombocitopenia aparute dupa antimalarice, sulfamide sau granulocitopenia determinata de antitiroidiene. Reactiile alergice de tip III sau mediate prin complexe imune apar in urma formarii unor combinatii complexe intre antigen si anticorp, care se fixeaza de membranele bazale si vase mici producand: eruptii cutanate, febra, tumefieri articulare, artralgii, nefrita. Reactiile de tip IV sau mediate celular (de tip intarziat) se produc printro interventie a limfocitelor sensibilizate, cu producerea unor fenomene inflamatorii in jurul vaselor, in special cutanate: dermatita de contact dupa neomicina, reactia de fotosensibilizare produsa de tetraciclina. Interferen a cu mecanisme naturale de ap rare ale organismului. Administrarea ndelungat a unor medicamente poate distruge capacitatea natural de protecie mpotriva infeciilor, de exemplu. Medicamentele imunosupresoare pot determina agravarea strii de sntate dentar ca urmare a scderii capacitii de rspuns imun i favorizarea infeciilor. Toleranta, tahifilaxia si rezistenta - toate au ca element comun diminuarea eficacitatii medicamentului. Toleranta scaderea eficacitatii medicamentului in urma administrarii repetate. Din punct de vedere a mecanismului producerii putem intalni frecvent un mecanism farmacocinetic (ex. scaderea eficacitatii apare consecutiv unei inductii enzimatice) sau farmacodinamic (scaderea sensibilitatii tesuturilor, modificarea numarului de receptori) sau fiziologic (aparitia unor mecanisme compensatoare de contrareglare). Tahifilaxia- scaderea eficacitatii in urma administrarii de medicamente in doze mari si la intervale scurte de timp. Rezistenta - scaderea sensibilitatii microorganismelor la antibiotice si chimioterapice, medicamentul ne mai avand efect antiinfectios. Dependenta apare in urma consumului excesiv de medicament fara justificare terapeutica; - este o stare de intoxicatie cronica a organismului. Caracteristici: - dependenta psihica dorinta invincibila de ordin psihologic de a administra medicamentul, datorita euforiei pe care acesta o produce;
15

Farmacologie - note de curs

- dependenta fizica necesitatea de a continua folosirea medicamentului pentru a evita tulburarile grave ce apar la intreruperea administrarii lui ( pentru a evita sindromul de abstinenta); sindromul de abstinenta poate sa apara la cateva ore dupa intreruperea administrarii medicamentului caracterizat prin fenomene clinice de tip zgomotos: anxietate, cascat, insomnie, dureri musculare, polipnee, tahicardie, hipersecretie la nivelul glandelor salivare, lacrimale, sudorale, voma, crampe abdominale, frisoane. - toleranta - se manifesta prin reducerea treptata a efectlui la administrari repetate, determinand cresterea consecutiva a dozei pentru obtinerea efectlui scontat. - intoxicatia cronica - se caracterizeaza prin degradarea fizica, psihica, scaderea imunitatii, producere de infectii cu virus hepatitic B/Csau HIV; - pericolul social - apare cand persoana este daunatoare societatii, putand recurge la acte antisociale (talharii, furt, crima) pentru procurarea medicamentului. Forme de dependenta: - majora (narcomanie, eufomanie, addictie, toxicomanie) - produsa de substantele denumite stupefiante si anume: opioidele (morfina, petidina, fentanyl, heroina); cocaina; amfetaminele; halucinogenele (marijuana, hasis); barbiturice+ alcool; benzodiazepine+alcool; solventii organici (aurolac); nicotina. - minora (habituatie, obisnuinta, acutumanta) - apare atunci cand exista obiceiul folosirii nejustificate a unor cantitati mari de medicamente (ex. consumul de purgative, consumul excesiv de somnifere). Consumul de alcool apare la limita dintre dependenta majora si cea minora. Terapia dependentei majore include doua directii: masuri profilactice si curative. Cele cu caracter profilactic se refera la: educatie, indicarea adecvata a medicamentelor cu potential de dependenta, reglementari legislative. Terapia curativa se realizeaza in clinici specializate folosind medicatie adecvata (anxiolitice, sedative), substituenti mai putin toxici, medicatie ce fac neplacuta folosirea toxicelor (medicatie de aversiune); se asociaza si psihoterapii specifice. De studierea efectelor negative ale administrrii unor doze care exced dozele terapeutice se ocup toxicologia.

16

Farmacologie general

Evaluarea toxicologica a medicamentelor doza letala medie - DL50 = cantidatea de medicament care omoara 50% din animalele de experienta; doza letala medie - DL50 = cantidatea de medicament care omoara 50% din animalele de experienta; doza letala absoluta - DL100 = cantitatea de medicamentcare omoara toate animalele de experienta. indice terapeutic= Raportul DL50 / DE50, valoarea indicelui sau terapeutic trebuie sa fie peste 10. Daca TI este mic (ingust) este foarte probabil toxic Un indice terapeutic mai mare de 10 este necesar pentru un medicament care poate fi folosit in practica.

17