Dinamica moleculara: Introducere

In conditii fiziologice, biomoleculele sufera

mai multe miscari si modificari
Scara de timp a acestor miscari este intre
femtosecunde si secunde
Aceste miscari sunt esentiale pentru functia
biomoleculelor
Dinamica moleculara se bazeaza pe
legea a doua a dinamici (legea lui
Newton):



Miscarea atomilor x(t)



Se deduce din energia
potentiala V(x)
Energia potentiala V(x) a unei molecule
include termeni de legatura
Deformarea
legaturii

Indoirea unghiurilor

Rotatia de torsiune

Diedre improprii
si termeni de nelegatura

Interactiuni
electrostatice

Interactiuni
van der Waals


Ecuatia pentru termenii de legatura din energia
potentiala
( )
)] ( cos 1 [ ) (
) ( ) (
0
2
0
2
0
2
0
| | e e
u u
e
u
+ + +
+ =


n A k
k l l k R V
torsions
n
impropers
angles bonds
l bonded
Ecuatia pentru termenii de nelegatura
ij r
j i
ij
ij
ij
ij
j i
nonbonded
r
q q
r
r
r
r
ij
R V
0
6
min
12
min
4
] ) ( 2 ) [( ( ) (
c tc
c + =

<
Fiecare dintre aceste interactiuni exercita o
forta asupra unui atom dat din molecula
Forta rezultanta se calculaza din functia
energiei potentiale
Daca se cunoaste forta
asupra unui atom se
calculeaza miscarea:
Dinamica moleculara: Introducere
La un moment de timp, t trebuie cunoscute:

pozitia initiala a fiecarui atom
x
1

viteza
v
1
= dx
1
/dt
si acceleratia
a
1
= d
2
x
1
/dt
2
= m
-1
F(x
1
)
Pozitia x
2
, a atomului dupa un interval de timp
At este,



t v x x A + =
1 1 2
t
dx
dV
m v t x F m v t a v v
x
A = A + = A + =

1
1
1 1
1
1 1 1 2
) (
iar viteza v2,
Metoda diferentelor finite
... ) ( t
24
1
) ( t
6
1
) ( t
2
1
(t) v t (t) r t) (t r
4 3 2
+ + + + + = + t c t b t a

Se bazeaza pe dezvoltarea in
serie Taylor.
Pozitia este:
Viteza (prima derivata):
... ) ( t
6
1
) ( t
2
1
(t) a t (t) v t) (t v
3 2
+ + + + = + t c t b

Acceleratia (derivata a doua):
... ) ( t
2
1
(t) b t (t) a t) (t a
2
+ + + = + t c

Algoritmul Verlet [Verlet 1967]

... ) ( t
2
1
(t) v t (t) r t) (t r
... ) ( t
2
1
(t) v t (t) r t) (t r
2
2
+ =
+ + + = +
t a
t a


Prin adunarea celor doua ecuatii
) ( t t) (t r - (t) r 2 t) (t r
2
t a

+ = +
Vieza se poate calcula din
t 2
t) (t r - t) (t r
(t) v
+
=

sau
t
(t) r - t) (t r
t)
2
1
(t v

+
= +
Avantaj:

Necesar scazut de memorie: doua
seturi de coordonate r(t) si r(t-t) si
acceleratia, a(t)
Dezavantaje:

Pozitiile r(t+t) sunt obtinute din adugarea unui termen mic
t
2
a(t) la o diferenta de termeni mult mai mare
) ( t t) (t r - (t) r 2 t) (t r
2
t a

+ = +

Vitezele sunt disponibile numai dupa calcularea pozitiilor din
iteratia urmatoare
Dezavantaje:

Nu este un algoritm self-starting: poztiile sunt obtinute din pozitiile
actuale r(t) si pozitiile din iteratia precedenta r(t-t)
) ( t t) (t r - (t) r 2 t) (t r
2
t a

+ = +

La t=0 exista doar un set de pozitii si este necesara o ipoteza
pentru pozitiile la t-t
Se poate folosi seria Taylor
(0) v t - (0) r t) ( r

=
Algoritmul Verlet al vitezelor [Swope et a.
1982]
| | t) (t a (t) a t
2
1
(t) v t) (t v
(t) a t
2
1
(t) v t (t) r t) (t r
2
+ + + = +
+ + = +


Algoritmul leap-frog [Hockney 1970]
(

+ + =
+ = +
+ + = +
t)
2
1
(t v t)
2
1
(t v
2
1
(t) v
(t) a t t)
2
1
- (t v t)
2
1
(t v
t)
2
1
(t v t (t) r t) (t r



Configuratia initiala:

- Date experimentale
(cristalografie de raze X, rezonanta magnetica nucleara)

- Modele teoretice

- Combinatie experiment-teorie

Vitezele initiale, distributia Maxwell-Boltzmann
|
|
.
|

\
|
|
|
.
|

\
|
=
T k
v m
T k
m
v
B
ix
i
B
i
ix
2
1/2
2
1
- exp
2
) p(
t
|
|
.
|

\
| > <
=
2
2
2
2
) (
- exp
2
1
) p(
o
to
x x
x
Distrubutia Gauss (normala)
<x> este media si
2
varianta:
2
=<(x-<x>)
2
>
Echilibrare
Scop: aducerea sistemului din starea initiala
la echilibru teremodinamic
Se monitorizeaza diversi parametri (energia
cinetica, potentiala, totala, viteze,
temperatura, presiune)
Productie
Calcularea temperaturii:

( )
c
B
N
i
i
N N
T k
m
p
= =

=
3
2 2
| |
E
1
2
cinetica

N
c
: numarul de constrangeri
3N-N
c
: numarul gradelor de libertate

Proprietati dependente de timp
Functii de corelatie. Coeficienti de corelatie. M
valori ale seturilor de date x
i
si y
i




> =< =

=
i i
M
i
i i xy
y x y x
M
C
1
1
sau normalizate (-1 ..+1)
( )( )> <
> <
|
.
|

\
|
|
.
|

\
|

= =
= =
=
i
2
i
2
i i
M
1 i
i
2
M
1 i
i
2
M
1 i
i i
y x
y x
y
M
1
x
M
1
y x
M
1
xy
c
C
xy
=

0: nu exista corelatie
C
xy
=

1: grad inalt de corelatie
Intervalul de timp t pentru integrarea ecuatiilor de
miscare: 1 femtosecunda

Limitare datorata celei mai rapide forte
Scala de timp accesibila: 10
1
-10
3
ns
Ipoteza ergodica:
A A
timp ansamblu
> =< > <
Cum se modifica o molecula in timpul MD
In general, daca se cunosc valorile x
1
, v
1
si
energia potentiala V(x), traiectoria
moleculara x(t) poate fi calculata din
t
dx
x dV
m v v
t v x x
i
x i i
i i i
A =
A + =

1
) (
1
1
1
1
Miscarea
Extinderea
spatiala (nm)
Tmpul
caracteristic (s)
Vibratia atomilor din
legaturi chimice
0.2 0.5 10
-14
10
-13

Vibratii elastice ale
domeniilor globulare
1 2 10
-12
10
-11
Rotatia laturilor
laterale de la
suprafata
0.5 1 10
-11
10
-10
Libratia de
torsiunea a gruparilor
din interior
0.5 1 10
-11
10
-9
Scala de timp a miscarilor in proteine (1)
Miscarea
Extinderea
spatiala
(nm)
Tmpul
caracteristic (s)
Miscarea realtiva a unor
regiuni diferite (hinge
bending)
1 2 10
-11
10
-7

Rotatia lanturilor laterale
din interior
0.5 10
-4
1
Tranzitii alosterice 0.5 4 10
-5
1
Denaturari locale 0.5 1 10
-5
10
Plierea proteinelor ??? 10
-5
10
2

Scala de timp a miscarilor in proteine (2)
Parametri esentiale pentru
dinamica moleculara (setati de
utilizator)
Temperatura
Presiune
Pasul de integrare
Constanta dielectrica
Duratele echilibrarilor si ale productiei
Dinamica la temperatura constanta
Scop: studiul comportarii sistemului la
schimbarile de temperatura (tranzitii de
faza, folding si unfolding, simulated
annealing)
( )
c
B
N
i
i
N N
T k
m
p
= =

=
3
2 2
| |
E
1
2
cinetica

Temperatura este legata de energia cinetica

prin relatia:
Scalarea vietezelor [Woodcock, 1971]: daca
temperatura la timpul t este T(t) si vitezele sunt
multiplicate cu factorul , schimbarea de
temperatura poate fi calculata:
) ( /
) ( ) 1 (
3
2
2
1 ) (
3
2
2
1
2
2
1
2
1
t T T
t T T
Nk
v m
Nk
v m
T
new
B
i i
N
i
B
i i
N
i
=
= A
= A

= =

Model initial de ADN

Model de AND cu ioni
AND intr-o cutie de apa
Instantanee
lungimea
Rasucirea medie
Formarea unui helix
Helix din 30 AA
Plierea unei proteine
Canal ionic
Aquaporina
Bistrat lipidic