CONCEPEREA MEDICAMENTULUI N VEDEREA REALIZRII UNEI BIODISPONIBILITI OPTIME

Orice produs medicamentos este susinut n existena lui de dou etape : realizarea medicamentului pornind de la substana medicamentoas caracterizat fizico-chimic, farmacologic, cunoscut ca preformulare, urmat de formulare i preparare ntr-o form farmaceutic sau sistem terapeutic printr-o tehnologie adecvat, ambalare i pstrare corespunztoare; obinerea aciunii terapeutice dup administrarea medicamentului printr-o absorbie i biodisponibilitate conform cu obiectivele stabilite n faza de formulare i preparare;

Preformularea
Stabilete proprietile SM prin analize: - fizico-chimice (spectroscopie, microscopie, cromatografie, etc.) - biologice. Studiile de preformulare au rol n anticiparea problemelor i asigurarea cilor logice de rezolvare ale formulrii diverselor produse medicamentoase lichide, semisolide i solide cu aciune sistemic sau local. Caracteristicile de baz urmrite n faza de preformulare: - solubilitate n ap sau ali solveni - influena pH-ului - formarea de sruri - coeficientul de partiie lipide/ap - relaia structur chimic-activitate farmacologic - stabilitatea SM n soluie i n stare solid

 n funcie de modul de formulare a substanei medicamentoase se stabilesc caracteristici privind: solubilitatea i stabilitatea forma i mrimea particulelor polimorfism hidratare, solvatare comportarea la curgere a pulberii (densitate, unghi de repaus) compresibilitate i compactibilitate compatibilitate excipieni substana medicamentoas cinetica de eliberare i dizolvare a substanei medicamentoase dintr-o form farmaceutic sau sistem terapeutic Viteza de dizolvare a srurilor este mult mai mare fa de substana cu caracter acid sau bazic:
acetilsalicilat de sodiu/acid acetilsalicilic luminal sodic/luminal acid penicilina V sare de potasiu/ fenoximetilpenicilina benzoat de sodiu/ acid benzoic

 Srurile schimb proprietile fizico-chimice ale SM astfel nct viteza de dizolvare i solubilitatea vor mbunti BD. Coeficientul de repartiie lipide/ap - element al preformulrii necesar cunoaterii polaritii sau lipofiliei substanei care este n relaie liniar cu solubilitatea ntr-un solvent; procesul de absorbie n organism a SM depinde de acest coeficient intervenind n viteza i cantitatea de SM realizat n snge, esuturi. Relaia structur activitate farmacologic a unei SM asigur dezvoltarea clasei de compui biologic activi. Comparnd proprietile fizico-chimice ale speciei moleculare se poate identifica structura molecular optim i asocierile cu alte substane (auxiliare) pentru realizarea rspunsului farmacologic dorit. Studiile farmacologice ofer date asupra aciunii terapeutice urmrite i cunoaterea locului i mecanismului de aciune. Se stabilete limita terapeutic: distana ntre doza terapeutic i doza la care apar efecte secundare sau toxice.

 Stabilitatea SM n soluie sau n stare solid este iniiat n faza de preformulare: realizarea unor determinri care privesc solubilitatea, identificare, gradul de puritate, interaciuni cu alte substane, coninut n SM. Metodele pentru identificarea i determinarea cantitativ a SM se bazeaz pe structura chimic i proprietile fizico-chimice ale acesteia n condiiile formulrii unui produs medicamentos. Identificarea, puritatea i determinarea cantitativ a unei SM utilizeaz spectrofotometria de absorbie ca proprietate a substanelor de a absorbi selectiv radiaiile electromagnetice. Spectrele de absorbie se obin la trecerea unui fascicul de radiaii continue prin substana de analizat care poate absorbi o parte din energia acestuia; cantitatea de energie absorbit este n funcie de structura i de numrul moleculelor i al atomilor substanei cu care interacioneaz fasciculul de radiaii.

 Posibilele reacii de degradare (hidroliza, oxidarea, fotoliza, influena urmelor de metal) sunt urmrite pentru substana solid n condiii de temperatur variat, umiditate, lumin, stres fizic i pentru soluia medicamentoas, temperatur, lumin, pH. Studiul influenei factorilor externi asupra stabilitii substanei n stare solid i n soluie permite aproximarea timpului de valabilitate a viitorului medicament. Temperatura - factor important care declaneaz reacii de degradare, lumina favorizeaz reacii prin radiaiile UV n special; umiditatea din substana solid poate favoriza reaciile de descompunere dar i reacii chimice cu alte substane din formul. Umiditatea relativ din mediu, care depinde de anotimp, temperatur, poate influena calitatea unor medicamente higroscopice pentru care valoarea umiditii trebuie s fie sub 40%.

 Punctul de topire al unei substane - obiectiv al preformulrii pentru a stabili numrul formelor polimorfe cu solubilitate caracteristic, stabilitatea formelor metastabile, depistarea pseudopolimorfilor. Polimorfismul unei substane solide se evideniaz prin specii cristaline cu aranjamente moleculare diferite care prezint diferene de solubilitate i stabilitate. Problema polimorfilor se rezolv prin msurarea p.t. folosind tehnici moderne: analiza termic diferenial (DTA) i calorimetria cu scanare diferenial (DSC), ca apoi selectarea polimorfului potrivit unei formulri s prezinte stabilitate i solubilitate n concordan cu forma farmaceutic (soluie, suspensie, comprimat). Analiza termic efectuat n stadiul de preformulare relev gradul de puritate i eventualele intervenii n sinteza substanei pentru eliminarea impuritilor.

 Microscopia - urmrete morfologia cristalului, forma i mrimea particulelor. Analiza mrimii particulelor are consecine ulterioare n uniformitatea dozei de SM i asupra vitezei de dizolvare n organism dup administrarea acesteia.

Determinri speciale
Starea solid a majoritii SM prin pulverizare confer unele proprieti pulberii (masa pulberii) care caracterizeaz curgerea pulberii, densitatea, unghiul de curgere, indicele Carr. n faza de preformulare se anticipeaz i proprietile de comprimare ale pulberii prin : studii de compresibilitate (deformarea volumului unei pulberi sub presiune) i compactibilitate (capacitatea pulberii de a se comprima intrun comprimat cu o anumit duritate).

Formularea medicamentului
Formularea - const n alegerea optim:
a caracteristicilor fizico-chimice i farmacologice ale SM, substanelor auxiliare, materialelor de condiionare primar i a parametrilor tehnologiei de obinere a medicamentului (sistem farmaceutic de cedare a substanei active sau transport la int) pentru asigurarea aciunii terapeutice.

Studiile farmacologice prealabile urmresc: o elemente farmacocinetice, o cunoaterea locului i mecanismului de aciune, o stabilesc limita terapeutic, frecvena dozelor, efectele secundare sau toxice etc. Calea de administrare se alege n funcie de:
aciunea terapeutic i Biodisponibilitatea SM viteza de debut a aciunii terapeutice, durata tratamentului, numr de doze/zi vrsta bolnavului (copil, adult, btrn) tratament n spital, ambulator, domiciliu

Formularea medicamentului
Forma farmaceutic rezult din formularea preparatului destinat unei ci de administrare. Pentru aceeai cale de administrare se pot prepara i utiliza mai multe forme farmaceutice.
Calea de administrare Forme farmaceutice, sisteme terapeutice

Oral Parenteral (i.v, i.m. s.c) Respiratorie Rectal Vaginal Oftalmic Otic Cutanat

Soluii, suspensii, capsule, comprimate cu eliberare imediat, accelerat, prelungit, controlat, (tip Oros), comprimate acoperite Soluii, suspensii, implant Aerosoli, inhalaii Supozitoare, microclisme, clisme, capsule Soluii, supozitoare, comprimate, dispozitive intrauterine (DIU) Soluii, suspensii, unguente, lamele, Insert oftalmic Soluii, conuri Soluii, emulsii, suspensii, unguente, s isteme terapeutice transdermice (S.T.T)

Generaiile de medicamente: - prima generaie = forme farmaceutice clasice, convenionale: soluii, capsule, comprimate, supozitoare, unguente; - generaia a doua = medicamente cu cedare prelungit sau susinut (8-12 ore); - generaia a treia = dispozitive i sisteme de cedare ale SM cu vitez controlat: sisteme terapeutice (transdermice, dispozitive intrauterine, implanturi); - generaia a patra = sisteme farmaceutice de transport la int a SM; SM este dirijat prin microsfere, nanocapsule, lipozomi, macromolecule, la locul de aciune.

Producia medicamentelor
Producia industrial a medicamentelor conform calitii lotului autorizat clinic se face aplicnd Regulile de bun practic de fabricaie. Medicamentele noi (de marc, inovatoare) includ sinteza SM dintr-o grup terapeutic, caracterizarea fizico-chimic i farmacologic, ceea ce reprezint studiile de preformulare, apoi formularea ca produs de administrare i realizarea formei farmaceutice la nivel de laborator, timp n care controlul de calitate nsoete fiecare faz (stabilete n diverse condiii coninutul de substan medicamentoas n asociere cu adjuvani, studii de stabilitate pentru aprecierea termenului de valabilitate). Urmtoarea etap const n realizarea lotului prototip care servete studiilor clinice pentru a obine autorizaia de punere pe pia. Transpunerea la nivel industrial aplicnd regulile de bun practic de fabricaie (RBPF) pentru asigurarea calitii se face pe baza documentelor care nltur riscurile prin simpla comunicare. Producia industrial impune responsabiliti farmaceutice prin care documentele scrise dovedesc competena necesar pentru validarea tuturor proceselor.