ANEXA 10 GHID PENTRU DIAGNOSTIC I TRATAMENT N BOALA CUSHING A. DIAGNOSTIC Definiie 1. Boala Cushing definete totalitatea anifest!

"ilo" #lini#e #onse#uti$e hiperstimulrii corticosuprarenalei #au%at! de secreia excesiv i autonom de ACTH de la nivelul unui adenom hipofizar. Boala Cushing "e&"e%int! #ea ai f"e#$ent! fo" ! a sind"o ului Cushing 'a&"o(i ati$ )0* dint"e #a%u"i+. Afe#iunea este ai f"e#$ent! la fe ei '"a&o"t fe ei,-a"-ai ./01,1+. 23"sta edie a diagnosti#ului este 40050 ani. 6a7o"itatea adenoa elo" hi&ofi%a"e se#"etante de ACT8 sunt microadenoame 'dia et"ul a(i 910 : 100;0*+. Su- 10* sunt macroadenoame 'dia et"ul a(i <10 += f"e#$ent in$a%i$e i #u e(tensie e(t"asela"!. Adeno ul hi&ofi%a" se#"etant de ACT8 align este e(t"e de "a". Criterii de diagnostic A. Criterii clinice> o"ientati$e. O-e%itate #ent"i&eta,$e"getu"i "oii0 $iola#ee,fa#ies &leto"i#,f"agilitate $as#ula"! #u &etesii i e#hi o%e la t"au e ini e, io&atie &"o(i al!,f"a#tu"! $ete-"al! de f"agilitate,sind"o de hete"ose(uali%a"e,8TA,de&"esie n categoria pacienilor susceptibili se ncadreaz! &a#ieni #u o-e%itate= de&"esie= dia-et %aha"at ti& II= 8TA= tul-u"!"i enst"uale= osteo&o"o%! se#unda"! &a#ieni #u afe#iuni dis#o"dante #u $3"sta 'osteo&o"o%!= hi&e"tensiune a"te"ial!+ #o&iii su&"a&onde"ali #u hi&ot"ofie statu"al! &a#ienii #u as! su&"a"enalian! de ti& in#identalo &a#ieni #u si &to e i se ne #lini#e ulti&le i &"og"esi$e #a e$oluti$itate #a"e a" &utea fi sugesti$e &ent"u e(#esul de glu#o#o"ti#oi%i B. Dozri hormonale n ser sau / i urin: precizeaz diagnosticul pozitiv. 1. #o"ti%ol li-e" u"ina" '#el &uin dou! "e#olt!"i dife"ite+= -a%at &e anti#o"&i s&e#ifi#i sau &"in 8?@C. Se "eali%ea%! din u"in!,45 o"e #onse"$at! la "e#e 'da" f!"! #ongela"e+. 4. 1)0hid"o(i#o"ti#oste"oi%i u"ina"i= &"in etoda ?o"te" Sil-e" 0 indi#! eta-oliii #o"ti%olului= da" i ai uno" ine"alo#o"ti#oi%i. A. testul de su&"esie o$e"night #u 1 g de de(a eta%on!= #u do%a"e de #o"ti%ol se"i#. 5. testul de su&"esie #u 4 g de de(a eta%on! ,%i= 51 o"e 'Bn anu ite situaii+= #u do%a"e #o"ti%ol se"i# i,sau #o"ti%ol li-e" u"ina" sau 1) hid"o(i#o"ti#oi%i u"ina"i /. #o"ti%olul se"i# no#tu"n 'la ie%ul no&ii+= #u #atete" int"a$enos &us sea"a i &a#ient s&itali%at ini u 51 o"e 1

C. #o"ti%ol sali$a" la ie%ul no&ii '#el &uin dou! "e#olt!"i dife"ite+ 'nei &le entat Bn &"a#ti#a endo#"inologi#! din Do 3nia+ &"esu&une #ole#ta"ea sali$ei Bnt"e o"ele 4A i 45 Bn dou! se"i dife"ite= &"o-a fiind sta-il! &ent"u ai ulte s!&t! 3ni la te &e"atu"a #a e"ei sau f"igide". Diagnostic ! "o#iti$ Sind"o ul #lini# este o"ientati$= dei Bn fa%ele a$ansate este e(t"e de sugesti$. Iniial se nele i si &to ele sunt nes&e#ifi#e= da" de "egul! sunt &"og"esi$e i a7ung la un ta-lou flo"id= situaie Bn #a"e #o &li#aiile a7o"e sunt f"e#$ente. Diagnosti#ul &o%iti$ al sind"o ului Cushing se -a%ea%! &e e$idenie"ea se#"eiei e(#esi$e i autono e de #o"ti%ol '&"o-e ho" onale efe#tuate Bn testele enionate+. Testarea ini%ia!& &"esu&une efe#tua"ea uneia din do%!"ile ho" onale n". 1 E / 'de la C"ite"ii de diagnosti#+. Cortizolul liber urinar Bn u"ina de 45 o"e= Bn #el &uin 4 "e#olt!"i dife"ite 'sau 1)0 hid"o(i#o"ti#oste"oi%ii+. Testul de supresie overnight cu " mg de dexametazon presuune administrarea dexametazonei 1 g Bn inte"$alul o"a" 4A045= #u do%a"ea #o"ti%olului se"i# a doua di inea!= Bnt"e o"ele 1 i ;. O $aloa"e a #o"ti%olului se"i# ai a"e de / Fg,dl '150 n ol,l+ #a"a#te"i%ea%! sind"o ul Cushing. Testul de supresie cu #mg de dexametazon $zi %&'( mg la fiecare ) ore*' +, ore. O $aloa"e a #o"ti%olului se"i# ai a"e de / Fg,dl '150 n ol,l+ #a"a#te"i%ea%! sind"o ul Cushing sau,i o $aloa"e "idi#at!= nesu&"esat!= de #o"ti%ol li-e" u"ina" sau,i 1)0hid"o(i#o"ti#oste"oi%i u"ina"i. ?ent"u do%!"ile u"ina"e= $e#hiul test @iddle #e"ea o su&"esie G /0*= #eea #e asigu"! diagnosti#ul Bn a7o"itatea ')0*+= da" nu Bn toate #a%u"ile. Do%a"ea #o"ti%olului se"i# a"e o a#u"atee ai a"e de#3t do%!"ile u"ina"e. Nu se "e#o and! '#onfo" #onsensului inte"naional+ &ent"u diagnosti#ul de sind"o Cushing #o"ti%olul se"i# sau &las ati# de0a lungul %ilei= ACT8 se"i# de0a lungul %ilei= 1)0Hetoste"oi%ii u"ina"i= testul hi&ogli#e iei insulini#e= e(&lo"!"i i agisti#e ante"ioa"e diagnosti#ului ho" onal. Con'ir(area diagnostic ! i "o#iti$) Se "e#o and! a fi f!#ut! de endo#"inolog= Bnt"0un #ent"u de endo#"inologie s&e#iali%at. Se "e#o and! efe#tua"ea unuia din testele enionate 'n". A E 5 din C"ite"ii de diagnosti#+ i do%a"e de #o"ti%ol se"i# la ie%ul no&ii. Cortizolul seric la miezul nopii. De#olta"ea se fa#e la &a#ientul do" ind sau la &a#ientul t"ea%= #u #atete" int"a$enos &us Bnainte de #ul#a"e i s&itali%a"e ini 51 o"e. O $aloa"e a #o"ti%olului se"i# ai a"e de / Fg,dl '150 n ol,l+ la &a#ientul do" ind sau ai a"e de )=/ Fg,dl '40) n ol,l+ la &a#ientul t"ea% #a"a#te"i%ea%! sind"o ul Cushing. In gene"al= dou! teste negati$e e(#lud sind"o ul Cushing. De ase enea o $aloa"e a #o"ti%olului se"i# su- 1=1 Fg,dl '/0 n ol,l+ Bn testele de inhi-iie i,sau la ie%ul no&ii de "egul! e(#lude sind"o ul Cushing. In #a%ul Bn #a"e testele sunt dis#o"dante Bnt"e ele= se "e#o and! "ee$alua"ea &a#ientului du&! C luni. In -oala Cushing #i#li#!= #o"ti%olul li-e" u"ina" este &"efe"at alto" etode.

Diagnostic di'eren%ia! a! sindro( ! i C s*ing Se fa#e #u> 1. e(&une"ea e(ogen! la glu#o#o"ti#oi%i 'sind"o Cushing iat"ogen+. 4. #ondiii fi%iologi#e aso#iate #u hi&e"#o"ti#is > sa"#ina 'se &"efe"! #o"ti%olul li-e" u"ina" Bn lo# de testele #u de(a eta%on!+ A. #ondiii &atologi#e aso#iate #u hi&e"#o"ti#is Bn a-sena sind"o ului Cushing '&seudo0Cushing+> -oli &sihi#e 'de&"esie= an(ietate= sind"o o-sesi$0 #o &ulsi$+= dia-et %aha"at inade#$at #ont"olat= al#oolis = o-e%itate se$e"!. Dei testul de su&"esie #u de(a eta%on! 4 g ( 4 %ile este &"efe"at= a"e s&e#ifi#itate de nu ai )0* ' ai ales la a#uti%a"ea unei &siho%e #i#li#e+. Diagnostic ! etio!ogic+etio"atogenic Testele ne#esa"e &ent"u diagnosti#ul etiologi# se "e#o and! a fi f!#ute de endo#"inolog= nu ai la &a#ienii la #a"e diagnosti#ul &o%iti$ este #e"t. -ozarea ACTH a 7eun= Bnt"e o"ele 1 si ;= &"efe"a-il #u e$ita"ea st"esului &un#iei $enoase. O $aloa"e #"es#ut! este o "egul! Bn sind"o ul Cushing &"in ACT8 e#to&i#. Testul de supresie cu , mg dexametazona '1 g la fie#a"e C o"e per os+= 51 o"e. S#!de"ea ni$elului #o"ti%olului se"i# sau,i a #o"ti%olului li-e" u"ina" sau a 1)0 hid"o(i#o"ti#oi%ilo" u"ina"i /0* fa! de $aloa"ea -a%al! &ledea%a &ent"u -oala Cushing. @i&sa inhi-iiei a&a"e Bn tu o"ile su&"a"enale se#"etante de #o"ti%ol= Bn sind"oa ele &a"aneo&la%i#e #u ACT8 e#to&i#= da" i Bn unele #a%u"i #u -oal! Cushing= Bn s&e#ial &"in a#"oadeno hi&ofi%a". Diagnostic ! di'eren%ia! ,ntre sindro( ! C s*ing "araneo"!a#ic "rin ACTH ecto"ic -i .oa!a C s*ing este adesea g"eu de efe#tuat i ne#esit! teste s&e#iale> Testul la C.HE &"esu&une ad inist"a"ea 1 Jg,Hg# CD8 #u do%a"ea se"iat! a #o"ti%olului i ACT80ului. C"ete"ea ACT8 #u 500/0* i a #o"ti%olului #u 1/040* &ledea%! &ent"u -oala Cushing. Cateterizarea sinusurilor venoase petroase E #u testul la CD8= #u dete" ina"ea g"adientului dint"e #on#ent"aiile ACT80ului #ent"al,&e"ife"i# 'GA sugesti$ &ent"u -oala Cushing+ sau a g"adientului d"ea&ta,st3nga: a#esta din u" a ofe"! indi#aii asu&"a lo#ali%!"ii adeno ului Bn #a% de li&s! a $i%uali%!"ii i agisti#e a le%iunii. I(agistica E(&lo"!"ile i agisti#e se efe#tuea%! du&! #e s0a &"e#i%at diagnosti#ul &o%iti$ de sind"o Cushing. .ezonana magnetic nuclear a %onei hi&otala o0hi&ofi%a"e i su&"a"enale #u su-stan! de #ont"ast 'gadoliniu + #onstituie e(a ina"ea de ele#ie. In -oala Cushing a&"o(i ati$ 50* sunt i#"oadenoa e hi&ofi%a"e= uneo"i difi#il de $i%uali%at: #onfu%ia #u in#identaloa ele hi&ofi%a"e este &osi-il!. In -oala Cushing D6N su&"a"enal a"at! hi&e"&la%ie= #a"e uneo"i &oate fi i#"o sau a#"onodula"!. A#eeai hi&e"&la%ie a&a"e Bn sind"o ul Cushing &a"aneo&la%i#. O as! tu o"al! ad"enal! unilate"al! #u at"ofie #ont"alate"al! se Bnt3lnete Bn sind"o ul Cushing &"in adenoa e se#"etante de #o"ti%ol. Computer tomografia #u su-stan! de #onst"ast a"e o sensi-ilitate ai i#! de#3t e(a ina"ea D6N.

/ltrasonografia a-do inal! a"e sensi-ilitate ai "edus! de#3t CT Bn e$idenie"ea odifi#!"ilo" glandelo" su&"a"enale. I(agistica ' nc%iona!& 0cintigrafia suprarenal cu 1"2"3colesterolE a"e $aloa"e li itat! Bn diagnosti#ul fo" ei etio&atogeni#e de sind"o Cushing. 0cintigrafia cu octreotid marcatE este util! &ent"u diagnosti#ul tu o"ilo" #au%ale de sind"o Cushing &a"aneo&la%i# i &oate da unele indi#aii de t"ata ent antitu o"al. Diagnostic ! de certit dine) Adeno ul hi&ofi%a" #o"ti#ot"o&= tu o"a se#"etant! de ACT8 e#to&i# i tu o"a su&"a"enal! se#"etant! de #o"ti%ol sunt #e"tifi#ate de e(a enul anato o&atologi# i i unohisto#hi ie &o%iti$!. Da"eo"i e(ist! #a"#inoa e hi&ofi%a"e ACT80se#"etante= da" unele adenoa e hi&ofi%a"e #o"ti#ot"ofe &ot a$ea a"e &ute"e de in$a%ie lo#al! i sunt difi#il de t"atat. Tu o"ile su&"a"enale se#"etante de #o"ti%ol sunt Bn a7o"itate -enigne= da" &ot fi i aligne. In #on#lu%ie= Bn toate sind"oa ele Cushing #lini#a este si ila"!= #u #3te$a e(#e&ii. In sind"oa ele Cushing &"in tu o"i su&"a"enale i agisti#a ti&i#! a"at! o tu o"! su&"a"enal! &e o &a"te i at"ofie su&"a"enal! #ont"alate"al!= ia" toate &"o-ele a"at! li&sa de su&"esie a #o"ti%olului se"i#= ia" ACT8 se"i# este s#!%ut. In -oala Cushing e(ist! su&"a"enale de "egul! su&"a"enale netu o"ale -ilate"al= testele de su&"esie #u de(a eta%on! Bn do%e a"i "edu# #o"ti%olul se"i#= ia" ACT8 este #"es#ut sau no" al. In sind"o ul Cushing &a"aneo&la%i# se e$idenia%! o tu o"! e(t"aad"enal! i e(t"ahi&ofi%a"!= #o"ti%olul se"i# este de "egul! nesu&"esat de do%e a"i de de(a eta%on! i ACT8 se"i# este Bn gene"al #"es#ut sau foa"te #"es#ut. Co("!ica%ii/ Co &li#aiile #au%ate de e(#esul ho" onilo" #o"ti#osu&"a"enali #onstau Bn 8TA= a##ident #e"e-"o0$as#ula"= insufi#ien! #a"dia#!= osteo&o"o%! #u f"a#tu"i de f"agilitate= dia-et %aha"at se#unda"= t"o -o%e $enoase= e -olia &ul ona"!= infe#ii. In a#"oadeno ul #o"ti#ot"o& e(tensia tu o"ala e(t"asela"! &oate &"o$o#a sind"oa e neu"o0oftal i#e. B) GHID TERAPEUTIC O.iecti$e tera"e tice T"ata entul Bn -oala Cushing a"e #a o-ie#ti$e no" ali%a"ea fun#iei a(ului hi&otala o0hi&ofi%o0#o"ti#osu&"a"enal= #onse"$a"ea fun#iilo" hi&ofi%a"e i &"e$eni"ea i t"ata"ea #o &li#aiilo". T"ata entul -olii Cushing se fa#e de o e#hi&! endo#"inolog0#hi"u"g0 "adiote"a&eut. Este su&"a$egheat de edi#ul endo#"inolog. Metode -i (i0!oace tera"e tice 1. Tratamentul chirurgical T"ata entul #hi"u"gi#al "e&"e%int! t"ata entul de elecie al -olii Cushing i se "efe"! fie la #hi"u"gia hi&ofi%ei= fie la su&"a"enale#to ia -ilate"al!.

Chirurgia hipofizar transsfenoidal. Se "e#o and! efe#tua"ea #hi"u"giei t"anssfenoidale Bn #ent"e s&e#iali%ate= #u e(&e"ien! Bn do eniu i dota"e tehni#a #o"es&un%!toa"e. Chi"u"gia t"anssfenoidal! &ent"u i#"oadenoa e a"e "ata Bnalt! de su##es Bn #ent"ele inte"naionale e(&e"i entate '1/*+ ' a7o"itatea tu o"ilo" #o"ti#ot"o&e sunt i#"oadenoa e #u lo#ali%a"e int"asela"a+. Tot Bn #ent"e eu"o&ene s&e#iali%ate se o&e"ea%! i hi&ofi%e #u adeno ul ne$i%uali%at i agisti#= du&! #e un test la CD8 #o -inat #u #atete"i%a"ea sinusu"ilo" &iet"oase este sugesti$ &ent"u late"ali%a"ea hi&e"se#"eiei de ACT8 i se &"a#ti#! he ihi&ofi%e#to ia= #u "a&o"ta"ea unei "ate de su##es. In a#"oadenoa e #u sau f!"! e(tensie su&"asela"! "ata de su##es s#ade la 4/*. 0uprarenalectomia bilateral total este indi#at! #a alte"nati$! Bn -oala Cushing= #a i Bn sind"o ul Cushing &a"aneo&la%i# #u tu o"a #au%al! "e%e#at! in#o &let sau nede&istat!. De ase enea se &"a#ti#! da#! #hi"u"gia hi&ofi%a"! nu a a$ut su##es. Se &oate efe#tua &e #ale la&a"os#o&i#!. 0uprarenalectomia unilateral este indi#aia de ele#tie &ent"u sind"o ul Cushing &"in tu o"! su&"a"enal! se#"etant! de #o"ti%ol. 2. adioterapia hipo!izar pentru "oala Cushing Dadiote"a&ia #on$enional! f"a#ionat! se efe#tuea%! Bn &"e%ent #u e#hi&a ente &ent"u "adiote"a&ie su&"a$oltat! 'a##ele"ato" linea" sau #o-alt"on+= e$entual #onfo" aional! sau ste"eota(i#!= sau "adio#hi"u"gie 'ga a0Hnife sau #K-e"0Hnife+. Este indi#at! #a te"a&ie se#unda"! &ent"u -oala Cushing= ai ales &"in tu o"i hi&ofi%a"e in$a%i$e. Asigu"! #ont"olul hi&e"#o"ti%olis ului Bn /0 0 C0* din &a#ieni la A0/ ani. Se indi#! de ase enea Bn sind"o ul Nelson #a"e a #o &li#at su&"a"enale#to ia -ilate"ala. #. Tratamentul medicamentos T"ata entul edi#a entos este ad7u$ant. Nu se #unos# &"e&a"ate #a"e s! su&"ese%e #u su##es se#"eia autono ! de ACT8. E(ist! ai ulte #lase de edi#a ente #u efe#t inhi-ito" asu&"a ste"oidogene%ei su&"a"enale. Au indi#aie Bn #a%u"ile se$e"e &ent"u a elio"a"ea &"eo&e"ato"ie a efe#telo" hi&e"#o"ti%olis ului sau Bn tu o"i ne"e%e#a-ile. Se &ot folosi> a+ Heto#ona%olul 50001400 g,%i Bn 4 &"i%e #u #"ete"ea &"og"esi$! a do%ei Dea#iile ad$e"se #onstau Bn tul-u"!"i gast"ointestinale= disfun#ie gonadi#! i efe#te to(i#e he&ati#e -+ eto&i"on 105 g,%i in 405 &"i%eE Efe#tul se instalea%! lent= ia" "ea#iile ad$e"se #onstau Bn ata(ie= $e"ti7= leta"gie= "ash= hi&e"tensiune a"te"ial!. No" ali%a"ea #o"ti%ole iei se o-ine Bn /00)0* din #a%u"i c) oL&MDDD '6itotane+ C014 g,%i in A05 &"i%eE) @a a#est &"e&a"at do%a efi#a#e este a&"oa&e de do%a to(i#!. Dea#iile ad$e"se #onstau Bn intole"an! digesti$!= ata(ie= #onfu%ie. Instala"ea efe#tului este lent! #u no" ali%a"ea #o"ti%ole iei Bn a&"o( 10* din #a%u"i. Chi iote"a&ia nes&e#ifi#! a"e o "at! de su##es i#! Bn #a"#inoa ele su&"a"enale sau hi&ofi%a"e sau #u se#"eie &a"aneo&la%i#! de ACT8. Sunt Bn in$estigaie noi #lase de edi#a ente de ti& te o%olo id sau inhi-ito"i TOD. E$a! area "osto"eratorie '#lini# i ho" onal+ se "eali%ea%! la 1= A= C= 14 luni i= a&oi anual Bn #a% de e$oluie fa$o"a-il!. E$alua"ea efe#tului "adiote"a&iei se fa#e la 10A

ani. E$alua"ea i agisti#! hi&ofi%a"! se indi#! la A0C luni &osto&e"ato" i a&oi anual= ai ales la &a#ienii #u su&"a"enale#to ie -ilate"al!= &ent"u dete#ta"ea a&a"iiei sind"o ului Nelson. Complica$ii postterapeutice Co &li#aiile t"ata entului #hi"u"gi#al hi&ofi%a" sunt "e&"e%entate de dia-et insi&id t"an%ito" 'a&"o(i ati$ 10* din #a%u"i+ sau &e" anent= hi&o&ituita"is = "a"eo"i #o &li#aii neu"o#hi"u"gi#ale. Co &li#aiile su&"a"enale#to iei -ilate"ale sunt "e&"e%entate de insufi#iena su&"a"enal! #"oni#! i sind"o ul Nelson. Sind"o ul Nelson definind hi&e"&la%ia "ea#ti$! a #elulelo" #o"ti#ot"o&e su"$ine Bn 104;* din #a%u"i du&! su&"a"enale#to ia -ilate"al! i ne#esit! #hi"u"gie hi&ofi%a"! sau "adiote"a&ie. Co &li#aiile "adiote"a&iei sunt insufi#iena hi&ofi%a"!= a"ahnoidita o&to#hias ati#a= du-la"ea "is#ului #u ulati$ de tu o"i #e"e-"ale la 40 ani du&! "adiote"a&ie '104*+= #"ete"ea "is#ului de a##idente #e"e-"o0$as#ula"e '#ont"o$e"sat+. Co &li#aiile t"ata entului edi#a entos se "efe"! la insufi#iena #o"ti#osu&"a"enal! #e i &une a7usta"ea do%ei. Criterii de e!icien$ terapeutic sunt> 1. No" ali%a"ea &"odu#iei de #o"ti%ol 4. A-sena "e#u"enei,&"og"esiei tu o"ale A. ?"e$eni"ea i $inde#a"ea #o &li#aiilo" %rognostic ?"ognosti#ul 4uo ad vitam este -un la &a#ieni #u "e%e#ie #o &let! a adeno ului. Co &a"ati$ #u &o&ulaia gene"al!= s&e"ana de $ia! a &a#ienilo" #u sind"o Cushing "! 3ne s#!%ut!. ?"ognosti#ul 4uo ad integrum de&inde de &e"sistena sau "e#idi$a e(#esului de ho" oni #o"ti#osu&"a"enali= aso#ie"ea hi&o&ituita"is ului i e$oluia #o &li#aiilo".
E

Cent"e s&e#iali%ate din Eu"o&a

Ada"tat "entr Ro(1nia d "& g*id ri!e interna%iona!e/ The -iagnosis of Cushing5s 06ndrome! An 7ndocrine 0ociet6 Clinical 8ractice 9uideline N Clin Endo#"inol 6eta- ;A> 1/4CE1/50= 4001 Treatment of ACTH3dependent Cushing5s s6ndrome! a consensus statement. N Clin Endo#"inol 6eta-.;A')+>45/50C4= 4001