Curs de Imunologie

Catedra de Fiziologie NC Paulescu, UMF Carol Davila Bucuresti Curs 2007 Fiziologia s
istemului imun, Dr. Ina Stefanescu
FIZIOLOGIA SISTEMULUI IMUN IMUNITATEA Definitie: 1. condiie n care organismul, n co

ntact cu un agent patogen (microbian sau de alt natur) nu contracteaz n mod specific
starea patologic (boala) indus de agentul patogen respectiv; 2.totalitatea mecani
smelor de aparare impotriva microorganismelor invazive (bacterii, virusuri,paraz
iti) si a structurilor non-self. IMUNITATEA INNASCUTA NESPECIFICA: structuri si
mecanisme cu rol protector (tegumente, mucoase, enzime din secretii exocrine liz
ozimul, bactericidina),pH-ul secretiei gastrice, temperatura corpului ce ofera c
onditii precare de dezvoltare unor microorganisme, presiunea mare a O2 in alveol
ele pulmonare ce inhiba dezvoltarea germenilor anaerobi,nivelul cortizolemiei ce
influenteaza raspunsul inflamator si rezistenta la infectii. IMUNITATEA INNASCU
TA SPECIFICA: rezistenta unui organism fata de anumiti agenti microbieni care il
particularizeaza de alte organisme din aceeasi populatie sau specie, sensibile
la actiunea acelor agenti microbieni. Atunci cnd rezistena caracterizeaz toi membrii
unei specii, aceasta nu este o condiie de imunitate, ci o lipsa de susceptibilit
ate a speciei, sau lips de agresivitate a agentului microbian. IMUNITATEA DOBINDI
TA: condiia organismului care prezint o stare de rezisten specific fa de un anumit age
t patogen microbian. Aceast rezisten se poate instala ACTIV, ca IMUNITATE NATURALA,
n urma contactului cu diferite microorganisme, sau ARTIFICIALA, n cazul administrr
ii de antigene sub forma VACCINURILOR. IMUNITATEA NATURALA DOBINDITA IN MOD PASI
V: este consecutiv pasajului anticorpilor materni la ft. IMUNITATEA DOBINDITA ARTI
FICIAL: se poate instala n mod pasiv, n urma administrrii de seruri imune sau antic
orpi preformai. ANTIGENUL: este orice substan de origine endogen sau exogen capabil s
eclaneze un RASPUNS IMUN.
http://fiziologie.univermed-cdgm.ro
1
RASPUNSUL IMUN: implic n mod absolut necesar stimularea i proliferarea limfocitelor

antigen-specifice i sinteza unor molecule de recunoatere a antigenului, reprezent
ate de anticorpi i/sau receptori membranari. O substan este antigenic dac ea declaneaz
un rspuns imun i reacioneaz specific cu anticorpii sau receptorii membranari aprui n t
mpul rspunsului imun. Rspunsul imun se deruleaz n trei secvene: 1.Selecia clonal este
tapa n care snt selectate de ctre antigen doar acele limfocite capabile s recunoasca
antigenul, denumite limfocite antigen-specifice. O clon limfocitar este o populaie
de limfocite capabil s recunoasca un singur tip de antigen, datorit prezenei pe sup
rafaa membranei celulare a unui singur tip de receptor pentru antigen. 2.Activare
a clonal: activarea metabolismului intermediar al limfocitelor selectate; 3.Expan
siunea clonal: proliferarea celulelor selectate i activate metabolic; consecin: crete
rea numrului limfocitelor din clona stimulat de antigen. Antigenul: caracter imuno
gen; imunogenitatea este complementar unei alte caliti a antigenului, specificitate
a: capacitatea antigenului de a reaciona specific numai cu receptorii antigenici
solubili (anticorpi) sau membranari, aprui ca urmare a stimulrii antigenice. Antige
nele se mpart n dou categorii: antigenele complete sau imunogenele i antigenele inco
mplete sau haptenele. Imunogenele: antigene caracterizate de imunogenitate i spec
ificitate. Ele snt timodependente i timoindependente. ANTIGENELE COMPLETE TIMODEPE
NDENTE declaneaz fie rspuns imun de tip celular, (RIC), fie rspuns imun de tip umora
l (RIU); apariia rspunsului imun este condiionat de implicarea LIMFOCITELOR T HELPER
(LTH) ntr-un proces complex de cooperare intercelular. Majoritatea antigenelor ap
arin acestei categorii, fiind de natur proteic. ANTIGENELE COMPLETE TIMOINDEPENDENT
E snt capabile s declaneze doar RIU, ele stimulnd direct limfocitele B, independent
de prezena LTH. Ele reprezint o categorie minoritar de antigene.
http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 2
ANTIGENELE INCOMPLETE (haptenele) snt substane cu greutate molecular mic sau foarte
mic incapabile s declaneze un rspuns imun n lipsa cuplrii cu o macromolecul complex
ens imunogen, denumit purttor sau carrier. Haptenele au numai specificitate, nu i im
unogenitate. Un antigen complet este alctuit dintr-o component haptenic, responsabi
l de specificitatea antigenului, denumit determinant antigenic i de o componenta ca
rrier, ntreg ansamblul haptencarrier fiind responsabil de imunogenitatea antigenul
ui. Determinanii antigenici snt de dou tipuri: 1.liniari sau secveniali i 2.conformaio
nali. Cei liniari snt alctuii din lanuri scurte de aminoacizi (8-12), dispui succesiv
n lanul peptidic i recunoscui doar de limfocitele T, dup prelucrarea antigenelor int
egrale de ctre celulele prezentatoare de antigen (CPA). Determinanii antigenici co
nformaionali snt alctuii din grupuri de 8-12 aminoacizi ce aparin unor regiuni diferi
te ale lanului peptidic sau chiar unor lanuri diferite, aflai n proximitate datorit u
nor puni disulfurice sau unor legturi necovalente. Ei snt recunoscui doar de limfoci
tele B (LB) i de anticorpi. FUNCTIONAL : determinanii antigenici snt de tip efector
i de tip imunoreglator. Determinanii antigenici efectori: pot fi de tip conformaio
nal, cnd snt recunoscui numai de limfocitele B i declaneaz RIU (determinani antigenici
B), sau de tip secvenial, cnd snt recunoscui de limfocitele T citotoxice (LTC) i indu
c RIC (determinani antigenici C). Determinanii antigenici imunoreglatori: snt impli
cai n controlul intensitii rspunsului imun declanat; snt recunoscui de limfocitele
per care amplifica rspunsul imun declanat (determinani antigenici H), sau de limfoc
itele T supresoare (determinani antigenici S), care limiteaz sau chiar sisteaz rasp
unsul imun declanat. Antigenele alctuite predominent din determinani efectori (B sa
u C) i determinani reglatori H se comport ca imunogene, iar antigenele alctuite pred
ominent din determinani antigenici S au comportament tolerogen, fiind implicate i
n procesul de toleranta imuna.
3
Antigenele snt caracterizate de imunogenitate, specificitate i de imunomodulare, p
roprietate prin care antigenul este implicat in decizia asupra tipului de raspun
s imun indus i a intensitii acestuia. Determinanii antigenici efectori snt recunoscui
de limfocite extrem de mult diversificate (zeci de milioane de clone limfocitare
diferite). Determinanii antigenici imunoregulatori snt implicai n supravegherea rspu
nsului imun indus. Aceast categorie include determinanii antigenici H, care snt rec
unoscui de ctre limfocitele T helper cu rol de amplificare a rspunsului imun declana
t i determinanii antigenici S, care snt recunoscui de catre limfocitele T supresoare
, cu rol de limitare sau chiar sistare a rspunsului imun. Pentru a fi imunogen, a
ntigenul trebuie s fie o substan nonself sau strin. Cel mai frecvent, antigenele snt p
ercepute ca nonself dac provin din organisme diferite pe scar filogenetic. Antigenu
l este cu att mai imunogen cu ct are o structur mai complex i este prelucrat de ctre C
PA. Tipul de rspuns imun indus de un imunogen i amploarea acestuia snt condiionate g
enetic de haplotipul de gene MHC motenite. Ptrunse n organism, antigenele complete
tranziteaz esuturile, sectorul circulant i organele limfoide secundare (splina i gan
glionii limfatici). Antigenele T independente ajunse n splin i ganglionii limfatici
declaneaz RIU, ca urmare a activrii directe a limfocitelor B. Antigenele T depende
nte snt captate la nivel tisular de diferite CPA. Acestea le transport preponderan
t pe cale limfatic la organele limfoide secundare (splin, ganglionii limfatici, esu
tul limfoid). Aici, ele snt prezentate sub forma unor fragmente ale determinanilor
antigenici (denumite epitopi) limfocitelor B sau T, rspunsul imun indus putnd fi
de natur umoral sau celular, n funcie de natura imunogenului.
4
ORGANIZAREA SISTEMULUI IMUN Sistemul imun cuprinde dou compartimente: 1.compartim
entul central: alctuit din mduva hematogen (unde se produc i matureaz limfocitele B i
se produc limfocitele T) i din timus, sediul maturrii limfocitelor T i 2.compartime
ntul periferic: reprezentat de esutul limfoid capsulat i necapsulat. Splina i gangl
ionii limfatici alctuiesc esutul limfoid capsulat i reprezint sediul derulrii celei m
ai mari pri a rspunsului imun. Ariile timodependente ale organelor limfoide secunda
re capsulate, populate de limfocite T, sint: paracortexul ganglionar si stratul
limfoid periarteriolar intern al splinei. Ariile bursodependente, populate de li
mfocite B, ale acestor structuri sint: cortexul ganglionar si stratul periarteri
olar extern al splinei. Celulele B sint dispuse in aglomerari denumite foliculi.
esutul limfoid necapsulat este localizat la nivelul epiteliului digestiv, bronic i
la nivel cutanat.
Scheme Imuno\Fig. 2.36.pdf
CELULELE IMPLICATE IN REALIZAREA RASPUNSULUI IMUN Celulele din sngele periferic i

mplicate n geneza rspunsului imun se regsesc n formula leucocitar astfel: neutrofile
62%, eozinofile 2,3%, bazofile 0,4%, monocite 5,3%, limfocite 30%. Dintre aceste
a, unele ndeplinesc rol de celule prezentatoare de antigen, i snt profund implicate
n diverse etape ale rspunsului imun, iar altele au rol auxiliar n acest proces, fi
ind implicate ns n tipuri particulare de rspuns imun, cum este aprarea antiparazitar n
cazul eozinofilelor sau reaciile de tip alergic n cazul bazofilelor i mastocitelor.
Celulele prezentatoare de antigen se mpart n dou categorii, n funcie de eficacitatea
lor. CPA profesionale snt reprezentate de macrofage, celulele dendritice i limfoc
itele B. Din categoria CPA ocazionale fac parte neutrofilele, celulele endotelia
le, celulele epiteliale i epidermice.
Scheme Imuno\Fig.2.1.pdf
MACROFAGELE snt celule produse la nivelul mduvei hematogene. Forma circulant a aces
tora e reprezentat de monocite,
5
care dup ce tranziteaz pentru numai 12-24 de ore torentul circulator, ajung n esutur
i, prin traversarea peretelui capilar prin diapedez,ele fiind atrase de o serie d
e factori chemotactici. Maturaia macrofagelor se realizeaz intratisular, la acest
nivel ele devenind CPA propriuzise. n aceast calitate, macrofagele capteaz antigene
le corpusculare sau particulate (bacterii, virusuri,parazii de mici dimensiuni, d
iverse celule somatice devenite imunogene), ele neputnd capta antigenele solubile
. Macrofagele se ntlnesc n alveolele pulmonare, splin, ganglionii limfatici, mduva he
matogen, sinusoidele hepatice (celulele Kupffer), cavitatea sinovial (celulele A s
inoviale), esutul conjunctiv (histiocitele), rinichi (celulele mezangiale), creie
r (celulele microgliale). Dup captare, macrofagele endociteaz antigenele captate n
decursul procesului de fagocitoz, proces ce consum energie i necesit apariia unor mod
ificri citoscheletale ce duc la emiterea de pseudopode. Fagocitoza poate fi reali
zat direct, sau poate fi mult amplificat ca urmare a procesului de opsonizare, pro
ces care implic prezena opsoninelor. Aceste substane snt prezente n plasm i n ser; le
e de elementele particulate imunogene ele le confer acestora o mai mare susceptib
ilitate la fagocitoz. Opsoninele identificate n ser snt: produii de clivare a compon
entelor complementului (C3b, C5b), imunoglobulinele (IgG1 i IgG3, IgG4, IgG2 i IgA
). Macrofagele capteaz antigenele corpusculare opsonizate prin componenta C3b a c
omplementului; exprima pe suprafaa membranei receptori pentru complement (CR), an
tigene corpusculare opsonizate prin anticorpi de tipul IgG i antigene neopsonizat
e; macrofagele avnd pe membranele lor receptori pentru anumite oligozaharide prez
ente n structura peretelui bacterian, aa cum snt manoza i fucoza (F/MR); in timpul p
rocesului de fagocitoz, realizeaz prelucrarea antigenelor endocitate sub aciunea ec
hipamentului enzimatic extrem de bogat al lizozomilor; n urma prelucrrii antigenul
ui rezulta fragmente denumite epitopi, singurii conservai dintre acetia fiind cei
mai imunogeni, denumii epitopi imunodominani; pstrarea unei mici pri din epitopii sel
ectai i eliberarea lor n etape succesive contribuie la ntreinerea n timp a
rspunsurilor imune; cea mai mare parte dintre epitopii selectai snt cuplai cu molecu
lele complexului major de histocompatibilitate MHCII situate pe membrana macrofa
gelor i prezentati limfocitelor T, n cadrul unui proces de cooperare intercelular;
un element cheie n derularea acestui proces este constituit de recunoaterea epitop
ilor prezentai de macrofag n asociere cu moleculele MHCII de ctre limfocitele T hel
per (TH) din ariile timodependente ale ganglionilor limfatici. Echipamentul lizo
zomal al macrofagelor este extrem de bogat. Granulele primare azurofile lizozoma
le conin enzime hidrolitice: mieloperoxidaz, lizozim i proteine cationice; Granulel
e secundare conin fosfataz alcalin, lactoferin i lizozim. Evenimentele metabolice ale
procesului de fagocitoz produc o serie de specii reactive ale oxigenului: anionu
l superoxid (produs prin captarea de ctre oxigenul molecular a unui electron n plu
s), apa oxigenat, radicalul hidroxil, oxigenul atomic (unul dintre electroni se d
eplaseaz pe o orbit cu energie mai mare). Toi aceti produi snt foarte instabili i au u
puternic efect toxic asupra bacteriilor. Macrofagele secret o serie de substane c
u diverse roluri n organism: factorul de necroz tumoral (TNF), pirogeni endogeni pr
ecum interleukina 1 i interleukina 6 (IL-1 i IL6), componente ale complementului (
de la C1 la C5, properdina, factorii B, D, I, H). Macrofagele elibereaz, de aseme
nea, diferite proteine plasmatice i factori ai coagulrii, -interferon (-IFN), enzime
hidrolitice (col gen ze, lip ze, fosf t ze), met bolii ai acidului arahidonic.
Scheme Imuno\Fig. 9.6.pdf Scheme Imuno\Fig. 9.7.pdf Scheme Imuno\Fig. 9.9.pdf Sc
heme Imuno\Fig. 9.11.pdf Scheme Imuno\Fig. 9.18.pdf Scheme Imuno\Fig. 9.19.pdf
CELULELE DENDRITICE snt celule produse de mduva hematogen, de unde migreaz spre dife
rite esuturi. CARACTERISTICI: -prezena de pseudopode n stare de repaos cu anumite p
articularitati: snt extrem de numeroase, subiri, efilate sau foarte lungi, depind de
cteva ori diametrul celulei, fapt ce le confer un aspect asemntor celulelor dendrit
ice din sistemul nervos central. Aceste celule snt CPA datorit prezenei pe suprafaa
lor a receptorilor pentru captare a antigenelor (CR si FcR) i a moleculelor de pre
zentare a antigenului, mai ales de tip MHCII.
7
Tipuri de celule dendritice: celulele Langherhans, de la nivel cutanat, care se
gasesc si la nivelul mucoasei bucale, faringiene, colului uterin; ele transporta
antigenele in paracortexul ganglionar (zona timodependenta), unde vor fi prezen
tate limfocitelor T; celulele dendritice interstiiale, prezente n diverse esuturi i
organe, cu rol asemanator celulelor Langherhans; celulele dendritice interdigita
te, din ariile timodependente ale organelor limfoide, cu rol de a produce o mare
cantitate de molecule MHCII; celulele dendritice foliculare, repartizate n ariil
e bursodependente ale organelor limfoide; celule dendritice vluroase, prezente do
ar n circulaia limfatic i celulele dendritice sanghine, prezente foarte rar pe froti
ul de snge periferic i care par nrudite cu celulele polimorfonucleare. NEUTROFILELE
reprezint 95% din granulocitele circulante. Au durat de via scurt (2-3 zile), compar
ativ cu sistemul monocito-macrofagic, ale crui componente pot persista ani i au pr
oprieti asemntoare acestora: marginaia: este procesul de aderare la endoteliul capila
r, mediat de receptori ai neutrofilului i liganzi prezeni pe suprafaa celulelor end
oteliale i iniiat de chemoatractani ai neutrofilului (factori chemotactici) precum
interleukina 8 (IL8); diapedeza este procesul de extravazare prin traversarea ca
pilarului la limita dintre dou celule endoteliale. Dei lipsite de specificitate pe
ntru antigene, neutrofilele joac un rol important n inflamaia acut, intervenind mpreu
n cu anticorpii i complementul n realizarea proteciei mpotriva microorganismelor. Age
nii chemotactici pentru neutrofile: fragmente ale complementului (C5a), factori d
erivai din sistemul fibrinolitic i sistemul kininelor, factori derivai din alte tip
uri de leucocite, bacterii i trombocite. Neutrofilele conin un ntreg arsenal de pro
teine stocate n dou tipuri de granulaii lizozomale: granulaiile primare azurofile co
nin hidrolaze acide, mieloperoxidaz i lizozim (muramidaz);
8
granulaiile secundare (specifice) conin lactoferin, lizozim i proteine cu efect anti

biotic: defensine, seprocidine, catelicidine i proteina inductoare a permeabilitii
bacteriene (BPI bacterial permeability inducing protein). Neutrofilele au recept
ori pentru fraciunea Fc a IgG (FcR), prin intermediul crora pot fi activate de comp
lexe imune, intervenind astfel n mecanismul declanrii hipersensibilitii de tip III. N
eutrofilele au precursor medular comun cu monocitele, CFUGM (colony-forming-unit
-granulocyte macrophage unitate formatoare de colonii pentru granulocite i macrof
age), derivat din celula stem pluripotent. Mieloblatii derivai din acest precursor
comun devin promielocite i apoi mielocite, care se maturizeaz i ajung n circulaie ca
neutrofile mature. Pe parcursul acestor diviziuni i diferenieri celulare, apar mod
ificari ale markerilor de suprafa celulari: CFU-GM exprim molecula MHCII i CD38 pe s
uprafaa lor, n timp neutrofilul exprim CD13, CD14, CD15. Un element important n acti
vitatea neutrofilului (fagocitoza i chemotaxia) desfurat n prezena opsoninelor este in
teraciunea direct cu microorganismele sau/i citokinele eliberate n timpul rspunsului
imun. EOZINOFILELE:celule cu slabe performane fagocitare care reprezint 2-5% n form
ula leucocitar a sngelui periferic. Ele snt totui capabile de a distruge microorgani
sme endocitate i joac un rol important n aprarea antiparazitar. Mecanismul de aciune m
otriva paraziilor implic fenomenul de degranulare a eozinofilelor, proces n urma cru
ia este eliberat coninutul granulelor n mediul extracelular. Acest proces poate fi
declanat i de ali stimuli. Nu snt celule prezentatoare de antigen, eozinofilul fiin
d implicat n limitarea procesului inflamator i reducerea migrrii neutrofilelor n foc
arul inflamator datorit eliberrii de histaminaz i aril-sulfataz, inactivatorii substa
nelor cu efect proinflamator eliberate de mastocite. BAZOFILELE SI MASTOCITELE: c
elule implicate n realizarea rspunsului imun, dar nu snt celule prezentatoare de an
tigen. Bazofilele snt foarte puin numeroase n sngele periferic, ele reprezentnd numai
0,2% din leucocitele circulante. Mastocitele snt celule extrem de asemntoare bazof
ilelor din punct de vedere funcional; se gsesc doar la nivelul mucoaselor i esutului
conjunctiv, fiind clasificate din acest motiv n dou
categorii: mastocite ale mucoaselor (MMC mucosa mast cell) i mastocite ale esutulu
i conjunctiv (CTMC conective tissue mast cell). Prima categorie pare T-dependent,
n timp ce cea de a doua categorie de mastocite prolifereaz independent de limfoci
tele T. Bazofilele i mastocitele conin granulaii bogate n heparin, leucotriene, hista
min i factorul eozinofil chemotactic al anafilaxiei (ECF-A). Stimulul degranulrii b
azofilelor i mastocitelor este cel mai frecvent un antigen capabil s declaneze reaci
i alergice, adic un alergen. Pentru declanarea acestui tip de rspuns imun, alergenu
l interacioneaz prin intermediul IgE situate la suprafaa bazofilelor i mastocitelor
care exprim receptori pentru fraciunea Fc a acestor imunoglobuline (FcR). Mdiatori
i librai astfel produc simptomele clinice inflamatorii caracteristice alergiei.
LIMFOCITELE B pot juca rolul de CPA, datorit prezenei pe membrana lor a receptori
lor de captare a antigenelor (CR, FcR si BCR) i a moleculelor MHCII, prin care pot
prezenta celulelor T diversele antigene. Caracteristic limfocitelor B este capac
itatea lor de a capta antigenele solubile i nu pe cele de tip corpuscular. MOLECU
LELE PREZENTATOARE DE ANTIGEN Cele dou tipuri de molecule prezentatoare de antige
n, MHCI i MHCII snt sintetizate sub strictul control al unui grup de gene situat p
e braul scurt al cromozomului 6. Moleculele MHCI: prezente pe suprafaa tuturor cel
ulelor din organism, cu excepia eritrocitelor. Ele snt specializate n prezentarea a
ntigenelor endogene, fiind recunoscute n decursul cooperrii intercelulare de ctre l
imfocitele T citotoxice i supresoare, care au pe suprafaa lor molecula CD8 i snt imp
licate n reacia de respingere a grefei. Moleculele MHCII: prezente numai pe supraf
aa celulelor implicate n geneza rspunsului imun, aa cum snt CPA, limfocitele B, limfo
citele T. Ele snt specializate n prezentarea antigenelor exogene, fiind recunoscut
e de molecula CD4 de pe membrana limfocitului T helper. POPULATIILE LIMFOCITARE
LIMFOCITELE T reprezint o clas celular foarte heterogen,n cadrul creia se descriu patr
u subclase de limfocite T: helper, citotoxice, supresoare i contrasupresoare. Ace
ast clasificare nu corespunde integral realitii, ea bazndu-se pe diferenierea
fenotipic a subclaselor limfocitare. Spre exemplu, nu toate limfocitele T CD4 snt
helper, unele fiind citotoxice sau chiar supresoare, aa cum nici toate celulele C
D8 nu snt exclusiv citotoxice sau supresoare, unele avnd comportament de tip helpe
r, dovedit prin factorii solubili secretai. Limfocitele T: reprezint 60-80% din to
talul limfocitelor periferice i au o durat de via mare (ani, zeci de ani), ele fiind
intens recirculate. Pe suprafaa lor se disting trei categorii de receptori: 1.re
ceptori pentru recunoaterea antigenic, i anume: TCR (T cell receptor); complexul CD
3 (CD = clas de difereniere) cu rol n recunoaterea antigenului sau epitopului prezen
tat de CPA; CD4 sau CD8 care snt co-receptoti implicai n recunoaterea moleculelor pr
ezentatoare de antigen MHC; 2.receptori cu rol accesor n activarea limfocitelor T
: CD28, CD45, CD25; 3.receptori cu rol n adeziunea intercelular: CD2, CD11/CD18. L
imfocitele T recunosc antigenul dup structura primar a determinantului antigenic,
spre deosebire de limfocitele B i imunoglobuline, care recunosc antigenele dup str
uctura lor spaial. Ele recunosc numai antigenele expuse asociat de moleculele MHC
pe suprafaa CPA. Clasificare fenotipica: limfocite TH (CD3+/CD4+/CD28+); limfocit
e TC (CD3+/CD8+/CD28+); limfocite TS (CD3+/CD8+/CD28-). Activarea limfocitelor T
: este realizat numai de antigenele T dependente, n cadrul unui proces ce necesit n
mod obligatoriu participarea CPA. Cooperarea dintre CPA i limfocit este de tip bi
direcional, ambele celule activndu-se reciproc. Activarea limfocitului T de ctre CP
A este anterograd, ea derulndu-se n sensul prezentrii antigenului. Activarea limfoci
tului este realizat prin intermediul unor semnale activatoare transmise spre cito
plasm prin intermediul a dou ci distincte:
11
1.calea principal, a binomului TCR-CD3, dup strbaterea creia are loc activarea metab
olic i stimularea diviziunii celulare; efectul global este expansiunea clonala i 2.
calea secundar, reprezentat de CD28, prin intermediul creia se realizeaz stimularea
funciilor efectorii ale limfocitelor T care produc fie interleukine (limfocitele
TH), fie mediatori implicai n distrugerea imunogenilor (limfocitele TC). Activare
a retrograd se deruleaz dinspre limfocitul T ctre CPA, care este activat. Ea se desfoa
r n sens invers fa de prezentarea antigenic. Acest tip de activare se realizeaz prin e
liberarea de ctre limfocitul T a IL-4 i/sau a IFN-. Efctul acstor substane este ce
l de a stimula exprimarea pe suprafaa CPA a moleculelor MHCII, ceea ce sporete cap
acitatea de prezentare a antigenului. Activarea limfocitelor T se desfoara n dou eta
pe, prima fiind antigen-independent, iar cea de a doua- antigen-dependent. n timpul
primei etape, are loc stabilirea unor contacte extinse i intime ntre suprafeele me
mbranare ale CPA i limfocitele T. Cea de a doua etap const n stabilirea unor legatur
i ntre complexul epitop/MHC de pe suprafaa CPA i binomul TCR/CD4 sau TCR/CD8 de pe
suprafaa limfocitului T. Stimularea antigenic a limfocitelor T este urmat de trecer
ea acestora din faza G0 a ciclului mitotic la faza G1, dup care vor parcurge faze
le S i G2. Toate limfocitele aflate n una din fazele G1/S/G2 se afl n interfaz i se nu
mesc limfoblati T. Cei care depesc faza G2 trec n faza M, celulele rezultate devenin
d n cea mai mare parte limfocite T efectorii, cu rapid implicare n derularea rspunsu
lui imun deja declanat. O mic parte dintre aceste celule snt pstrate n diverse sectoa
re ale organelor limfoide, ele fiind celule cu memorie.
LIMFOCITELE B reprezint 15-20% din totalul limfocitelor periferice. Ele snt puin re
circulate i au durat scurt de via. Majoritatea snt distribuite n cortexul ganglionilor
limfatici i n pulpa alb a splinei, unde alctuiesc foliculii limfoizi. Pe suprafaa mem
branei limfocitelor B exist aceleai categorii de receptori, ca i n cazul limfocitelo
r T: receptori pentru recunoaterea antigenului BCR (B cell receptor), receptori c
u rol accesor n activarea metabolic a limfocitelor B, (CD45 i CD25) i receptori de a
deziune intercelular.
Limfocitele B recunosc antigenele solubile dup structura spaial a determinanilor ant

igenici; nu necesit prezena i implicarea CPA n declanarea rspunsului imun; dup sti
ea antigenic, limfocitele B parcurg etapele ciclului celular n mod asemantor cu lim
focitele T, devenind limfoblati B, a cror principal caracteristic este prezena unui m
are numr de molecule MHCII pe suprafaa membranei celulare, fapt ce le confer posibi
litatea de a funciona ca CPA; celulele rezultate n urma diviziunilor celulare devi
n limfocite B efective, adic plasmocite, cu direct implicare n derularea i finalizar
ea rspunsului imun;o mic parte dintre ele trec n rezerv ca limfocite B cu memorie, n
anumite sectoare din organele limfoide secundare.
RASPUNSUL IMUN UMORAL (RIU) este declanat de antigenele T-dependente; necesit coop
erarea a trei categorii celulare: CPA, limfocitele T helper i T supresoare, (cu r
ol imunoregulator) i limfocitele B efectorii. parcurge dou etape, prima cu efect a
ctivator, derulat dinspre CPA spre limfocitele B, care activat devine plasmocit p
roductor de anticorpi i a doua etap cu efect inhibitor sau de control, care limitea
z rspunsul imun eficient la minimul necesar;cea de a doua etap este realizat prin in
termediul unor subclase de imunoglobuline i prin activarea limfocitelor T supreso
are care limiteaz participarea limfocitelor B i T la RIU; Meninerea unui echilibru
stabil ntre cele dou etape ale RIU reprezint cheia homeostaziei RIU. Secvenial, deru
larea RIU parcurge urmtorul model: antigenul declanator este preluat de CPA (macro
fage sau celule dendritice); transportat n ariile timodependente ale organelor li
mfoide, unde este prezentat limfocitelor T helper (TH), care se activeaz i devin l
imfoblati TH; acetia migreaz n alte domenii ale organelor limfoide, unde urmeaz s nt
sc limfocitele B cu care coopereaz ulterior;
13
simultan, antigenul este transportat pe cale limfatic n zonele bursodependente ale
organelor limfoide, unde este recunoscut de limfocitele B antigen specifice, ca
re vor fi activate, tranformndu-se n limfoblati B ce migreaz treptat, venind n contac
t cu limfoblatii TH, cu care coopereaz fie direct, datorit numeroaselor molecule MH
CII de pe suprafaa limfoblatilor B, fie indirect, prin intermediul interleukinelor
IL2 i IL4, eliberate de limfoblastul TH activat; in urma acestei cooperri, limfob
lastul B este complet activat, el devenind plasmocit productor de anticorpi speci
fici eliberai n circulaie. PRINCIPALELE INTERLEUKINE IMPLICATE IN RIU SINT IL-2, IL
-4 i IL-5. IL-2: este sintetizat n anumite subtipuri de limfocite TH: THp, celule i
mature, primitive, inocente, care nu au avut nici un contact cu antigenul i care si
ntetizeaz numai IL-2; TH0 care au un nalt grad de maturaie i apar n urma unei scurte
stimulri antigenice, ele sintetiznd mici cantiti din toate interleukinele; TH1, deri
vate din limfocitele TH0 n lipsa cooperrii cu limfocitele B i implicate n reglarea rs
punsului imun celular (RIC); sintetizeaza IL-2, IFN- i IL-3; TH2, derivate din TH0
cnd acesta coopereaz cu limfocitul B i implicate n reglarea RIU; sintetizeaza mari
cantiti de IL-4, IL-5, IL-6 i IL-10 ; IL-2 produs de limfocitul TH1 activeaz RIC, n ti
mp ce IL-2 produs de limfocitele THp i TH0 stimuleaz RIU primar. IL-4: este sinteti
zat de limfocitele TH0 i TH2, principala sa funcie fiind cea de stimulare a RIU sec
undar; stimuleaz producerea i maturaia limfocitelor B la nivelul mduvei hematogene,
intervenind n creterea expresiei moleculelor MHCII pe suprafaa acestora; deine un im
portant rol n producerea de anticorpi: ea inhib producerea de IgM, stimuleaz produc
erea de IgG i particip la producerea de IgE. Il-5: sintetizat de limfocitele TH0 i T
H2;
14
amplific RIU declanat la nivelul mucoaselor bronic, digestiv i urogenital; la nive

ular, ea stimuleaz producerea de limfocite B productoare de anticorpi polireactivi
i de eozinofile; stimuleaza producerea de IgA i inhib producerea de IgM.
IMUNOGLOBULINELE Imunoglobulinele: snt glicoproteine identificate n plasm, lichidel

e interstiiale i secreiile organismului, care au proprieti de anticorpi, ele combinndu
-se specific cu antigenele inductoare de rspuns imun; structural, imunoglobulinel
e (Ig) snt alctuite din dou perechi de lanuri, unele cu greutate molecular mare, denu
mite heavy, (H) (de tip , , , i ) i altele cu greutate molecular mic, denumite ligh
(de tip sau ). Amb tipuri anuri au secvene variabile, notate cu VH i VL i pr
onstante, notate cu CH i CL. Secvenele variabile VH i VL formeaz mpreuna situsul de r
ecunoatere a antigenului, cu care acesta stabilete legturi, denumit paratop. O mole
cul de Ig conine dou situsuri de legare a antigenului identice, capabile s recunoasc
o unic structur antigenic, prin urmare anticorpii snt structuri monospecifice. Secve
nele constante ale Ig snt responsabile de celelalte funcii ale acestora: activarea
complementului pe calea clasic; ataarea la suprafaa unor celule; traversarea barier
ei feto-placentare. -Fragmentul ce conine situsul de legare a antigenului este de
numit Fab; -cel responsabil de funciile efectoare ale moleculei de Ig este denumi
t Fc; -la limita acestora exista puni disulfidice, plasate ntre lanurile grele in z
ona denumit balama. Molecula de Ig are o variabilitate izotipic, allotipica i idiotip
ic. variabilitatea izotipic diferentiaza membrii apartinind unor specii diferite;
15
cea allotipic se datoreaz diferenelor genetice intraspecie; variabilitatea idiotipi

c se datoreaz prezenei anumitor secvene de aminoacizi din regiunea variabil a molecul
ei de Ig, ce determin capacitatea de legare a antigenului. Variabilitatea idiotip
ic se coreleaz cu cea a situsului de legare a antigenului. Zona variabila din stru
ctura Ig, (denumita si idiotip) implicata in legarea antigenului (Fab) poate fun
ctiona concomitent si drept determinant antigenic. Acesti determinanti antigenic
i imunoglobulinici, aparuti in cantitate mare in timpul RIU determina la rindul
lor aparitia de Ig anti-idiotip. Acest proces se deruleaza in 3-5 valuri succesi
ve, astfel realizindu-se o retea idiotip-antiidiotip, implicata in stimularea sa
u inhibarea RIU. Imunoglobulinele se mpart n 5 clase (izotipuri), n funcie de partic
ularitile secvenelor constante ale lanurilor grele (CH), care snt de tip , ,,, i .
sesc n concentraiile cele mai mari, ele reprezentnd 75% din totalul Ig circulante.
Durata persistenei lor n lichidele organismului poate ajunge la trei sptmni, ceea ce
le confer un grad nalt al valorii funcionale. Exist mai multe subclase de IgG, n fun
cie de numrul de puni disulfurice dintre lanurile H: IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4. Funciona
l, molecula de IgG conine dou zone distincte: poriunea Fab, care este situsul combi
nativ al moleculei de IgG i este implicat strict n recunoaterea antigenic i poriunea F
, denumit fragment constant sau cristalizabil, responsabil de aciunile biologice
ale moleculei. IgG1 reprezint subclasa dominant a IgG. Au rol important n activarea
complementului pe calea clasic, n realizarea imunitii pasive a nou-nscutului. IgG2 e
ste un slab activator al complementului. IgG3 este cel mai puternic activator al
complementului pe calea clasic, iar IgG4 nu este activator de complement. IgG snt
implicai n geneza RIU secundar, ce apare ncepnd cu al doilea contact cu antigenul d
eclanator. IgM au o durat de via mai scurt, de 10 zile. Ele snt alctuite din cinci str
cturi asemantoare celei aparinnd moleculei de IgG, fiind, deci, un pentamer. Ele snt
implicate n RIU primar, declanat la primul contact cu antigenul i snt cele mai acti
ve imunoglobuline n activarea complementului pe calea clasic. Au aciune aglutinant a
supra bacteriilor i virusurilor.
16
IgA se gsete n ser sub form de monomeri, sau este secretat la nivelul mucoaselor sau n
lapte sub form de dimeri. Au fost identificate dou subtipuri de IgA, ce difer prin
structura lanurilor (1 i 2). ID este prezent n ser cantit in cantiti foarte mici
are frecvent asociat cu IgM, ndeplinind funcia de receptor pentru antigen. IgE: pre
zent n ser n cantiti foarte mici; implicat n declanarea reaciilor de hipersensibil
mediat.
Scheme Imuno\Fig. 4.27.pdf Scheme Imuno\Fig. 4.1.pdf Scheme Imuno\Fig. 4.4.pdf S
cheme Imuno\Fig. 4.6.pdf SISTEMUL COMPLEMENT
Sistemul complement: este un complex de proteine serice cu activitate enzimatic,

citolitic i reglatoare care prin activare produc chemotaxie, opsonizare i citoliz a
agenilor patogeni. Complementul este alctuit din 25-30 de enzime ce snt activate n c
ascad, rolurile jucate de acest sistem n cadrul RIU fiind cel de a finaliza aciunea
anticorpilor asupra antigenelor i cel de a realiza recunoaterea nespecific a struc
turilor nonself, aceste roluri putnd fi ndeplinite fie separat, fie complementar. n
mediile lichidiene, fiecare factor al complementului se gsete sub form inactiv. Un
factor al complementului odat activat, va avea drept substrat un alt factor n form
inactiv, pe care l va activa, Conversia enzimatic a fiecrui factor inactiv n forma sa
activ este un proces de proteoliz limitat, n urma cruia rezult dou fragmente: un frag
ent mic, notat cu a i unul mare, notat cu b, acesta din urm putnd funciona n cadrul
dei de activare a complementului ca enzim, sau cofactor (fixator pe membrana celu
lar a unui alt factor). Cea mai mare parte a reaciilor complementului se desfoar pe s
uprafaa membranelor celulare care au receptori pentru fraciunile complementului. F
ragmentele mici a rmn n faza fluid, intervenind n procesul inflamator prin efecte prec
m vasodilataia, creterea permeabilitii capilare, chemoatracia i activarea leucocitar.
ragmentele mari bsnt depozitate succesiv
17
pe membranele celulare, alctuind complexe macromoleculare. Procesul de activare n

cascad a sistemului complement este caracterizat de posibilitatea modificrii speci
ficitii de substrat, aceleai enzime putnd aciona asupra unor noi factori inactivi, ce
ea ce asigur continuitatea lanului de reacii enzimatice. Factorii complementului snt
notai de la C1 la C9. Activarea complementului se face pe mai multe ci. Iniial au
fost descrise calea clasic i cea altern de activare,care snt distincte dar au o secv
en final comun. Evenimentul central al cascadei complementului este constituit de co
nversia factorului inactiv C3 n forma activ C3b, sub aciunea C3-convertazelor. Cale
a clasic de activare este declanat episodic de prezena complexelor imune ataate membr
anelor celulare i reprezint o achiziie filogenetic de dat mai recent. Calea altern fun
oneaz continuu, cu o intensitate sczut, care crete atunci cnd pe membranele celulare
activatoare (bacteriene, parazitare, ale celulelor infectate viral) se depozitea
z factori ai complementului. Aceast cale de activare este de dat filogenetic mai vec
he. Calea altern de activare a complementului (sau calea properdinei) implic aciune
a unor factori precum factorul B (omologul factorului C2 al cii clasice), factoru
l D i factorul P sau properdina, care intr n structura C3-convertazei adevrate a cii
alterne a complementului. A treia cale de activare a complementului (MBL pathway
mannose binding lectin pathway) a fost recent descoperit. MBL este o protein plas
matic din familia collectinelor, ce funcioneaz ca o lectin, fiind singura apt s active
ze complementul. Agenii patogeni capabili de a se lega de MBL snt Salmonella, Neis
seria, Candida albicans. Concentraia sczut a MBL se asociaz cu deficite de opsonizar
e ce se pot manifesta clinic prin diaree sever, hepatit cronic de tip B, infecia HIV
i boli autoimune. Indiferent de calea de activare a complementului, la finele ca
scadei enzimatice este generat complexul de atac al membranelor, MAC (C5bC6C7C8C
9), o structur complex, tubuliform, care se inser pe membrana int pe care o perforeaz.
Ca urmare a crerii de multiple comunicri ntre mediul intra i cel extracelular, are l
oc alterarea profund a gradientelor de concentraie ionica de o parte i alta a membr
anei celulare, cu ptrunderea masiv a ionilor de Na n celul, urmat de hiperhidratarea
acut celular, n final producndu-se liza osmotic a celulei i moartea acesteia.
18
Reaciile complementului se deruleaz numai pe suprafaa membranelor int i nu pe cele sel
f, aceastea fiind protejate anticomplement prin trei categorii de receptori: rec
eptori antifactori ataabili, receptori anticonvertaze C3 i receptori anticomplex d
e atac al membranelor, prezeni n activarea pe toate cile a sistemului complement. C
alea clasic a complementului dispune i de un inhibitor specific i anume inhibitorul
componentei C1 (C1-INH). -schemele de activare a complementului- (calea clasic,
calea altern, formarea complexului de atac al membranei) Raspunsurile imune umora
le sint: 1.primare-declansate la primul contact cu antigenul, caracterizate prin
elaborarea de IgM; aceasta se datoreaza participarii la generarea RIU la primul
contact cu antigenul a limfocitelor THp, care coopereaza cu CPA; limfocitele TH
p elaboreaza IL2, care nu are efect asupra fenomenului de comutare izotipica, dr
ept urmare limfocitele B stimulate produc IgM. Concentratiile de IgM sint relati
v mici, deoarece la acest prim contact antigenic participa clone limfocitare B s
i TH imature si insuficient expansionate. In plus, timpul de al IgM este redus;
2.secundare, caracterizate prin elaborarea de IgG, deoarece la contacte repetate
cu acelasi antigen, la cooperarea cu CPA participa limfocite TH2, care elaborea
za IL4, care, spre deosebire de IL2 activeaza mecanismul de comutare izotipica:
este inhibata productia de IgM si stimulata cea de IgG.Titrurile acestei imunogl
obuline sint inalte, deoarece la contacte repetate cu acelasi antigen participa
clone limfocitare B si TH2 mature, bine expansionate si care in plus sint celule
cu memorie. IgG au timpul de crescut ceea ce explica persistenta lor mai indelu
ngata in plasma. Controlul RIU consta in activarea limfocitelor T supresoare. Ac
estea se subimpart fenotipic si functional in 3 clase, care nu actioneaza niciod
ata independent una de alta, ci stimulindu-se treptat una pe alta, constituind c
ascada supresoare. Aceasta este declansata abea dupa declansarea productiei de a
nticorpi, avind rolul de a inhiba secventa de activare (efectorie) a RIU. Cele 2
secvente ale RIU, de activare si rectrocontrol sint decalate in timp si echilib
rate functional.
Scheme Imuno\Fig 0001.jpg Scheme Imuno\Fig 0002.jpg Scheme Imuno\Fig 0003.jpg Sc
heme Imuno\Fig 0004.jpg Scheme Imuno\Fig 0005.jpg Scheme Imuno\Fig. 3.23.pdf
19
RASPUNSUL IMUN CELULAR Rspunsul imun celular (RIC) este implicat n trei condiii pat
ologice majore: eliminarea celulelor infectate cu microorganisme cu habitat sau
dezvoltare intracelular (micobacterii, virusuri, legionella, brucela), supraveghe
rea i aprarea antitumoral i rejetul grefelor de esuturi sau organe. Prin urmare, RIC
joac un rol esenial n recunoaterea i ndeprtarea prin distrugere a dou categorii celul
: celulele proprii sau self devenite antigenice (prin infectare sau degenerare m
align) i celulele strine, nonself, provenite prin transplant de esuturi sau organe.
Pentru realizarea acestor funcii, este necesar partciparea a trei tipuri de limfoc
ite efectoare: limfocitele T citotoxice (LTC), celulele natural killer (NK) i cel
ulele killer (K). Aceste tipuri celulare recunosc celulele int prin mecanisme dife
rite, dar le distrug prin mecanism asemntor, de citotoxicitate extracelular. Limfoc
itele T citotoxice exprim pe suprafaa lor cele trei categorii de receptori: cei de
recunoatere antigenic, TCR, care stabilesc conexiuni att cu antigenul expus, ct i cu
molecula prezentatoare a acestuia, MHCI sau MHCII; din aceast categorie fac part
e receptorii CD3 i CD8. A doua categorie de receptori e reprezentat de cei cu rol
accesor n activarea LTC, i anume CD25, CD28 i CD45. Cea de a treia categorie e repr
ezentat de receptorii de adeziune intercelular, reprezentat de CD2. n funcie de anumi
te particulariti fenotipice i funcionale, LTC se mpart n dou categorii: LTC CD8+,care
eprezint peste 90% din totalul acestora i au rol distructiv i LTC CD4+, care reprez
int sub 10% din totalul LTC i ndeplinesc rol preponderent imunoreglator, intervenin
d n maturaia limfocitelor THp care devin LTH1. LTC realizeaz o recunoatere imunologi
c specific, dependent de structurile MHCI, de tip clonotip, n sensul c fiecare clon d
e LTC poate recunoate o singur specificitate antigenic, datorit precondiionrii genetic
e. (restrictie HLA) Ele pot recunoate o mare varietate de antigene, ntruct exista o
mare diversificare clonotipic a acestor celule. CELULELE NK Celulele NK (natural
killer natural ucigae) reprezint 15% din totalul limfocitelor periferice. Ele snt
limfocite non-B non-T care aparin clasei LGL (limfocite mari granuloase) din punc
t de vedere morfologoic. Pe suprafaa acestor celule se gsesc cele trei tipuri de
receptori: de recunoatere a celulelor int (CD16 i NK-R), receptori de adeziune inter

celular (CD2) i receptori cu rol accesor n activarea celular (CD25, receptorul pentr
u IFN IFN-R). Cu NK raizaz o recunoatere imunologic nespecific, MHCI indep
ent, celulele recunoscnd complexele imune membranare alctuite din antigene membrana
re i IgG prin intermediul receptorului CD16 i NK-R.Celulele infectate viral i cele
canceroase au o slab expresie a moleculelor MHCI pe suprafaa membranei, prin urmar
e, celulele NK joac un rol decisiv n aprarea antiviral i anticanceoas. Celulele NK sin
tetizeaz un compus cu rol distructiv, denumit perforin, asemnator ca mod de aciune c
omponentei C9 a complementului. Astfel, are loc distrucia celular prin liz osmotic.
Distrucia complexelor imune de ctre celulele NK se realizeaz prin mecanism de tip A
DCC, sau de citotoxicitate celular anticorpdependent. Celulele K Celulele K (kille
r ucigae) se aseamn din punct de vedere fenotipic i funcional cu celulele NK. Particu
laritatea lor const n numrul mare de receptori CD16. Ele acioneaz asupra intelor celul
are prin mecanism de tip ADCC, distrugnd celulele int cu ajutorul perforinei eliber
ate, n manier similar LTC i celulelor NK. Celulele K realizeaz o recunoatere imunologi
c nespecific de tip MHCI-independent, ca i celulele NK. DINAMICA RIC Celulele cu ce
a mai mare implicare n realizarea RIC snt LTC, datorit extremei diversificri clonoti
pice, ce permite acestor celule recunoaterea oricrei specificiti antigenice. Trstura f
undamental a RIC o constituie declanarea acestuia la nivel predominent intragangli
onar, desfurarea sa ulterioara fiind realizat la nivel tisular. La baza derulrii RIC
st participarea celulelor T cu memorie, dei nu toate limfocitele ce se regsesc n sng
ele periferic aparin acestei categorii. Astfel, exist limfocite T naive, inocente,
fr nici un contact anterior cu antigenul pentru care au fost programate genetic i
limfocite T cu memorie, ce au avut contacte repetate cu antigenul pentru care au
fost programate. Cele dou categorii de limfocite T se difereniaz fenotipic, parcur
g ci diferite i au distribuii (hominguri) diferite la nivelul organelor limfoide se
cundare.
Limfocitele T naive parcurg un traseu predominent intracirculator: snge limf -snge i
au un homing intraganglionar, cu rol de a spori ansele acestor celule de a ntlni an
tigenul specific transportat la acest nivel de CPA. Limfocitele Tcu memorie au u
n trafic i homing predominent intratisular. Prima etap a RIC este cea de inducie, i
niiat n focarul antigenic, dar derulat mai ales intraganglionar. La finele acestei e
tape, are loc apariia celulelor T cu memorie i creterea expresiei receptorilor de a
deziune intercelular la nivelul celulelor din acest focar. Aceast prim etap este inii
at de ptrunderea intratisular a antigenului, care este captat imunologic nespecific
de CPA, n special de macrofagele rezidente la acest nivel. O parte dintre macrof
agele implicate n acest proces rmn la nivel intratisular, participnd la declanarea un
ui proces inflamator. O alt parte dintre macrofage migreaz pe calea limfaticelor a
ferente i transport intraganglionar antigenul captat la nivel tisular. Ele se stab
ilesc ulterior n corticala ganglionar, unde prezint antigenul transportat celulelor
T naive, aflate n permanent trafic la acest nivel. Celulele care vor recunoate ep
itopii prezentai pe membranele CPA se vor activa, devenind n final limfocite T cu
memorie. Cea de a doua etap a RIC se deruleaz intratisular i implic aderarea limfoci
telor T cu memorie la endoteliul vascular, traversarea prin diapedez a capilarulu
i i cooperarea la nivelul focarului antigenic cu macrofagele rmase intratisular. R
ezultatul final al acestei etape este distrugerea complet i ndeprtarea antigenului d
eclanator.Celulele implicate n aceat etap snt: macrofagele, limfocitele TH1, limfocit
ele TC CD8+ i limfocitele TC CD4+. Iniial, are loc recunoaterea de ctre limfocitele
TC a celulelor int, dup antigenele expuse alturi de moleculele MHCI. La acest proces
particip i macrofagele rmase n focar, care elibereaz enzime, radicali liberi de oxig
en i fagociteaz permanent resturile celulare. Macrofagele prezint diverse fragmente
antigenice expuse asociat moleculelor MHCII limfocitelor TH i LTC CD4+, celule c
are coopereaz. Rezultatul acestei cooperri este maturarea limfocitelor THp, care d
evin LTH1. Acestea elibereaz local IL-2, factorul de necroz tumoral (TNF) i IFN. IL-2
stimuaz LTC CD8+, care produc i elibereaz perforina ce va altera membrana celule
lor int. IFN activaz macrofagele care consecutiv activrii, din CPA devin celule efec
toare cu funcie distructiv sau citotoxic: crete capacitatea lor fagocitar, crete citot
oxicitatea lor oxigenhttp://fiziologie.univermed-cdgm.ro 22
independent, bazat pe activitatea proteazelor i hidrolazelor acide foarte diversifi
cate, ca i citotoxicitatea oxigen-dependent, bazat pe generarea speciilor reactive
de oxigen (anionul superoxid, acidul hipocloros, radicalul hidroxil i apa oxigena
t). Limfocitele TC, celulele NK si K distrug celulele printr-un proces de citotox
icitate extracelulara, prin eliberare de mediatori solubili. Astfel sint elimina
te celule singenice (infectate sau metaplaziate) si allogenice (din transplant d
e tesut sau organ). Liza celulelor tinta este realizata prin lezarea membranelor
tinta sub actiunea perforinei si a granzimelor si prin alterari nucleare, fragm
entarea ADN fiind cea mai frecventa. Granzimele sint omologii proteazelor si cat
epsinelor mastocitare si ale neutrofilelor, ce contribuie la distrugerea membran
elor tinta.
Scheme Imuno\Fig 0006.jpg Scheme Imuno\Fig 0007.jpg
TOLERANTA IMUNOLOGICA Prin toleran imunologic se nelege o stare a organismului n care

acesta, n contact cu un anumit antigen, nu mai reacioneaz prin declanarea unui rspuns
imun. Astfel, tolerana imunologic este un proces de inhibiie activ i specific a rspun
ului imun umoral sau celular fa de un antigen endogen sau exogen, antigen capabil
s declaneze rspunsul imun n condiii obinuite. Antigenul are prin urmare dou propriet
fiind imunogen sau tolerogen, n funcie de cteva condiii, i anume: doza sau concentrai
a antigenului, calea de ptrundere a acestuia i maturitatea sistemului imun a organ
ismului gazd. Doza sau concentraia antigenului influeneaz comportamentul antigenului
astfel: la doze mici, apare comportamentul tolerogen, denumit toleran de zon sau d
oz joas, fenomen caracteristic limfocitelor T. La doze sau concentraii medii ale an
tigenului, apare un raspuns imun de tip umoral sau celular, n funcie de natura ant
igenului. La doze sau concentraii nalte, rspunsul imun poate fi inhibat, ceea ce co
nstituie fenomenul de toleran de zon sau doz nalt, fenomen caracteristic limfocitelor
B. Aadar, rspunsul imun este un proces dependent de doza antigenului. Referitor la
gradul de maturaie a sistemului imun al organismului receptor, contactele antige
nice din perioada embriofetal duc la instalarea toleranei definitive fa de antigen,
care este conservat pe toat durata vieii.
Tolerana imunologic este de dou tipuri: nnscut i dobndit. Inducia acestor dou tipu
eran imunologic se realizeaz prin mecanisme diferite, n anumite sectoare ale sistemul
ui imun. Tolerana imunologic nnscut are la baz procesul de distrugere sau deleie clona
La nivelul timusului i mduvei hematogene snt distruse limfocitele T i B imature, au
toreactive, n cadrul fenomenului denumit toleran nnscut central. Distrugerea limfocite
or T i B imature, autoreactive, la nivelul splinei i ganglionilor limfatici este d
enumit toleran nnscut periferic. Tolerana imunologic dobndit apare ca urmare a unu
ces, i anume inhibiia clonal, prin care snt inactivate limfocitele mature T sau B, a
utoreactive. Tolerana nnscut central a limfocitelor T se deruleaz strict intratimic i
arcurge trei etape: selecia pozitiv, diferenierea funcional i selecia negativ. a.Sele
pozitiv are loc la nivelul jonciunii corticomedulare. Acest proces permite conserv
area limfocitelor T imature tolerante fa de moleculele MHC i distrugerea celor care
nu recunosc aceste molecule sau reacioneaz fa de ele n timpul trecerii LT imature pr
in zona medular a timusului. Celulele epiteliale timice cu care vin n contact LT e
xpun mari cantiti de molecule MHC pe suprafaa lor i elibereaz cantiti mari de glucocor
icoizi cu efect distructiv asupra LT. Singurele LT imature conservate prin prote
cia antisteroidian oferit de semnalele sosite prin intermediul TCR snt cele cu afini
tate medie pentru moleculele MHC. Celelalte LT imature, cu afinitate nalt sau fr afi
nitate pentru moleculele MHC snt distruse, ele putnd reaciona la maturitate mpotriva
propriilor molecule MHC, ca n cazul primelor, sau pot fi celule inerte din punct
de vedere imunologic, ca n cel de al doilea caz. b.Diferenierea funcional se desfoar
a nivelul zonei medulare a timusului. n urma acestui proces are loc transformarea
limfocitelor CD4+CD8+ n limfocite T helper, sau limfocite T citotoxice i supresoa
re, n funcie de afinitatea TCR pentru moleculele MHC: afinitatea crescut a TCR pent
ru moleculele MHCII caracterizeaz viitoarele limfocite T helper, CD4+, n timp ce a
finitatea crescut pentru moleculele MHCI va duce la transformarea celulelor n limf
ocite CD8+, adic LTC sau LTS. Aadar, la baza procesului de instalare a toleranei im
une nnscute st un adevrat instructaj timic al limfocitelor T. c.Selecia negativ reali
z distrugerea limfocitelor T autoreactive fa de diversele antigene self expuse n aso
ciere cu
moleculele MHC la suprafaa macrofagelor timice. Datorit imposibilitii tranzitrii timu

sului a tuturor antigenelor proprii ale organismului, o serie de clone limfocita
re potenial autoreactive rmn nedistruse. Perfectarea procesului de toleran imun nnscu
e debuteaz n perioada embriofetal i se desfoar la nivel timic are loc ulterior, n tim
vieii adulte, desfurndu-se la nivelul organelor limfoide secundare sau chiar la niv
elul esuturilor. Un rol esenial n acest proces este jucat de expunerea antigenelor
fa de care se va instala tolerana imunologic n asociere cu moleculele MHCI/II pe supr
afaa CPA sau, mai ales, pe suprafaa celulelor somatice, ce pot juca rol de pseudoCPA. Efectul global al procesului de inducie a toleranei nnscute centrale i periferic
e este cel de instalare a toleranei limfocitelor T i a limfocitelor B fa de antigene
le T-dependente. Instalarea toleranei dobndite a limfocitelor T are loc la nivel e
xclusiv timic i reprezint procesul de inactivare a limfocitelor T mature. Ca urmar
e a acestui proces, se poate inactiva rspunsul limfocitelor i fa de antigenele nonse
lf, nu doar fa de cele proprii ale organismului. La baza acestui proces stau dozel
e mici ale antigenelor T dependente, precum i activarea limfocitelor T supresoare
, care elibereaza factori supresori, cu efect inhibitor. Inducia toleranei limfoci
telor B este un proces desfurat prin mai multe mecanisme, dependent ns i de instalare
a toleranei limfocitelor T, decisiv pentru rspunsurile imune ale limfocitelor B fa de
antigenele T-dependente. Mecanismele ce permit instalarea toleranei imune a limf
ocitelor B snt distrugerea clonal (deleia clonal), epiuzarea clonal i eliminarea funci
nal fa de antigene T-dependente sau T-independente. a.Deleia clonal este mecanismul d
e distrugere a limfocitelor B potenial autoreactive, venite n contact cu diverse a
ntigene self n timpul vieii embriofetale, la nivelul mduvei hematogene. Procesul es
te incomplet, urmnd a fi definitivat n timpul vieii adulte. b.Epuizarea clonal apare
n urma stimulrii repetate cu doze imunogene de antigene T-dependente a limfocitel
or B i este un proces esenial pentru instalarea toleranei dobndite a limfocitelor B.
Toate limfocitele B mature devin plasmocite productoare de imunoglobuline specif
ice. Durata de via scurt a plasmocitelor i stimularea antigenica intens vor conduce l
a dispariia pentru un timp a clonei limfocitare intens stimulate, n acest timp ins
talndu-se tolerana fa de antigenul inductor.
25
c.Eliminarea funcional poate apare n urma stimulrii limfocitelor B cu antigene T-ind

ependente sau T-dependente. n primul caz, o concentraie mare de antigene T-indepen
dente va duce la formarea de numeroase complexe antigen-receptor, ce vor fi endo
citate lent de ctre limfocitele B, datorit echipamentului enzimatic modest al aces
tora. Pe perioada desfaurrii catabolizrii acestor complexe, limfocitele B nu reacion
eaz cu antigenele suplimentare cu care vin n contact. Procesul de eliminare funcion
al poate apare i n condiiile stimulrii limfocitelor B cu antigene T-dependente n doze
imunogene, daca este perturbat cooperarea acestor limfocite cu LTH, din diferite
cauze. Rspunsul imun i tolerana imun reprezint prile complementare i intercondiionat
aceluiai proces: calitatea rspunsului imun depinde de inducerea i meninerea tolerane
i, iar aceasta din urm depinde de inducerea unui rspuns imun adecvat.
REACTIILE DE HIPERSENSIBILITATE Reaciile de hipersensibilitate snt rspunsuri imune
anormale, extrem de intense, ce apar dup contacte repetate cu agentul declanator,
denumit alergen. Aceste reacii se clasific n patru categorii: Hipersensibilitatea de
tip I, denumit anafilactic sau de tip reaaginic (HSI); Hipersensibilitatea de tip
II, citotoxic-citolitic, mediat prin anticorpi (HSII); Hipersensibilitatea de tip
III, mediat prin complexe imune (HSIII); Hipersensibilitatea de tip IV, sau de ti
p ntrziat (tuberculinic) (HSIV). Primele trei tipuri snt mediate prin anticorpi, ia
r cea de a patra este mediat de limfociteleTmpreuna cu macrofagele. HIPERSENSIBILI
TATEA IMEDIATA SAU DE TIP ANAFILACTIC I ANAFILACTIC Hipersensibilitatea de tip I
este un rspuns imun anormal declanat n urma contactului organismului cu antigene p
rezente n mediu n mod obinuit, fa de care indivizii normali nu reacioneaz.
Ea se datoreaz unei producii crescute de IgE, genetic condiionat, caracteristic a ace

stor indivizi ce este definit ca teren atopic. Antigenele declanatoare se numesc al
ergene i snt antigene Tdependente. Acest tip de hipersensibilitate se desfoar n dou e
e: prima este cea de contact iniial cu alergenul, lipsit de manifestri clinice. Pe
parcursul ei, are loc sinteza crescut de IgE care snt depozitate pe membranele tut
uror bazofilelor i mastocitelor din organism, aceste celule avnd receptori pentru
fragmentul Fc al moleculelor de IgE (FcR) i fiind singurele ce conin depozite de hi
stamin. Cea de a doua etap are loc ca urmare a contactelor repetate cu alergenul i
are manifestri clinice dependente de poarta de intrare a alergenului i anume: derm
atit atopic, febr de fn, astm bronic. Activarea bazofilelor i mastocitelor este consec
utiv recunoaterii alergenului de ctre moleculele de IgE preformate n decursul contac
telor anterioare cu acesta i se datoreaz unei cascade de reacii n care snt implicai me
sageri de tipul adenilatciclazAMPc, fosfatidil-inozitolii i sistemul fosfolipaza A
2-eicosanoizi. Ca urmare a activrii bazofilelor i mastocitelor, are loc eliberarea
de mediatori: histamina, cu efect vasodilatator (poate duce la colaps vascular)
, bronhoconstrictor, hipersecretor la nivelul celulelor gastrice parietale i arit
mogen; factorul chemotactic pentru eozinofile (ECFA), factorul chemotactic pentr
u neutrofile (NCFA), factorul activator al plachetelor (PAF), prostaglandinele D
2, F2 alfa, tromboxanul A2, substana lent reactiv a anafilaxiei (SRSA), leucotrien
a 4.
Scheme Imuno\Fig 0008.jpg
HIPERSENSIBILITATEA DE TIP II Hipersensibilitatea de tip II este de tip imediat,
iar mecanismul su declanator implic prezena antigenelor declanatoare pe membrana cel
ulelor somatice care nu aparin categoriei CPA. mpotriva acestor antigene snt sintet
izai anticorpi cu efect citotoxic. Ea se desfaoar astfel: prezena complexelor imune
ataate pe membranele celulelor purttoare de antigene declanatoare iniiaz cascada reaci
ilor complementului, ce se va solda cu eliberarea unor cantiti importante de fragm
ente C3a i C5a (denumite anafilatoxine); aceste fragmente iniiaz local procesul inf
lamator, datorit efectelor vasodilatator, de cretere a permeabilitii capilare
i chemotactic pentru diferite fagocite. n final, are loc procesul de citotoxicitat

e mediat prin anticorpi (ADCC), n care celulele efectoare snt neutrofilele, celulel
e K i macrofagele. Anticorpii citotoxici snt de tip IgM sau IgG. Ei pot fi generai
ca urmare a inducerii unui RIU fa de celule sau esuturi strine, nonself (alloimuniza
re ) ce provin de la un individ din aceeai specie sau de la o alt specie. Exemple
pentru acest tip de hipersensibilitate snt imunizarea posttransfuzional, fetomater
n i posttransplant. Anticorpii citotoxici pot fi sintetizai i ca urmrii declanrii unui
RIU de ctre celule sau esuturi self. Procesul se numete autoimunizare i reprezint pie
rderea toleranei fa de anumite structuri antigenice proprii ce au modificri structur
ale nnscute sau dobndite sau snt asemntoare structural unor antigene nonself. n aceast
ategorie intr afeciuni cu etiologie autoimun de tipul miasteniei gravis, anemiilor
hemolitice autoimune. HIPERSENSIBILITATEA DE TIP III (Arthus) Hipersensibilitate
a de acest tip apare n cadrul unui RIU secundar n timpul cruia se formeaz cantiti foar
te mari de complexe imune circulante care declaneaz cascada complementului. Efectu
l acestei activri depinde de calea de acces a antigenului declanator, tisular sau c
irculatorie. La individul normal, formarea complexelor imune este o etap obligato
rie, protectoare, n decursul careia antigenele declanatoare snt ndeprtate din organis
m. Formarea unor cantiti excesive de complexe imune n condiii patologice face imposi
bil eliminarea lor n totalitate. Complexele imune cantonate la nivel tisular duc l
a apariia modificrilor lezionale de tip inflamator localizate. n cazul ptrunderii an
tigenului direct n torentul circulator, complexele imune formate se depoziteaz n di
ferite esuturi i organe. Acest tip de hipersensibilitate este ntlnit n afeciunile resp
iratorii induse prin expunerea repetat i ndelungat a subiecilor la inhalarea unor ant
igene organice din mediul ambiant (mucegaiul de fn ce induce boala plmnului de ferm
ier, IgA din dejeciile psrilor ce induce boala cresctorilor de psri). Un alt exemplu l
constituie complicaiile infeciilor amigdaliene cu streptococ beta hemolitic din gr
upa A, n care depunerea complexelor imune circulante la nivelul diverselor struct
uri (articulaii, plexuri coroide, membrana filtrant glomerular, vase cutanate) duce
la apariia complicaiilor cunoscute: reumatism
28
articular poststreptococic, poststreptococic, purpur.
coree,
glomerulonefrit
acut
HIPERSENSIBILITATEA DE TIP IV Hipersensibilitatea de tip IV implic un RIC. Acesta
este declanat de aceleai antigene implicate n RIC normale, dar are o intensitate m
ult mai mare comparativ cu un rspuns imun celular normal i duce la apariia unor lez
iuni grave. In evolutie, acest tip de hipersensibilitate parcurge doua etape, un
a de inductie, caracterizata prin modificarea fenotipica a endoteliului vascular
din focarul infectios si generarea de LTH cu memorie si cea de a doua, faza de
desfasurare propriuzisa, ce duce la aparitia unor leziuni tisulare severe. Iniial
, antigenele declanatoare snt opsonizate de fragmente ale complementului sau molec
ule de imunoglobuline. Astfel, ele snt captate de CPA, atrase in focarul infectio
s/inflamator de anafilatoxinele C3a si C5a, eliberate local. Macrofagele sint st
imulate si sub actiunea unor factori eliberati din metabolismul bacterian si de
stimuli veniti pe calea receptorilor pentru fraciunea Fc a IgG (FcR). Acst macro
fa au motiitat, raspun chmotactic si au capacitat faocitara si citotoxic
a crscut. O part ramin in focaru infctos, nrin un intns procs infama
tor, c s poat croniciza. O part intr CPA, up preluarea antigenului declanat
or, ajung la nivelul ganglionilor limfatici unde prezint pe moleculele MHCII anti
genul limfocitelor TH, care din LTHp devin LTH1 cu memorie. Ele trec in circulat
ie, recunosc modificarile fenotipice ale andoteliului capilar din focarul inflam
ator, patrund aici si coopereaza cu macrofagele locale, care vor fi definitiv ac
tivate. Acestea contribuie major la distrugerea bacteriilor invadante (fagocitoz
a, citotoxicitate oxigen-dependenta si independenta), intensificarea inflamatiei
locale, si inducerea unor leziuni datorita eliberarii de IL1, TNF, LTB4, IL8. I
L1 activeaza si axul hipotalamocortico-suprarenalian ce are drept efect hipercor
tizolemia.IL1 si TNF stimuleaza eliberarea endoteliala de IL6, care stimuleaza e
liberarea hepatica de alfa1 antitripsina, alfa 2macroglobulina, proteina C react
iva si fractiuni ale complementului, cu rol de modulator al intensitatii inflama
tiei. IL1 si TNF eliberate din macrofagele activate induc expresia fact. Von Wil
lebrand si cresterea productiei de PAF endotelial, cu cresterea coagulabilitatii
locale si aparitia de microtrombusi.
29
Acest tip de hipersensibilitate este reprezentat de hipersensibilitatea de conta

ct i de hipersensibilitatea ntrziat clasic. Hipersensibilitatea de contact este indus
de substane precum metalele grele, anestezice, antibiotice (aplicate ca unguente)
, materiale textile sintetice, diverse substane ce intr n compoziia deodorantelor, p
arfumurilor, etc. Acestea strbat cu uurin bariera epidermal i intr n combinaie cu di
proteine libere sau structurale, devenind antigene complete, ce vor fi decelate
de CPA locale (celule Langherhans). Acestea vor coopera cu LTH activate intraga
nglionar, care se concentreaza intratisular si stimuleaza bazofilele si mastocit
ele prin IL3, IL4, HCSF (factorul de stimulare a celulelor histamino-formatoare)
. Mastocitele si bazofilele sint celulele efectorii ale acestui tip de hipersens
ibilitate. Eliberarea de catre acestea a mediatorilor vasomotori duce la instala
rea vasodilatatiei si a cresterii permeabilitatii capilare, cu aparitia locala a
eritemului si a papulei. Eliberarea continutului enzimatic duce la alterarea si
chiar distrugerea celulelor epiteliale locale, cu aparitia unor spatii libere d
enumite de spongioliza, care devin vezicule cind se umplu cu lichid. Hipersensib
ilitatea ntrziat de tip granulomatos este o hipersensibilitate de tip IV, n cadrul cr
eia macrofagele nu pot distruge microorganismele fagocitate. Un exemplu l constit
uie Mycobacterium tuberculosis, care are capacitatea de a inhiba fuziunea lizozo
milor cu fagozomii, M.Leprae prezinta o capsula ce poate rezista atacului litic
alenzimelor lizozomale, Legionella inhiba explozia respiratorie. Ca urmare a ace
stui fapt, antigenele bacteriene rmn cantonate n interiorul macrofagelor, ceea ce c
onstituie un stimul cronic pentru LTH1, care vor activa macrofagele deja antrena
te prin cooperare celular. Astfel, macrofagele vor deveni celule epitelioide, pla
te, cu putini lizozomi si numeroase bacterii in citoplasma; fiind in continuare
suprastimulate, ele devin celule multinucleate rotunde, de mari dimensiuni, ce p
rezinta grave leziuni distrofice ale RER si mitocondrii. Incapabile sa desfasoar
e procese energetice normale, ele au durat scurt de via. Odat cu ele mor i bacteriile
coninute, astfel constituindu-se o leziune de tip necrotic, inconjurata de alte c
elule epitelioide, macrofage i limfocite. Efectul acestui tip de organizare este
limitarea expansiunii focarului bacterian, si impiedicarea diseminarii bacterien
e, la care contribuie si o intensa fibrozare a focarului.
Scheme Imuno\Fig. 21.1.pdf Scheme Imuno\Fig. 3.26.pdf Scheme Imuno\Fig. 3.13.pdf
30
Figuri
Figura 0001
Figura 0002
31
Figura 0003
32
Figura 0004
Figura 0005
33
Figura 0006
34
Figura 0007
35
Figura 0008
36

Curs de Imunologie

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Curs de Imunologie

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Catedra de Fiziologie NC Paulescu, UMF Carol Davila Bucuresti Curs 2007 Fiziologia s

istemului imun, Dr. Ina Stefanescu

FIZIOLOGIA SISTEMULUI IMUN IMUNITATEA Definitie: 1. condiie n care organismul, n co

RASPUNSUL IMUN: implic n mod absolut necesar stimularea i proliferarea limfocitelor

CELULELE IMPLICATE IN REALIZAREA RASPUNSULUI IMUN Celulele din sngele periferic i

granulaiile secundare (specifice) conin lactoferin, lizozim i proteine cu efect anti

Limfocitele B recunosc antigenele solubile dup structura spaial a determinanilor ant

amplific RIU declanat la nivelul mucoaselor bronic, digestiv i urogenital; la nive

IMUNOGLOBULINELE Imunoglobulinele: snt glicoproteine identificate n plasm, lichidel

cea allotipic se datoreaz diferenelor genetice intraspecie; variabilitatea idiotipi

Sistemul complement: este un complex de proteine serice cu activitate enzimatic,

pe membranele celulare, alctuind complexe macromoleculare. Procesul de activare n

receptori: de recunoatere a celulelor int (CD16 i NK-R), receptori de adeziune inter

TOLERANTA IMUNOLOGICA Prin toleran imunologic se nelege o stare a organismului n care

moleculele MHC la suprafaa macrofagelor timice. Datorit imposibilitii tranzitrii timu

c.Eliminarea funcional poate apare n urma stimulrii limfocitelor B cu antigene T-ind

Ea se datoreaz unei producii crescute de IgE, genetic condiionat, caracteristic a ace

i chemotactic pentru diferite fagocite. n final, are loc procesul de citotoxicitat

Acest tip de hipersensibilitate este reprezentat de hipersensibilitatea de conta

S-ar putea să vă placă și