ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE

INFLAMATIA
Inflamatia = reacie de raspuns normal, de
protectie a organismului, determinata de diversi factorii nocivi:
Traumatisme fizice sau chimice Microbi Alergeni Reactii autoimune

INFLAMATIA
Semnele inflamaiei
Roea Cldur Tumefiere Durere Impotena funcional

INFLAMATIA
Reactia de raspuns inflamatorie
determina eliberarea de diversi mediatori:
1927 - HISTAMINA 1960 - BRADIKININA 1975 - PROSTAGLANDINELE 1980 - TROMBOXANII 1981 - RADICALII LIBERI

INFLAMATIA

ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE

Antiinflamatoriile nesteroidiene (AINS)

sunt medicamente care se folosesc in tratamentul bolilor inflamatorii, dureri si febrei

AINS sunt medicamente analgezice, antipiretice

si antiinflamatorii

Mecanismul de actiune al AINS consta in

impiedicarea sintezei mediatorilor inflamatiei pornind de la acidul arahidonic

Metabolismul acidului arahidonic

Fosfolipide membranare Fosfolipaza A2 Acid arahidonic Ciclooxigenaza Lipooxigenaza

Leucotriene LTB4, LTC4, LTD4, LTE4) ProstaglandinTromboxan-sintetaza sintetaza Prostaciclinsintetaza Prostaglandine Prostacicline Tromboxani E2, F2, D2 PGI2 = epoprostenol A2, B2

Nomenclatura:PG = prostaglandine, LT = leucotriene, Litre E, F, H, I = sunt in functie de substituienti legati de ciclul ciclopentanic,Cifrele = numar de legaturi duble la cele doua lanturi fixate de ciclu

Endopreoxizi (PGH2, PGG2)

Denumirea prostaglandinelor

Metabolismul acidului arahidonic

Prostaglandinele , prostaciclinele si tromboxanii

inflamatie

functii fiziologice

Efectele prostaglandinelor, prostaciclinelor si tromboxanilor si leucotrienelor

Organ, sistem Vase Agregare plachetara Vasodilatatie Stimuleaza agregarea Inhiba agregarea Efecte Eicosanoide PGI, PGE TX din trombocite PGE, PGI din endoteliu

Bronsii

Bronhoconstrictie
Bronhodilatatie

PGF, TXA2, LTC4, D4, E4 PGE, PGI

PGI2 PGE2 PGE, PGF

Stomac Intestin

Scaderea secretiei de HCl Creterea secreiei de mucus Diaree

Rinichi
Uter Snge

Cresterea flux sanguin renal

Contractie Chemotactism i activare PMN

PGE1, PGI
PGE, PGF LTB4

 Sinteza si efectele
prostaglandinelor

Efectele prostaglandinelor, prostaciclinelor si tromboxanilor

Alte efecte:
hipertermie efect nociceptiv reglare somn mentinerea la fat a canalului arterial scaderea presiunii intraoculare

ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE
Mecanismul de actiune al AINS

INHIBITIA CICLOOXIGENAZEI

ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE

ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE

TIPURI DE CICLOOXIGENAZE

Ciclooxigenaza(COX1)
= ciclooxigenaza

constitutiva Localizare in stomac, rinichi, trombocite

Ciclooxigenaza tip II (COX2)

= ciclooxigenaza

indusa Se formeaza in inflamatii sub influenta Il-1 si a TNF

TIPURI DE CICLOOXIGENAZE

Mecanismul de actiune al AINS

Fosfolipide membranare Fosfolipaza A2 Acid arahidonic glucocorticoizi Ciclooxigenaza Lipooxigenaza

AINS

Leucotriene LTB4, LTC4, LTD4, LTE4) ProstaglandinTromboxan-sintetaza sintetaza Prostaciclinsintetaza Prostaglandine Prostacicline Tromboxani E2, F2, D2 PGI2 = epoprostenol A2, B2

Nomenclatura:PG = prostaglandine, LT = leucotriene, Litre E, F, H, I = sunt in functie de substituienti legati de ciclul ciclopentanic,Cifrele = numar de legaturi duble la cele doua lanturi fixate de ciclu

Endopreoxizi (PGH2, PGG2)

CLASIFICAREA AINS
1. Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza 2. Inhibitori preferentiali ai ciclooxigenazei 2
3. Inhibitori selectivi de ciclooxigenaza 2

CLASIFICAREA AINS

1. Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza 1) Salicilaii

Acidul acetilsalicilic (aspirina) Diflunisal Fenacetina Paracetamolul Fenilbutazona , fenazona, aminofenazona, metamizolul
(algocalminul)

2) Derivai de paraaminofenol

3) Derivai de pirazolon i pirazolidindion

4) Derivai de acid acetic

Indometacina Sulindacul Etodolacul

1. Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza 5) Derivai arilacetici

Tolmetinul Ketorolacul (Ketorol) Diclofenacul (Voltaren) - derivat arilacetic Aceclofenacul (Aflamil)

6) Derivai de acid arilpropionici

Ibuprofenul (Advil, Paduden, Nurofen cp. 200mg), Naproxenul (Aleve cp. 220mg , Reuxen cp. 250mg) Ketoprofenul (Ketonal, Profenid cp 100mg) Dexketoprofenul (Tador cp 200mg)

1. Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza

7) Fenamaii
Acidul flufenamic Acidulul mefenamic (Vidan cp. 500mg) Acidulul niflumic (Nifluril cp. 250mg)

8) Oxicamii (derivai de acid enolic)

Piroxicamul (Feldene cp. 10mg, Famexin cp. 20mg) Tenoxicamul (Tilcotil cp. 10mg)

Meloxicamul (Movalis cp 15mg)

2. Inhibitori preferentiali ai ciclooxigenazei 2

Meloxicam (Movalis cp. 15mg)

Nimesulid (Aulin cp. 100mg) Nabumetona (Nabucox cp. 1g)

3. Inhibitori specifici de ciclooxigenaza 2

Celecoxib (Celebrex cp. 100, 200mg) Etoricoxib (Arcoxia cp. 60, 90, 120 mg) Valdecoxib (Bextra)

Parecoxib (Dynastat)

Efecte farmacologice ale AINS

1. antiinflamatoare: RAA. PR, SA

Fenacetina si paracetamolul nu au actiune periferica => nu sunt antiinflamatorii, ci numai antipretice si analgezice cresc pragul sensibilitatii dureroase pentru dureri mici sau moderate prin inhibare prostaglandine din hipotalamus

2. analgezice

3. antipiretice
4. 5. 6. 7.
antiagregante plachetare (aspirina n doze mici) inhibiia contractiile uterului = efect tocolitic protectia impotriva razelor UV inhibiia dezvoltarii a cancerului de colon

Indicatiile AINS
1. Antiinflamatorii
boli reumatice reumatismul articular acut poliartrita reumatoida spondilita anchilozanta artroze lombagie artrite periartrite tendinite

Indicatiile AINS

2. Analgezice
cefalee dismenoree nevralgii mialgii
NB. Doza analgezica este mai mica decit cea antiinflamatoare Cele mai folosite: ibuprofen, ketoprofen

Indicatiile AINS
3. Antipiretice
ibuprofen mai ales NU metamizol (algocalmin) pentru c are efecte toxice medulare (aplazie medular)

4. Antiagregante aspirina n doze mici

5. Accelerarea inchiderii canalului arterial
la nou nascut
indometacin ibuprofen

Efectele nedorite ale AINS

1. dureri epigastrice, ulcer gastric si duodenal, HDS ex. : fenilbutazona, indometacina, naproxen, piroxicam 2. singerarare

3. agravarea IRC - inhiba sinteza PG cu rol vasodilatator arterial renal

4. retentia hidrosalina - stimulare secretie renina si aldosteron => contraindicate in HTA, IC, edeme, ascita

5. nefropatie: fenacetina , paracetamol

Efectele nedorite ale AINS

Efectele nedorite ale AINS

6. 7. 8. 9. inchiderea prematura de canal arterial prelungirea sarcinii scaderea functiilor spermatozoizilor scaderea rezistenta organismului in infectii

10. crize de astm bronsic 11. alergii, soc

Efectele nedorite ale AINS

Inhibitorii de COX2 nu intervin decit la nivelul inflamatiei

au putine reactii adverse

AINS si functia renala

Reactii adverse la AINS

Efectele adverse ale AINS

Interactiuni medicamentoase
AINS + antivitaminele K (Trombostop)
risc hemoragie

AINS + sulfamide hipoglicemiante

risc hipoglicemie

Particularitatile farmacologice ale unor AINS

Aspirina i acidul salicilic

Acidul acetilsalicilic

ASPIRINA (Acidul acetilsalicilic)

Cel mai folosit AINS. Particulariti comparativ cu celelalte AINS.
gruparea acetil a aspirinei este cedat COX. se formeaza acidul salicilic = principalul metabolit activ al aspirinei COX (prin acetilare) trece din form activ n form inactiv.

Comparativ cu alte AINS aspirina inhib

ireversibil COX.

ASPIRINA (Acidul acetilsalicilic)

Indicatii si efecte farmacologice in functie de doza

doze mici (50 150mg/zi)

inhiba ireversibil COX plachetara care determina
sinteza de TX ( cu rol proagregant)

inhiba reversibil COX endoteliala (care poate s fie

resintetizat) i care este responsabil de sinteza de PGE2 si PGI1 (cu rol antiagregant)

=> actiune antiagreganta cu o durata de actiune de10 zile

ASPIRINA (Acidul acetilsalicilic)

Indicatii si efecte farmacologice in functie de doza

actiunea antiagreganta = 10 zile

Indicaii - prevenirea trombozelor cardiace i cerebrale Tratamentul antiagregant pe termen lung, la bolnavii cardiovasculari mrete sperana de via.

Folosirea concomitent a altor AINS, (ibuprofenul) => se mpiedica efectul antiagregant al aspirinei (prin mpiedicarea acetilrii COX1) => se asociaz acoxibi care nu au aciune pe COX1.

ASPIRINA (Acidul acetilsalicilic)

doze medii (1,5 2g/zi) analgezic, antipiretic Nu se administreaza cind T < 39C Trebuie evitata la copii cu infecii virale pt. ca poate determina sindrom Reye (hepatita acut grav i encefaplopatie, moarte)
doze mari peste 3g/zi antiinflamator doze f.mari actiune anticancerigena

Indicatii si efecte farmacologice in functie de doza

Acidul salicilic = antiscuamos si keratolitic =>

folosit n dermatologie n tratamentul leziunilor scuamoase i hiperkeratozelor.

ASPIRINA
Reactii adverse
Dureri epigastrice, voma Pierderi singe prin scaun mecanisme multiple Tinitus la doze mari Toxicitate hepatica si renala la doze mari (Sindrom Reye la copil) Reactii alergice incrucisare cu alte AINS Astm indus de aspirina Salicilism la doze mari, timp indelungat
Ameteli, greata, voma Tinitus, tulburari de vedere Somnolenta sau excitatie Hipertermie Acnee

ASPIRINA
Intoxicatia acuta cu aspirina
Semne Tulburari neuropsihice Hipertermie Convulsii, coma, colaps Dezechilibre metabolice
Doze mari alcaloza respiratorie prin stimulare centrii respiratori - de mica durata Doze toxice acidoza respiratorie prin deprimare respiratie apoi acidoza metabolitii activ

metabolica prin

ASPIRINA
Intoxicatia acuta cu aspirina
Tratament Combaterea hipertermiei prin impachetari reci Combaterea dezechilibrelor metabolice
Bicarbonat de sodiu Combate acidoza Creste aliminarea renala a salicilatilor

Tratament simptomatic

Paracetamolul (acetaminofen)
Este utilizat ca analgezic i antipiretic. Este medicamentul de prim intenie n
tratamentul artrozelor.
Numai dac nu este rspuns terapeutic la paracetamol se folosesc alte AINS n tratamentul artrozei.

Paracetamolul (acetaminofen)
Nu are aciune antiinflamatorie i nu
determin efecte nedorite gastroduodenale.

Mecanismul de aciune const n inhibiia

preferenial a COX3 din SNC.

Doza zilnic de paracetamol este de pn n 3

grame, repartizat n mai multe prize.

Paracetamolul (acetaminofen)
Intoxicaia acut cu paracetamol
=> epuizarea glutationului endogen responsabil de metabolizarea lui normal prin conjugare, => formarea de metabolii toxici => necroz hepatic, moarte antidotul eficace = aceticisteina aduce aportul necesar de glutation pentru metabolizarea
paracetamolului acetilcisteina trebuie administrat n primele 8 ore de la igerarea paracetamolului nainte de formarea metaboliilor toxici.

Paracetamolul (acetaminofen)

Fenacetina = precursorul su metabolic al

paracetamolului
puin folosita astzi (mai ales n combinaii) determin nefrit interstiial (paracetamolul determin mai puin nefrit interstiial)

Mesalazina (mesalamina, acidul 5-aminosalicilic)

Propietile antiinflamatorii la nivelul
colonului
Indicaii: boala Chron i rectocolita hemoragic

Mecanismul de aciune
mai puin cunoscut, se pare c pe lng inhibiia COX, inhib i LOX.

Mesalazina (mesalamina, acidul 5-aminosalicilic)

A fost folosit iniial n combinaie cu sulfapiridina
(combinaie cunoscut sub denumirea de sulfasalazin sau salazopirina)
sulfamid antibacterian neresorbabil permite mesalazinei s ajung n colon fr s fie absorbit n colon prin hidroliz se elibereaz mesalazina i sulfapiridina.

Astzi exist forme farmaceutice capabile s

mpiedice absorbia intestinal a mesalazinei i s o elibereze la nivelul colonului, fr s fie asociat sufasalazinei.

Inhibitorii specifici de COX2 (coxibii)

Efectul antiinflamator, analgezic i antipiretic a inhibitorilor de COX2 este aproximativ similar cu
inhibitorii neselectivi de COX (AINS convenionale).

Avantajul lor
determin mai puine efecte nedorite
(tulburri digestive, sngerri i de favorizarea crizelor de astm)

Inhibitorii specifici de COX2 (coxibii)

Celecoxibul i etoricoxibul
sunt folosii n tratamentul bolii artrozice i ai poliartritei reumatoide.

Parecoxibul
condiionat sub form injectabil, este folosit i n dureile postoperatorii.

Rofexoxibul
a fost retras de pe pia deoarece a determinat apariia de reacii grave de tipul infarcului de miocard.

Inhibitorii specifici de COX2 (coxibii)

Rofecoxibul (Vioxx)
a fost determinat tromboze datorit efectului proagregant Mecanismul efectului proagregant

inhibitorii selectivi de COX2 inhib

endoteliu (care au efect antiagregant)
+

sinteza de PGI2 din

nu inhib sinteza de TXA2 sintetizai numai pe

calea COX1 (care au efect proagregant).

Folosirea celorlalali coxibi la persoanele cu risc

cardiovascular impune pruden.
se asociaz la coxibi a unui inhibitor de COX1 de tipul aspirinei.

Medicaia antigutoas
Guta = artrit determinat de depunerea de urai n cartilaje i articulaii
(mai ales la haluce) datorit creterii acidului uric n plasm

Acidul uric rezult din catabolismul purinelor

Cnd concentraia acesteia acidului uric crete (hiperuricemie) se depune n esuturi, n special a articulatiilor renal (calculi renale) la nivelul pielii (tofi gutoi) O reacie inflamatorie dezvolt n jurul acestor depuneri de urai

Hiperuricemie acute pot fi observate

boli maligne, la nceputul de chimioterapie ( prin distrugerea brusca a celulelor neoplazice = sindrom de liz tumoral) consum de alcool, exces de carne, boli renale

Medicaia antigutoas

I. II. III.

Patogenie gut
Depunere de urai n cartilaje i articulaii Fagocitarea cristalelor urailor de sinoviocite Eliberarea de molecule inflamatorii: PG, LTB4, Il1, enzime lizozomale IV. Chemotactism pt. macrofage i neutrofile V. Fagocitarea cristalelor de macrofage i neutrofile VI. Eliberarea de noi molecule inflamatorii VII. Scderea pH local care favorizeaz depunerea de noi urai

Medicaia antigutoas
Tratamentul gutei
Obiective Scaderea concentraiei de acid uric
Inhibarea sintezei de acid uric (inhibitori de xantinoxidaz) ALOPURINOL Creterea eliminrii de acid uric (uricozurice)

Tratamentul crizei de gut

COLCHICIN AINS

Scaderea concentraiei de acid uric

ALOPURINOLUL
Analog purinic Mecanism de aciune
Inhib xantinoxidaza care determin formarea de acid uric din xantin i hipoxantin (care precipit mai puin dect acidul uric).

Indicaii
Gut Hiperuricemia din boli maligne sau renale

ALOPURINOLUL
Efecte nedorite
Atacuri de gut la nceputul tratamentului =>
asocierea cu colchicin sau AINS administrarea de lichide (diureza de 3 l) pt. a mpiedica precipitarea xantinei

Erupii cutanate 3% Tulburri digestive Interaciuni medicamentoase la nivelul metabolizrii scade metabolizarea 6mercaptopurinei i azatioprinei

URICOZURICE
Mecanism de aciune
Doze mari - inhib reabsorbia la nivelul TCP a acizilor organici
Doze mici inhib secreia tubular de acid uric

PROBENECIDUL
Risc de depunere de calculi => necesar diurez de 3l/zi Inhibitor tubular al secreiei de penicilin

SULFINPIRAZONA
Derivat de fenilbutazon Uricozuric i antiinflamator

Tratamentul crizei de gut

COLCHICINNA
Alcaloid din Colchicum autumnale
(brndua de toamn) Mecanism de aciune
Se leag de tubulina => mpiedica polimerizarea ei n microtubuli => nu se mai formeaz fusul mitotic (toxic al fusului) Consecine Inhibiia migrarii leucocitare i a fagocitozei Inhib sinteza i eliberarea de LTB4

Tratamentul gutei

COLCHICINNA
Indicaii Efecte nedorite
Atacul de gut Profilaxia atacurilor recurente (NOU!!!) Diaree, grea n administrarea n crize Leucopenie, anemie aplastic alopecie n trat. cronic

Prezentare: Colchicin cp 1 mg Doze

n crize Iniial 1cp, apoi cp la 3 ore pn la dispariia durerii sau apariia

diareei Doza maxim 4 mg Doz letal de la 8mg => indice terapeutic mic

Profilactic 1cp seara pn la dispariia tofilor (maxim 6 luni)