Cursul 3

1
Neurotransmitori i neuromodulatori

n capitolul precedent am descris cum produii de secreie i alte molecule
au fost sintetizate n corpul celular al neuronului i transportate apoi pentru a fi
eliberate sau ncorporate n captul sinaptic. n acest capitol vom cuta natura
acestor molecule de secreie ce sunt eliberate n fanta sinaptic.
Aceste molecule pot fi mprite n 2 categorii: neurotransmitori i
neuromodulatori. Diferena dintre ele se face pe baza activitii sinaptice.
Neurotransmitorii au un efect direct asupra membranei postsinaptice, pe cnd
neuromodulatorii moduleaz sau regleaz aciunea transmitorilor.

Categorie Substana
Amine Acetilcolina
Histamina
Serotonina
Catecolamine Dopamina
(Epinefrinaun hormon)
Norepinefrina
Amino acizi Acid aspartic
GABA (acid gama-aminobutiric)
Acid glutamic
Glicina
Polipeptide Glucagon
Insulina
Somatostatina
Substana P
ACTH (hormon adrenocorticotrop)
Angiotensina II
Opioizi endogeni (enkefaline and endorfine)
LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone)
TRH (thyrotrophin-releasing hormone)
Vasopresina (hormon antidiuretic)
CCK (colecistokinina)
Lipide Endocanabinoizi
Gase Oxidul nitric
Monoxidul de carbon

Criterii pentru neurotransmitori
Molecula trebuie sintetizat n cadrul neuronului de unde este
eliberat; enzimele i substanele necesare sintezei trebuie gsite n neuron.
Molecula trebuie stocat n neuron de unde este eliberat.
Stimularea presinaptic trebuie sa duc la eliberarea moleculei.
Agenii care blocheaz rspunsul postsinaptic la stimularea
presinaptic ar trebuie de asemenea s blocheze rspunsul la transmitori
aplicai exogen.
Cursul 3
2
Rspunsul postsinaptic la transmitor trebuie s se termine rapid
atunci cand este aplicat exogen.
Molecula suspect trebuie s se comporte identic cu transmitorul
endogen n ceea ce privete potenialul farmacologic, inhibiia i inactivarea sa.

Acetilcolina
Acetilcolina este sintetizat la captul sinaptic din colin i acetat, ultimul
fiind un derivat din acetil coenzima A. Colina pe de alt parte este obinut
parial prin reabsorbie din fanta sinaptic i parial din snge. Sinteza (dup
cum este artat n fig. 3-1) este catalizat de colin acetiltransferaza (CAT).











Fig. 3-1 Sinteza acetilcolinei

Acetilcolina (Ach) este folosit drept un neurotransmitor excitator de
ctre civa neuroni din SNC i de ctre neuronii motori somatici de la
jonciunea neuromuscular. La terminaiile nervoase autonome, Ach poate fi fie
excitatorie fie inhibitorie, n funcie de organul implicat.
Rspunsul variat al celulelor postsinaptice la aceeai substan poate fi
explicat parial prin faptul c diferite celule postsinaptice prezint deferite
subtipuri de receptori Ach. Aceste subtipuri de receptori pot fi stimulate specific
de ctre anumite toxine, i sunt numite dup aceste toxine.
Efectul stimulator al Ach asupra celulelor muchiului scheletic este
produs prin legarea Ach la receptorii nicotinici Ach, numii aa deoarece ei pot
fi activai de ctre nicotin. Efectele Ach asupra altor celule au loc cnd Ach se
leag de receptorii muscarinici Ach; aceste efecte pot fi produse de asemenea de
muscarin.
Receptorii nicotinici (nAchRs) acetia sunt ntalnii in regiuni
specifice ale creierului, n ganglionii autonomi i n fibrele musulare scheletice.
Eliberarea Ach din neuronii motori somatici i legarea de receptorii nicotinici
stimuleaz contracia muscular.
Receptorii muscarinici (mAchRs) acetia sunt ntalnii n
membrana plasmatic a celulelor musculare netede, celulelor musculare cardiace
i n celulele anumitor glande. Astfel, activarea receptorilor muscarinici prin
eliberarea Ach din axoni este necesar pentru reglarea sistemului cardiovascular,
digestiv, etc.
Cursul 3
3

Tabelul 3-1 Receptorii acetilcolinici

Canale reglate din punct de vedere chimic
Legarea unui neurotransmitor la receptorul lui proteic poate duce la
deschiderea unui canal ionic prin 2 mecanisme diferite. Aceste 2 mecanisme pot
fi ilustrate prin aciunea Ach asupra receptorilor muscarinici i nicotinici ai Ach.

Canale dependente de ligand
Acesta este cel mai direct mecanism prin care se pot deschide porile unui
canal printr-un mecanism reglat chimic. n acest caz, canalul ionic strabate chiar
receptorul. Canalul ionic este deschis prin legarea receptorului la ligandul
neurotransmitorului.

Fig. 3-2 Receptorul
nicotinic Ach
funcioneaz ca un canal
ionic. nAchR conine un
canal ce este nchis (a)
pn cnd receptorul se
leag de Ach. (b) Na
+
i
K
+
difuzeaz simultan n
direcii opuse prin
canalul ionic deschis.






Acesta este i cazul Ach care se leag la receptorul nicotinic. Receptorul
prezint 5 subuniti polipeptidice care nchid canalul ionic. Dou dintre aceste
subuniti conin situsuri de legare ale Ach i canalul ionic se deschide cnd
ambele situsuri se leag la Ach. Deschiderea acestui canal permite difuziunea
simultan a Na
+
i a K
+
n celula postsinaptic i respectiv n afara ei. Efectele
influxului de Na
+
predomin datorit gradientului electrichimic mai mare. Acest
Cursul 3
4
lucru produce depolarizarea unui potenial postsinaptic excitator (excitatory
postsynaptic potential)(EPSP).
n tabelul 3-2 este prezentat o comparaie a EPSPs i a potenialelor de
aciune. Potenialele de aciune au loc n axoni, unde sunt localizate canalele
dependente de voltaj, n timp ce EPSP au loc n dendrite i n corpul celular.
Epre deosebire de potenialele de aciune, EPSP nu au un prag de aciune; Ach
eliberat de o singur vezicul sinaptic produce o descrcare mic a membranei
postinaptice. Cnd mai multe vezicule sunt stimulate pentru a elibera Ach,
depolarizarea este mai mare. Cum EPSP pot fi treptate i nu au perioad
refractar, ele sunt capabile de sumaie.

Tabelul 3-2
Caracteristici Potentialul de aciune EPSP
Stimulul pentru
deschiderea canalului ionic
depolarizarea Ach
Efectul iniial al stimulului Deschiderea canalelor de
Na
+

Canalele comune ptr. Na
+
i K
+
se deschid
Cauza repolarizrii Deschiderea canalelor de
K
+

Pierderea ncrcturilor
positive intracelulare
Feedback pozitiv ntre
depolarizare i deschiderea
canalelor de Na
+

Da Nu
Depolarizare maxim +40mV Aproape de 0
Perioad refractar Da Nu

Slbiciunea muscular n cadrul unei boli miastenia gravis se
datoreaz faptului c receptorii Ach sunt blocai i distrui de ctre
anticorpi secretai de ctre sistemul imun al persoanelor afectate.
Efectele anumitor toxice asupra transmisiei neuromusculare este
schiat n tabelul 3-3.

Toxicul Origine Efect
Toxina botulinic Produs de Clostridium
botulinum (bacteria)
Inhib eliberarea Ach
Curara Rein dintr-un arbore Sud
American
Previne interaciunea Ach
cu receptorul postsinaptic
-Bungarotoxin Alg (Gonyaulax)

Blocheaz canalele de Na
+

dependente de voltaj
Saxitoxin

Blocheaz canalele de Na
+

dependente de voltaj

Canale dependente de proteina G
Receptorii muscarinici Ach sunt formai dintr-o singur subunitate ce se
poate lega la o molecul de Ach. Spre deosebire de receptorii nicotinici, aceti
receptori nu conin canale ionice. Legarea Ach la receptorul muscarinic duce la
activarea unui complex de proteine din membrana celular proteine G
numite aa deoarece activitatea lor este influenat de GDP sau GTP.
Cursul 3
5
Exist 3 subuniti ale proteinei G , , i . Drept rspuns la legarea
Ach la receptorul su, subunitatea se disociaz de celelalte 2 subuniti. n
continuare, fie subunitatea , fie complexul - difizeaz apoi prin membran
pn cnd se leag de un canal ionic, ducnd astfel la deschiderea canalului (fig.
3-3). La puin timp dup aceasta, subunitatea (sau complexul -) disociaz de
la canal i se ntoarce la poziia sa iniial. Acest lucru duce la nchiderea
canalului.
Fig. 3-3 Receptorii muscarinici Ach necesit medierea prin proteine G.

Legarea Ach la receptorii muscarinici afecteaz indirect permeabilitatea
canalelor de K
+
. Acest lucru poate produce hiperpolarizarea n anumite organe
(cnd canalele de K
+
sunt deschise) i depolarizarea n alte organe (cnd
canalele de K
+
sunt nchise).

Acetilcolinesteraza (AchE)
Legtura dintre Ach i receptorul su proteic exist doar pentru un timp
foarte scurt. Complexul Ach-receptor disociaz dar se poate forma din nou atta
timp ct Ach se gsete n vecintate. Pentru a opri activitatea celulelor
postsisinaptice, Ach liber trebuie inactivat foarte repede. Inactivarea Ach se
realizeaz de ctre o enzim acetilcolinesteraza (AchE), ce se gsete n
membrana postsinaptic (fig. 3-4).
Exist mai multe ci de semnalizare a prezenei sinapselor colinergice n
creier. Acestea variaz de la tehnicile imunohistochimice ale lui Koelle i
Friedenwald pentru a determina prezena enzimei acetilcolinesteraza la
nregistrarea electric din celulele suspecte dup eliberarea acetilcolinei.
Majoritatea corpilor celulari sunt localizai n nucleul bazal al lui Meynert,
nucleul lui Broca, nucleul preoptic. Axonii pleac de la aceste regiuni bazale
pentru a inerva neocortexul i n special hipocampusul.

Cursul 3
6

Fig. 3-4 Aciunea acetilcolinesterazei

Acetilcolina n sistemul nervos periferic (SNP)
Neuronii motori somatici formeaz sinapse cu celulele musculare
scheletice (fibrele musculare). La aceste sinapse sau jonciuni neuromusculare,
membrana postsinaptic a fibrei musculare este cunoscut drept plac motorie.
Depolarizarea deschide canalele dependente de voltaj care sunt n apropierea
plcii motorii. Aceste canale produc poteniale de aciune n fibra muscular.
Dac una din aceste etape ale transmisiei neuromusculare este blocat,
poate apare slbiciunea muscular, chiar i paralizie i moarte.
Neuronii motori autonomi inerveaz muchiul cardiac, muchiul neted din
peretele vaselor i diferite organe i glande. Majoritatea axonilor parasimpatici
care inerveaz organe efectoare folosesc Ach drept neurotransmitor. n cteva
cazuri, aceti axoni au un efect inhibitor asupra organelor pe care le inerveaz
prin legarea Ach la receptorii muscarinici ai Ach.


Acetilcolina n sistemul nervos central (SNC)
Exist muli neuroni colinergici (ce folosesc Ach ca neurotransmitor) n
SNC, unde axonul face sinaps fie cu dendritele fie cu corpul celular al altui
neuron. Dendritele i corpul celular servesc astfel drept o arie receptiv a
neuronului, i n aceste regiuni sunt localizate proteinele receptoare ale
neurotransmitorului i canalele reglate chimic. Primele canale dependente de
voltaj sunt localizate ntr-un segment mai proeminent al axonului. Segmentul
iniial al axonului, ce este nemielinizat, prezint o concentraie mare de canale
dependente de voltaj. Potenialele de aciune se produc mai nti aici.
Depolarizaia EPSP n dendrite i corpul celular se rspndete la
segmentul iniial al axonului pentru a stimula potenialele de aciune. Dac
Cursul 3
7
depolarizarea este la nivelul sau deasupra pragului de aciune n momentul cnd
ajunge la segmentul iniial al axonului, EPSP va stimula producerea de
poteniale de aciune, ce se pot regenera apoi de-a lungul axonului. Dac totui
EPSP este sub pragul de aciune la nivelul segmentului iniial, nu se vor produce
poteniale de aciune n celula postsinaptic (fig. 3-5). Potenialele de aciune ce
se produc n segmentul iniial al axonului sunt conduse fr o scdere n
amplitudine ctre captul terminal al axonului.















Fig. 3-5 Natura potentialelor excitatorii postsinaptice (EPSP)

Boala Alzheimer, cea mai frecvent cauz de demen, apare de
obicei n jurul vrstei de 40-50 ani, i produce o deteriorare
progresiv mental. Leziunile nervoase ce apar sunt datorate unor
depozite dense extracelulare ale unor proteine insolubile amiloid.
Boala Alzheimer este asociat cu o pierdere a neuronilor colinergici
ce se termin n hipocampus i cortex cerebral. Tratamentul bolii
Alzheimer include n mod curent folosirea de inhibitori ai
colinesterazelor (AchE) i folosirea vitaminelor B i ali
antioxidani.

Monoaminele

Moleculele reglatorii epinefrina, norepinefrina, dopamina i serotonina
fac parte din familia momoaminelor. Serotonina este derivat din aminoacidul
triptofan. Epinefrina, norepinefrina i dopamina sunt derivai din aminoacidul
tirozin i formeaz o subfamilie a monoaminelor numit catecolamine.
Epinefrina (numit de asemenea adrenalin) este un hormon secretat de glanda
adrenal, nu este un neurotransmitor, n timp ce norepinefrina funcioneaz
att ca un hormon ct i ca un neurotransmitor.
Ca i Ach, neurotransmitorii monoaminici sunt eliberai prin exocitoz
din veziculele presinaptice, difuzeaz prin fata sinaptic i interacioneaz cu
Cursul 3
8
receptori proteici specifici din membrana postsinaptic. Efectul stimulator al
acestor monoamine trebuie rapid inhibat pentru a menine un control neural
adecvat. Inhibiia aciunii monoaminelor se datoreaz
(1) rencrcrii monoaminelor n terminaiile nervoase presinaptice,
(2) degradarea enzimatic a momoaminelor n neuronul presinaptic de
ctre MAO (monoaminoxidaza), i
(3) degradarea enzimatic a catecolaminelor n neuronul postsinaptic de
ctre COMT (catecol-O-metiltransferaza).
Procesul este ilustrat in fig 3-6.

Inhibitorii MAO sunt medicamente ce blocheaza MAO, enzima din
terminaiile presinaptice ce scindeaz catecolaminele i serotonina
dup ce au fost nlturate din fanta sinaptic. Aceste medicamente
promoveaz astfel transmisia n sinapsele ce folosesc monoaminele
drept neurotrasnsmitori. Astfel de medicamente s-au dovedit utile
n tratamentul depresiei, sugernd faptul c o deficien n
transmisia monoaminelor contribuie la aceste dereglri. Un
inhibitor MAO este de asemenea folosit n tratamentul bolii
Parkinson, deoarece sporete capacitatea dopaminei de a funciona
ca un neurotransmitor.





















Fig. 6 Producerea, eliberarea i reacumularea catecolaminelor.
Fig. 3-6 Producerea, eliberarea i reacumularea catecolaminelor.


Cursul 3
9
Transmitorii monoaminici nu cauzeaz direct deschiderea canalelor
ionice n membrana postsinaptic. n schimb, aceti neurotransmitori
acioneaz printr-un regulator intermediar cunoscut sub numele de mesager
secund. n cazul ctorva sinpase ce folosesc catecolaminele pentru transmisia
sinaptic, acest mesager secund este adenozin monofosfat ciclic (AMPc).

Legarea norepinefrinei la receptorii si n membrana postsinaptic
stimuleaz disocierea subunitii a proteinei G (fig. 3-7). Subunitatea
difuzeaz n membran pn cnd se leag de o enzim numit adenilat ciclaza.
Aceast enzim transform ATP n AMPc i fosfat. AMPc activeaz alt enzim
protein kinaza ce fosforileaz alte proteine. Prin acest mecansim, canalele
ionice se descid n membrana postsinaptic.





Fig. 3-7 Acinea norepinefrinei necesit proteine G legarea
norepinefrinei la receptor (1) duce la disocierea proteinei G (2). Legarea
subunitii a proteinei G la enzima adenilat ciclaza (3) activeaz aceast
enzim, ducnd la producerea de AMPc (4). AMPc activeaz protein kinaza (5),
ce poate deschide canalul ionic (6) i produce alte efecte.

SEROTONINA (=5-HYDROXITRIPTAMINA, 5-HT)

Fig. 3-8 arat faptul c serotonina este sintetizat din triptofan trecnd
printr-un intermediar 5-hidroxitriptofan. Sinteza necesit 2 enzime triptofan
hidroxilaza i decarboxilaza amino acizilor aromatici.
Cursul 3
10



Fig. 3-8 Sinteza
serotoninei din
triptofan.















Serotonina poate fi localizat n creier prin reacia esutului cu vaporii de
formaldehid. Serotonina este convertit n 6-hidroxi-3,4 dihidrocarbolina care
la UV (=390nm) arat o fluorescen puternic galben-verde. Reacia este
prezentat n figura 3-9.


Fig. 3-9 Reacia
serotoninei cu vaporii
deformaldehid.



Serotonina este folosit ca neurotransmitor de neuroni ai cror corp
celular este localizat ntr-o anumit regiune a formaiunii reticulate. Funciile
fiziologice atribuite serotoninei includ reglarea strii de spirit,
comportamentului, apetitului i circulaiei cerebrale. Odat cu apariia LSD (un
halucinogen puternic) ce mimeaz structura i astfel probabil i funcia
serotoninei, oamenii de tiin au suspectat c serotonina este implicat n
controlul strii de spirit i emoiilor. Aceast suspiciune este confirmat de
aciunea medicamentelor antidepresive Prozac, Paxil, Zoloft i Luvox ce
acioneaz ca inhibitori specifici ai reacumulrii serotoninei (serotonin
specificreuptake inhibitors) (SSRIs). Prin blocarea reacumulrii serotoninei n
terminaiile sinaptice aceste medicamente au fost dovedite eficiente n
tratamentul depresiei.
Cursul 3
11
Funciile diverse ale serotoninei sunt legate de faptul c exist un numr
mare de receptori serotoninergici: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6
and 5-HT7. Aceste clase au fost divizate n continuare n subclase dup cum
arat i n tabelul 3-4.

Receptorii 5-HT1 sunt de obicei localizai n membrana presinaptic. Ei
sunt cuplai cu o protein G ducnd la scderea activitii adenilat ciclazei.
Activarea sistemului de ctre 5-HT duce la inhibiia presinaptic. n schimb,
receptorii 5-HT2 sunt localizai postsinaptic i chiar dac ei sunt ntr-un mod
similar cuplai cu o protein G, activarea prin 5-HT duce la depolarizarea i
astfel excitabilitatea celulei subsinptice.

DOPAMINA (DA)

Neuronii care folosesc dopamina drept neurotransitor sunt numii
neuroni dopaminergici. Neuronii care au receptori dopaminergici pe membrana
lor postsinaptic au fost identificai n esutul nervos postmortem. Mai recent,
localizarea acestor receptori a fost observat n creierul viu folosind tehnica
tomografic de emisie a unor particule pozitive.
Corpurile celulare ale neuronilor dopaminergici sunt foarte frecvente n
sistemul nervos. Axonii lor se proiecteaz n diferite arii ale creierului i pot fi
mprite n 2 sisteme: sistemul dopaminergic nigrostriatal implicat n controlul
motor, i sistemul dopaminergic mezolimbic implicat n controlul emoiilor.

Sistemul dopaminergic nigrostriatal
Corpurile celulare ale sistemuuil dopaminergic nigrostriatal sunt
localizate ntr-o parte a creierului numit substana neagr deoarece conine
pigment melanic. Neuronii din substana neagr trimit fibre unui grup de nuclei
numii corpul striat. Aceste regiuni fac parte din nucleii bazali mase ntinse de
corpi celulari neuronali implicai n iniierea micrilor scheletice. Exist dovezi
c boala Parkinson poate fi cauzat i de degenerarea neuronilor dopaminergici
din substana neagra. Boala Parkinson este a 2-a boal neuro-degenerativ dup
Alzheimer i este asociat cu simptome ca tremorul muscular, rigiditate,
dificultate n iniierea micrilor i vorbirii. Pacienii sunt frecvent tratai cu L-
Dopa i inhibitori MAO n ncercarea de a spori transmisia dopaminergic.
Cursul 3
12

Sistemul dopaminergic mezolimbic
Sistemul dopaminergic mezolimbic implic neuroni ce trimit axonii unor
structuri ale sistemului limbic (fig. 3-10). Dopamina eliberat de ctre aceti
neuroni poate fi implicat n comportament.
Studii recente au demosntrat c alcoolul, amfetaminele, cocaina,
marihuana i morfina promoveaz activitatea neuronilor dopaminergici ce se
termin ntr-o regiune particular nucleus accumbens.
Toate medicamentele folosite pentru a trata schizofrenia (neuroleptice)
acioneaz ca antagoniti ai subtipului D2 al receptorilor dopaminergici. Acest
lucru sugereaz c supraactivitatea sistemului mezolimbic contribuie la
schizofrenie.


Fig. 3-10 Ci dopaminergice n creier Axonii dopaminergici prsesc
substana neagr i fac sinaps n corpus striat. Acesta este sistemul nigrostriatal
folosit n controlul motor. Sistemul mezolimbic este implicat n controlul
emoiilor.


NOREPINEFRINA

Norepinefrina, ca i Ach este folosit ca neurotransmitor att n SNC ct
i cel periferic. Sinteza plec de la fenilalanin trecnd prin mai multe stadii.
Cursul 3
13

Fenilalanin Tirozin DOPA Dopamin Norepinefrin (NA)

Epinefrin (A)

Inactivarea norepinefrinei de ctre MAO i COMT trece de asemenea prin
mai multe stadii.

Fig. 3-11 (A) MAO
dezamineaz NA n DOPEG;
(B) COMT metileaz NA la
normetanefrin (NM)















Neuronii simpatici ai SNP folosesc norepinefrina ca neurotransmitor la
sinapsele lor cu muchii netezi, muchiul cardiac i anumite glande. Anumii
neuroni din SNC folosesc de asemenea norepinefrina drept neurotransmitor;
aceti neuroni par a fi implicai n comportamentul general al persoanei. Acest
lucru ar explica pofta indus de amfetamine, ce stimuleaz cile prin care
norepinefrina este folosit ca neurotransmitor. Astfel de medicamente de
asemenea stimuleaz i cile SNP ce folosesc norepinefrina.

Amino acizii

Un numr de amino acizi din SNC satisfac majoritatea criteriilor pentru
un neurotransmitori. Exist 2 AA excitatori acidul glutamic i acidul
aspartic i 2 AA inhibitori acidul aminobutiric (GABA) i glicina.

Neurotransmitorii excitatori
Acidul glutamic i acidul aspartic funcioneaz ca neurotransmitori
excitatori n SNC. Acidul glutamic (sau glutamatul) este neurotransmitorul
excitator major din creier, producnd poteniale postsinaptice excitatorii
Cursul 3
14
(excitatory postsynaptic potentials) (EPSPs). Fiecare din receptorii glutamat
cuprind un canal ionic similar cu cel ntlnit la receptorul nicotinic Ach.
Printre aceti receptori glutamat productori de EPSP pot fi distinse 3
subtipuri. Acestea sunt numite dup moleculele de care se leag:

Receptorii NMDA (N-metil-D-aspartat)
Receptorii AMPA
Receptorii kainat

Fig. 3-12 Rolul
receptorilor glutamatului
neurotransmitorul
glutamat (Glu) se poate
lega la 3 receptori
diferii. Activarea
receptrorilor NMDA
duce la concentraie de
Ca
+
n citoplasm;












Receptorii NMDA ai glutamatului sunt implicai n depozitarea memoriei.
Aceti receptori sunt foarte complexi, deoarece canalul ionic nu se va deschide
doar la legarea glutamatului la receptor. n schimb trebuie ndeplinite alte 2
condiii n acelai timp:
(1) receptorul NMDA trebuie s se lege de asemenea la glicin i
(2) membrana trebuie s fie parial depolarizat n acest timp de ctre un
alt neurotransmitor ce se leag la un receptor diferit. Odat deschis, canalele
receptorului NMDA permit intrarea Ca
+
i a Na
+
(i ieirea K
+
) n dendritele
neuronului postsinaptic.
Anumii factori ce acioneaz n creierul ischemic ar putea atenua funcia
receptorilor NMDA, reducnd astfel ponderea neurotoxicitii mediat prin
receptorii NMDA. Inhibarea activitii receptorilor NMDA ar putea fi indus de:
Creterea concentraiei extracelulare a ionilor de hidrogen datorit
acumulrii acidului lactic, Zn
2+
, i radicalilor liberi;
Cursul 3
15
Defosforilarea receptorului NMDA ca urmare a scderii nivelului
ATP;
Activarea calineurinei de ctre Ca
2+

Inhibarea direct a receptorului NMDA de ctre complexul Ca-
calmodulin.

Neurotransmitorii inhibitori
Amino acidul glicin este inhibitor; n schimbul depolarizrii membranei
postsinaptice i producerii de EPSP, glicina hiperpolarizeaz membrana
postsinaptic i produce un potenial inhibitor postsinaptic (IPSP). Legarea
glicinei la receptorul su proteic duce la deschiderea canalelor de Cl
-
din
membrana postsinaptic. Ca rezultat, Cl
-
difuzeaz n neuronul postsinaptic i
produce hiperpolarizare. Acest lucru inhib neuronul prin producerea de
poteniale membranare i mai negative dect n repaus.

Fig. 3-13 Structura glicinei







Efectele inhibitorii ale glicinei sunt foarte importante n mduva spinrii,
unde ajut la controlul micrilor scheletice. Flexia unei mini de exemplu
implic stimularea muchilor flexori de ctre neuronii motori din mduva
spinrii. Neuronii motori care inerveaz muchii extensori antagoniti sunt
inhibai de ctre IPSP produse de ctre glicina eliberat de ctre ali neuroni.
Importana aciunii inhibitorii a glicinei este demonstrat de efectele mortale ale
stricninei, o otrav ce produce paralizie spastic prin blocarea specific a
receptorilor glicinei.
Neurotransmitorul inhibiotor GABA (acid gama amino butiric) este un
derivat al altui amino acid acidul glutamic. GABA este cel mai rspndit
neurotransmitor din creier (1/3 din neuroni folosesc GABA). Ca i glicina,
GABA este un neurotransmitor inhibitor el hiperpolarizeaz membrana
postsinaptic prin deschiderea canalelor de Cl
-
.










Cursul 3
16
De asemenea, efectele GABA sunt implicate n controlul motor. De
exemplu, celulele Purkinje mediaz funciile motorii ale cerebelului prin
producerea de IPSP n neuronii postsinaptici. O deficien n neuronii eliberatori
de GABA este responsabil de micri necontrolate ale pacienilor coreea
Huntington.


Benzodiazepinele sunt medicamente ce acioneaz pentru a spori
capacitatea GABA de a activa receptorii si n creier i mduva
spinrii. Deoarece GABA inhib activitatea neuronilor motori
spinali ce inerveaz muchii scheletici, infuzia intravenoas de
benzodiazepine inhib spasmele musculare din crizele epileptice.
Valium de exemplu se d pentru a trata anxietatea i senzaia de
somn.

Exist 2 tipuri majore de receptori GABA: GABA
A
i GABA
B
(tabelul 3-
5).






Polipeptidele

Multe polipeptide de dimensiuni variate sunt ntlnite n sinapsele din
creier. Acestea sunt numite frecvent neuropeptide i se cred c funcioneaz ca
neuropeptide. n mod interesant, cteva din aceste polipeptide ce funcioneaz ca
hormoni secretai de ctre intestinul subire i alte glande endocrine sunt de
asemenea produse de ctre creier i pot funciona ca i neurotransmitori.
De exemplu, colecistochinina (CCK) ce este secretat ca un hormon de
ctre interstinul subire, este de asemenea eliberat i de neuroni i folosit ca un
neurotransmitor n creier. Dovezi recente sugereaz faptul c CCK, ce
acioneaz ca un neurotransmitor, poate promova senzaia de saietate n creier
dup o mas. Un alt polipeptid ntlnit n multe organe este substana P.

Plasticitatea sinaptic
Chiar dac cteva din polipeptidele eliberate de neuroni pot funciona ca
neurotransmitori n adevratul sens (prin stimularea deschiderii canalelor
ionice i producerea modificrilor n potenialul membranar), unele dintre ele
prezint efecte puin nelese.
Neuromodulatorii au fost propui ca un nume pentru compuii cu astfel de
efecte alternative. O descoperire recent deosebit este faptul c anumii neuroni
att n SNC ct i n cel periferic produc att un neurotransmitor clasic ct i
un neurotransmitor polipeptidic. Acetia sunt localizai n vezicule sinaptice
diferite ce pot fi difereniate folosind microscopul electronic. Neuronul poate
Cursul 3
17
astfel elibera neurotransmitorul clasic sau neurotransmitorul polipeptidic n
condiii diferite.

Opioizii endogeni
Capacitatea opioizilor de a uura durerea (promoveaz analgezia) este
cunoscut de secole. Morfina, de exemplu, a fost folosit intens n acest scop.
Descoperirea n 1973 a receptorului opioizilor n creier sugereaz c efectele
acestor medicamente se pot datora unei stimulri a cilor neuronale specifice.
Efectele analgezice ale morfinei sunt blocate ntr-o manier specific
printr-un medicament numit naloxon. Tot n 1973, s-a demonstrat c naloxona
blocheaz efectul analgezic al stimulrii electice a creierului.
Aceti compui au fost identificai ca o familie de polipeptide produse de
creier i glanda pituitar. Un membru al aceste familii este numit -endorfina.
Altul prezint un grup de 5 peptide numit enkefaline.
Sistemul endogen opioid este inactiv n condiii normale, dar cnd este
activat de anumii factori el poate bloca transmisia durerii. De exemplu, o
explozie de -endorfine poate fi ntlnit la femei n timpul naterii.
Opioizii exogeni cum ar fi opiumul i morfina pot produce euforie.

Neuropeptidul Y
Neuropeptidul Y este cel mai abundent neuropeptid din creier. S-a
demonstrat c prezint o varietate de efecte fiziologice, incluznd aici un rol de
rspuns la stress, n reglarea circulaiei, i n controlul sistemului cardiovascular.
Neuropeptidul Y inhib eliberarea neurotransmitorilor glutamat ntr-o
parte a creierului numit hipocampus. Acest lucru este important deoarece
eliberarea excesiv a glutamatului n aceast zon poate cauza convulsii.
Neuropeptidul Y este de asemenea un stimulator puternic al apetitului.
Cnd este injectat n creierul obolanilor, el poate face ca obolanii s mnnce
pn devin obezi.

Enkefalinele
Pn n prezent au fost identificate 2 enkefaline metenkefalina i
leuenkefalina.
Enkefalinele sunt rspndite larg n creier. Cele mai mari concentraii se
ntlnesc n cornul dorsal al mduvei spinrii, sistemul limbic ganglionii
bazali n special globul palid. Este bine de tiut c n cazul bolii Huntington
concentraia de metenkefaline din globul palid scade la 1/3 din normal.
Aciunea interneuronal a neuronilor enkefalinergici este prezentat n
figura 3-14.
Cursul 3
18















Fig. 3-14 Controlul enkefalinergic al fibrelor dureroase din substana
gelatinoas un neuron primar senzorial folosind substana P face sinaps cu un
neuron al cii spinotalamice.

Canabinoizii

Canabisul (numit i marihuan sau hai) este probabil cel mai cunoscut
i mai controversat dintre droguri. El este un extract al unei plante Cannabis
sativa. Acest extract conine un numr mare de compui activi dintre care cel
mai important este
9
-tetrahydrocannabinol (
9
THC). Ingestia sau inhalarea
canabisului induce o serie de efecte adverse la om. Printre acestea amintim
euforia, sedarea, pierderea memoriei, analgezia, stimularea apetitului i alterarea
percepiei.
Nu ar fi posibil ca receptorii canabinoizi s existe n creier dac nu ar avea
liganzi endogeni de care s se lege. Doi canabinoizi endogeni au fost
identificai: arahidoniletanolamida (anandamida) i 2-arahidonilglicerol (2-
AG).
Anandamida este probabil canabinoidul endogen eliberat n creier. Se
sugereaz c este eliberat n fanta sinaptic de ctre celula postsinaptic i
difuzeaz de-a lungul fantei pentru a se lega de receptorii CB
1
din membrana
presinaptic, inhibnd astfel eliberarea neurotransmitorilor (fig. 3-15).







Cursul 3
19

Fig. 3-15- Posibila organizare a unei
semnalizri canabinoide ntr-o sinaps
membrana postsinaptic este
depolarizat i fluxul de Ca
2+
stimuleaz
producerea de canabinoid endogen (EC).
Acesta difuzeaz n afar i activeaz
receptorul CB
1
. Un sistem de proteine G
nchide canalul de Ca
2+
din membrana
presinaptic, inhibnd astfel eliberarea de
neurotransmitor.




Oxidul nitric

Oxidul nitric (NO) a fost primul gaz identificat drept neurotransmitor.
Produs de ctre sintetaza oxidului nitric (NOS) din amino acidul L-arginina,
aciunile NO sunt foarte diferite de cele ale oxidului nitros (N
2
O
2
) (gaz ilariant).
Oxidul nitric prezint diferite roluri n corpul uman. n vasele de snge, el
acioneaz ca un reglator local al esutului ce duce la relaxarea muchiului neted,
ducnd astfel la dilatarea sa. La macrofage i alte celule, NO ajut la distrugerea
bacteriilor. n plus, NO este un neurotransmitor al ctorva neuroni n SNC i
cel periferic. Difuzeaz n afara axonului presinaptic n celulele vecine prin
simpla trecere prin poriunea lipidic a membranei celulare. Odat ajuns n
celula int, NO exercit rolul su prin stimularea producerii de GMPc, ce
acioneaz ca mesager secund.
n SNP, NO este eliberat de civa neuroni ce inerveaz tractul
gastrointestinal, aparatul respirator i vasele de snge cerebrale. Acetia sunt
neuroni autonomi ce produc relaxarea organelor int.
Exist 3 izoforme diferite de NOS neuronal NOS (nNOS) ntlnit n
neuroni, inducible NOS (iNOS) prezent n celulele gliale, i endothelial NOS
(eNOS) n celulele endoteliale. Toate aceste forme necesit co-facori FAD,
FMN, NADPH.

Cursul 3
20


















Fig. 3-16 Sintetaza oxidului nitric neuronal toate subunitile au situsuri
de legare pentru NADPH, FAD i FMN n apropierea captului carboxil i
situsuri de legare pentru BH
4
ctre captul amino terminal. Domeniile reductazei
i oxigenazei sunt legate de un situs de legare a calmodulinei (CaM). Ocuparea
acestui situs faciliteaz transferul electronic de la aceti cofactori n timpul
producerii NO. NOS catalizeaz convesia argininei la citrulin i NO. nNOS
este asociat cu proteina de densitate postsinaptic (PDP-95) n membrana
neuronal. Drept rspuns la creterea Ca
2+
intracelular, nNOS interacioneaz cu
CaM. Complexul Ca
2+
-CaM n combinaie cu BH
4
se leag la nNOS i induce
translocarea sa din membrana plasmatic n citoplasm. Defosforilarea nNOS de
ctre calcineurin iniiaz producerea de NO. NO activeaz guanilat ciclaza
(GC) i activeaz ci variate de semnalizare reglate de GMPc.

De asemenea NO poate fi declanator n epileptogenez, poate traduce
semnalul luminos n influx nervos n celulele fotoreceptoare din retin, poate
avea efect toxin n SNC prin faptul c induce formarea de radicali liberi, dar are
i efect protector n SNC deoarece neutralizeaz ionii superoxid.