Cap. XI.

Otrvirea cu medicamente
Spectrul efectelor exercitate de medicamente cuprinde efecte benefice i efecte nedorite n
raport cu circumstanele n care sunt utilizate. Efectele toxice decurg fie din aciunea
farmacologic primar (care reprezint baza indicaiei terapeutice) - exagerat n situaia dat
- fie din aciuni fr legtur cu aceasta, incluznd aici citotoxicitatea direct i perturbri ale
proceselor metabolice.
Excreia, n special prin rinic!i, este o modalitate de epurare, "alabil pentru multe
medicamente. Ea intereseaz n general molecule purttoare de sarcini electrice depline sau
pariale, care nu sunt liposolubile.
#edicamentele, cu excepia celor macromoleculare (sau n form legat de proteinele
plasmatice), se filtreaz glomerular. #oleculele liposolubile se absorb tubular, rmnnd n
organism, cele neliposolubile sunt reinute n urin i se elimin. $nele medicamente fac de
asemenea obiectul secreiei tubulare, care implic mecanisme transportoare specifice.
#edicamentele care sunt epurate total sau n mare parte prin excreie renal - de
exemplu antibioticele aminoglicozidice de felul gentamicinei, ma%oritatea curarizantelor,
digoxina - trebuie administrate n doze mici sau e"itate (dup caz) n insuficiena renal.
&rsta naintat, care presupune un grad de insuficien renal funcional, oblig de
asemenea la pruden n dozare.
Eliminarea renal poate fi obiectul unor interaciuni semnificati"e clinic. 'stfel,
alcalinizarea urinii prin bicarbonat de sodiu crete proporia formei ionizate de salicilai (care
au molecula acid) n urin( aceasta micoreaz reabsorbia tubular, mrind eliminarea
renal, fenomen util n intoxicaia acut cu acid acetilsalicilic. $n alt exemplu este
probenecidul, un medicament cu molecula acid, care intr n competiie cu benzilpenicilina,
de asemenea cu molecula acid, pentru transportul specific ce inter"ine n secreia tubular(
de aceea probenecidul scade eliminarea urinar a penicilinei i poate fi utilizat pentru
creterea ni"elului plasmatic de antibiotic.
Parametrii farmacocinetici
#icorarea i dispoziia medicamentelor n organism poate fi cuantificat. Concentraia
plasmatic este un parametru global, fiind o rezultant a tuturor etapelor circulaiei n
organism. Biodisponibilitatea definete absorbia la care se pot aduga alte fenomene, ce
inter"in e"entual ntre absorbie i a%ungerea n circulaie. )istribuia n organism se msoar
prin volumul aparent de distribuie. *ndicele care msoar procesul de epurare-metabolizare,
excreia - este clearance-ul. Timpul de njumtire este un parametru complex, care rezult
din distribuie i epurare.
Aciunea medicamentelor la nivel molecular i celular
Aciunea primar a medicamentelor se exercit asupra moleculelor i reprezint mecanismul
de aciune. Farmacoreceptorii sunt macromolecule proteice capabile s lege specific
substane acti"e cu molecula relati" mic, formnd cu acestea complexe, care comand
anumite efecte biologice. #ulte medicamente folosesc drept receptori macromolecule, care n
+,+
mod obinuit sunt acionate specific de molecule fiziologice - neurotransmitorii autacoizi,
!ormoni i ali compui acti"i proprii organismului.
-eceptorii recunosc specific semnalul c!imic reprezentat de anumite molecule. 'ceasta
se datorete existenei la suprafaa macromoleculei a unui sediu de legare complementar
c!imic, electric i .sau ca organizare spaial cu molecula medicamentoas (sau endogen).
/apacitatea de a se fixa specific de anumii receptori este denumit afinitate. 0ormarea
compleului medicament-receptor se realizeaz prin stabilirea unor legturi ntre molecula de
medicament i sediul de legare. 1egturile sunt de regul labile i constau n legturi ionice,
puni de !idrogen, fore "an der 2aals. #edicamentul se leag i se desface de receptori cu
repeziciune i de repetate ori. #ai rar legarea este stabil i puternic (legturi co"alente) ceea
ce determin un efect prelungit, deseori cu caracter toxic.
/uplul medicament-receptor iniiaz intrarea n funcie a unor mecanisme amplificatoare
- reacii enzimatice sec"eniale n cascad, aciuni progresi" mai ample sau mai ndelungate
pentru fiecare treapt, transformri de energie. 'a se explic consecinele funcionale ma%ore
ale unor aciuni primare foarte modeste cantitati".
3 alt categorie de medicamente 4 antagoniste - au afinitate, dar fixarea de receptori este
imperfect i nu poate declana fenomenele responsabile de acti"itatea biologic. 'semenea
substane sunt denumite antagoniste deoarece mpiedic fixarea de receptori, respecti"
aciunea substanelor agoniste. 'ntagonismul are obinuit caracter competitiv, cele dou
categorii de substane, agoniste i antagoniste, intrnd n competiie pentru sediul de legare de
pe macromolecula receptoare.
/urba concentraiei de medicament (sau doz) - efect este !iperbolic cu con"exitatea n
sus. 5nscrierea semilogaritmic realizeaz o curb sigmoid. /entrul de simetrie din poriunea
mi%locie a curbei definete doza care produce 678 din efectul maximal. 'tunci cnd substana
se cupleaz cu toi receptorii disponibili i i acioneaz efectul este maximal. Eficacitatea
maxim indic intensitatea de aciune a unui medicament, figurat prin nlimea curbei
proiectat pe ordonat. Potena, care exprim domeniul dozelor eficace, este figurat prin
proiecia curbei pe ordonat.
-eceptorii pot fi ncadrai n patru superfamilii n funcie de organizarea lor structural i
de sistemele cu care sunt conectai. -eceptorii pot fi situai n membrana celular sau
intracelular. !eceptorii membranari sunt proteine integrale nglobate n membrana celular,
cu o extremitate care proemin n exterior i alta n interior. !eceptorii intracelulari sunt
proteine specifice situate n citoplasma i n cromatina nuclear.
3 prim categorie de receptori este reprezentat de recetorii-canal ionic. 'cetia sunt
formai dintr-o protein, care include sau mrginete un canal membranar ionic, astfel
receptorii colinergici nicotinici include un canal pentru ionii de sodiu i potasiu, iar receptorii
9':'
'
include un canal pentru ionii de clor. 'cionarea unor asemenea structuri
macromoleculare determin desc!iderea (sau nc!iderea) canalului respecti", cu modificarea
ncrcrii electrice membranare, respecti" depolarizare i fenomene de excitaie sau
!iperpolarizare i in!ibiie.
3 a doua categorie de receptori membranari sunt receptorii-en"ime. Ei constau n
proteine transmembranare, care au un sediu de legare pe suprafaa extracelular i acti"itatea
+,;
enzimatic n poriunea dinspre interiorul celulei. 'cionarea acestor receptori determin
modificarea direct a acti"itii enzimatice corespunztoare, cu consecine metabolice i
funcionale. *nsulina i anumii factori trofici acti"eaz receptori cu funcie protein-<inazic.
' treia categorie de receptori, de asemenea membranari, mai compleci, sunt receptorii
cuplai cu proteine # sau receptorii n serpentin. Ei cuprind o protein pre"zut cu un sediu
de legare, cuplat cu o alt protein denumit protein 9 i, prin aceasta, cu o enzim
membranar important. =rima protein, cu funcie receptoare propriu-zis este cudat,
tra"ersnd de apte ori membrana celular( agonistul se fixeaz pe suprafaa extern.
#odificarea conformaional, care urmeaz acti"rii proteinei receptoare, se transmite la o
protein #, a crei funcie este dependent de 9>=.'u fost descrise cte"a tipuri de protein
9, notate cu diferite litere mici? 9s, 9i (s i i de la stimulant, respecti" in!ibitor), 9@, 9o.
=roteina 9 este cuplat poziti" (stimulator) sau negati" (in!ibitor) cu o anumit en"im
membranar capabil s pun n funcie metabolii ma%ori pentru economia metabolic
celular denumii mesageri secun"i (mesagerii primi ai informaiei sunt reprezentai de
moleculele care acioneaz receptorii).
=rincipalele enzime membranare, care pun n funcie mesageri secunzi, sunt adenilat ciclaza i
fosfolipaza /. Adenilat cicla"a catalizeaz transformarea '>= n '#=
c
(adenozin monofosfat
ciclic). Adenilatul ciclic, un mesager secund, acti"eaz protein <inaze specifice, cu
declanarea unor procese de fosforilare i acti"are enzimatic sec"enial. Fosfolipa"a C este
o enzim membranar care desface, din fosfatidilinozitol, ino"itol trifosfat (*>=) i diacil
gliceroli ()'9). 'ceti metabolii reprezint un sistem mesager secund. *>= stimuleaz
eliberarea de ioni de calciu din depozitele celulare( calciul cuplat cu calmodulina (o protein
specific) acti"eaz anumite protein <inaze, cu fosforilri n lan consecuti"e. )'9 mpreun
cu ionii de calciu acti"eaz protein <inaza /, o alt enzim fosforilant. /atecolaminele,
acetilcolina, serotonina, opioizii i datoresc parte din efectele modificrii sistemelor
mesagere secunde reprezentate de adenilatul ciclic i de *>= 4 )'9 . /a
;A
, ca urmare a
acti"rii anumitor receptori specifici.
-eceptorii aparinnd unei a patra categorii, au o component citoplasmatic i o alta la
ni"elul cromatinei nucleare, de unde denumirea de receptori nucleari. #oleculele care
acioneaz la ni"elul acestor receptori (steroizi !ormonali, "itamina ), !ormoni tiroidieni)
sunt solubile n grsimi i ptrund cu uurin n celulele int. '%unse n citoplasm se
fixeaz de o macromolecul receptoare complex. =rin pierderea consecuti" a unor proteine
asociate acestei macromolecule se formeaz un complex acti", care a%unge n nucleu unde se
fixeaz de ')B la ni"elul unui situs specific. /a urmare sunt reglate poziti" sau negati"
anumite gene alturate, receptorii nucleari a"nd funcie de factori de trascripie. #odificarea
sintezei unor proteine enzimatice sau de alt natur este responsabil de efectul final.
>impul n care se e"ideniaz efectele acionrii receptorilor depinde de felul acestora. 5n
cazul modificrii directe a canalelor membranare sau a funciei unei enzime efectul apare
foarte repede. =entru receptorii cuplai cu proteine 9 efectele se instaleaz ce"a mai lent,
deoarece implic sisteme mesagere secunde i sec"ene metabolice multiple. Efectele
+,C
acionrii receptorilor nucleari se dez"olt dup o perioad de laten, deoarece ele presupun
modificarea sintezei unor proteine.
Aciunile medicamentelor asupra canalelor membranare $i mecanismelor transportoare
Canalele membranare sunt pori apoi inclui n proteine membranare sau mrginii cu
acestea. /analele permit trecerea prin difuziune controlat a ionilor de sodiu, calciu, potasiu,
clor, conform gradientului de concentraie. )e asemenea, pot fi tra"ersate de anumite
molecule !idrosolubile de dimensiuni mici. >recerea pasi" a ionilor de sodiu i a celor de
calciu determin depolarizare, respecti" genereaz potenialul post-sinaptic excitator i
potenialul de aciune, cu excitaie consecuti". Efluxul ionilor de potasiu i influxul ionilor
de clor determin !iperpolarizare, respecti" potenial postsinaptic in!ibitor.
)iferii compui endogeni, medicamente, toxice, acioneaz asupra canalelor
membranare, astfel, acetil colina desc!ide canalele pentru Ba
A
i D
A
de la ni"elul plcii
motorii, ca urmare a acionrii receptorilor colinergici nicotinici( consecuti", este stimulat
musculatura striat. 9':' acioneaz receptorii 9':'
'
i desc!ide canalele pentru /l
-
la
ni"elul unor neuroni din SB/, cu in!ibiie consecuti"( benzodiazepinele fa"orizeaz acest
fenomen, ceea ce explic efectul tranc!ilizant. :locantele canalelor calciului i datoresc
efectele farmacologice blocrii canalelor calciului de tip 1 ("olta%-dependente).$nele
antiepileptice, unele antiaritmice, amiloridul (un diuretic) bloc!eaz canale ale sodiului..
%ecanismele transportoare specifice sunt o alt modalitate, care asigur trecerea prin
membrane a ionilor i altor molecule. )in aceast categorie fac parte pompele ionice, care
funcioneaz specific pentru anumii ioni, transportndu-i cu consum de energie mpotri"a
gradientului de concentraie. =ompa de sodiu . potasiu i pompa de calciu sunt '>=-aze
specifice sensibile la ionii respecti"i, care menin concentraia fiziologic a acestora.
9licozidele cardiace, de exemplu modific funcia acestor pompe la ni"elul miocardului.
=ompa protonic asigur secreia ionilor de !idrogen de ctre celulele parietale din mucoasa
gastric, respecti" formarea acidului clor!idric. 3meprazolul bloc!eaz aceast pomp i
mpiedic secreia acid.
>rebuie spus ca teorii mai noi consider aceste pompe drept o ficiune i c biostructura
celular ar permite sau nu ptrunderea medicamentelor n celul.
Aciunile medicamentelor la nivelul unor organite celulare
'numite molecule endogene i medicamente i datoresc efectele aciunii la ni"elul
nucleului celular. 'stfel glucocorticoizii, steroizii sexuali, "itamina ) acioneaz asupra unor
receptori nucleari, funcionnd ca factori de transcripie. $nele anticanceroase i datoresc
citotoxicitatea afectrii directe a ')B sau mpiedicrii sintezei de novo a acestora.
!ibo"omii, sediu al sintezei proteice, pot suferi influene medicamentoase. 'numite
antibiotice, de exemplu, interfereaz funcia ribozomilor bacterieni.
0ormaiunile "eziculare sau granulare de depozit din anumite celule (cele din terminaiile
presinaptice, care conin neurotransmitori, cele din mastocit, macrofage, bazofile, care
conin anumite autacoide) pot fi influenate medicamentos. 'stfel, efedrina i amfetamina
elibereaz noradrenalina din terminaiile adrenergice, a"nd efecte simpatomimetice,
guanetidina mpiedic eliberarea noradrenalinei, pro"ocnd bloc presinaptic, toxina botulinic
+,E
paralizeaz terminaiile colinergice, deoarece mpiedic eliberarea acetilcolinei.
/romoglicatul disodic i <etotifenul mpiedic degranularea mastocitelor, cu consecine
antialergice.
Aciunea medicamentelor la nivelul unor sisteme de reglare
#edicamentele i pot datora efectul modificrii contolului ner"os, umoral sau !ormonal
a funciei structurii efectoare.
&inapsa ca loc de aciune a medicamentelor
Sinapsele sunt deosebit de sensibile la influene c!imice, datorit existenei
neurotransmitorilor. >oate etapele dispoziiei bioc!imice i fiziologice a
neurotransmitorilor sunt susceptibile la influene medicamentoase? sinteza
neurotransmitorilor, depozitarea acestora n formaiuni ve"iculare sau granulare
presinaptice, eliberarea n fanta sinaptic de ctre impulsul ner"os, acionarea receptorilor
specifici situai ndeosebi postsinaptic, inacti"area neurotransmitorilor prin metabolizare
i.sau captare tisular.
Se pot da numeroase exemple de medicamente a cror efecte se datoresc interferrii
dispoziiei neurotransmitorilor. 'stel le"odopa fa"orizeaz sinteza dopaminei n sistemul
ner"os central, ceea ce este a"anta%os n =ar<inson, boal caracterizat prin deficit de
dopamin n anumite formaiuni din creier. #edicamente stimulante ale terminaiilor
adrenergice, de felul efedrinei, elibereaz noradrenalina, dup cum guanetidina mpiedic
eliberarea acestui neurotransmitor( consecuti" prima crete presiunea arterial, pe cnd cea
de a doua o scade. #ulte medicamente acioneaz sau bloc!eaz receptori specifici ai
neurotransmitorilor. =ilocarpina i alte parasimpatomimetice stimuleaz receptorii
colinergici muscarinici, iar atropina i celelalte parasimpatolitice i bloc!eaz. Salbutamolul
este un stimulant beta
;
-adrenergic, pe cnd propanololul bloc!eaz receptorii beta-
adrenergici.Suxametoniul este un curarizant agonist la ni"elul receptorilor colinergici
nicotinici de pe placa motorie, iar tubocurarina bloc!eaz aceti receptori. Beurolepticele i
datoresc efectele ner"os centrale blocrii unor receptori ai dopaminei sau ai serotoninei n
creier. :enzodiazepinele au proprieti tranc!ilizante ca urmare a facilitrii aciunii 9':'
asupra receptorilor 9':'
'
.$nele antidepresi"e acioneaz prin mpiedicarea recaptrii
noradrenalinei i serotoninei n anumite sinapse din creier, dup cum alte antidepresi"e
acioneaz prin blocarea #'3, respecti" mpiedicarea inacti"rii metabolice a acestor
neurotransmitori n sinapsele centrale.
Aciunile medicamentelor asupra aparatelor efectoare
0uncia aparatelor efectoare poate fi influenat medicamentos prin modificarea
contolului "egetati" i umoral-!ormonal al acestora i prin aciune direct asupra celulelor
componente - celule musculare, celule glandulare.
:ron!odilataia, de exemplu, care este util la astmatici, poate fi produs prin stimulante
beta
;
-adrenergice, prin anticolinergice, ca i prin bron!odilatatoare musculotrope de felul
teofilinei. Secreia gastric de acid clor!idric poate fi in!ibat prin anti!istaminice blocante
ale receptorilor protonilor, prin anticolinergice i prin omeprazol, care acioneaz direct
+,6
asupra celulelor parietale, blocnd pompa protonic responsabil de secreia ionilor de
!idrogen.
'fectele medicamentelor asupra organismului ca un ntreg
Efectele globale ale medicametelor e"ideniate asupra organismului n ansamblu sunt
rezultanta aciunii primare i a tuturor reaciilor i contrareaciilor, care urmeaz acesteia.
*nter"in reglri de tip retroaferent, fenomene compensatorii, reflexe i reacii umorale-
!ormonale, care imprim o mare complexitate manifestrilor integrate ale organismului.
3 serie de "ariabile care in de indi"id - factori fizici, factori fiziopatologici, "ariabilitatea
biologic 4 i de medicament, pot influena efectele farmacologice.
Farmacotoxicologia
0armacotoxicologia are drept obiect studiul efectelor duntoare ale medicamentelor.
Intoxicaiile medicamentoase
&uprado"area medicamentelor produce intoicaii acute sau cronice. >oxicitatea se
e"alueaz experimental i se cuantific prin stabilirea dozei care intoxic sau ucide 678 din
animalele testate, definind astfel )>
67
, respecti" )1
67
.
(ntoicaiile acute medicamentoase ocup un loc important n patologia uman. =rintre
medicamentele incriminate curent n asemenea intoxicaii sunt benzodiazepinele,
barbituricele, antidepresi"ele, neurolepticele i ndeosebi, di"erse asociaii medicamentoase,
incluznd deprimante ale sistemului ner"os central.
>ratamentul intoxicaiilor acute const n msuri nespecifice, care urmresc, pe de o
parte micorarea cantitii toxice din organism, pe de alta tratamentul simptomatic i
susinerea funciilor "itale. =entru ndeprtarea toxicului, dup caz, se fac splturi, se
pro"oac "om, se administreaz purgati"e i .sau diuretice, la ne"oie se dace dializa.
>ratamentul simptomatic se adreseaz unor manifestri suprtoare sau duntoare - stare
de excitaie, con"ulsii, sedare excesi" mergnd pn la com, "om, colici, diaree.
&usinerea funciilor vitale) mai ales respiraia $i circulaia presupune) de regul, ngri%irea
intensi" ntr-un ser"iciu de reanimare. 5n unele cazuri este posibil i necesar tratamentul
specific antidotic. 'ntidoturile sunt substane capabile s combat n mod electi"
fenomenele toxice produse de anumite medicamente. Ele acioneaz fie prin mecanism
farmacologic - aciuni contrarii la ni"elul unor sisteme fiziologice sau antagonism
competiti" la ni"elul unor receptori specifici, fie prin mecanisme c!imice, de exemplu
inacti"area unor metale toxice prin c!elare. )intre antidoturile mai cunoscute sunt? nalorfina
n intoxicaia cu morfina i alte opioide, atropina i obidoxima n intoxicaia cu
anticolinesterazice, fitomenadiona n intoxicaia cu anticoagulante cumarinice.
*ntoxicaiile cronice apar n condiiile administrrii repetate de doze mari i se datoresc
acumulrii de cantiti toxice de medicament.
*ependena
+,F
)ependena medicamentoas, adicia sau toicomania este o stare de intoxicaie cronic
caracterizat prin necesitatea constrngtoare de folosire a unor substane medicamentoase
sau toxice. Ea se caracterizeaz sub forma ei complet, prin patru trsturi definitorii?
-dependena psi+ic, adic necesitatea de ordin psi!ologic de a folosi un anumit
medicament sau toxic(
-tolerana, adic diminuarea progresi" a efectului la repetarea administrrii, respecti"
necesitatea creterii dozei pentru a obine efectul scontat(
-dependena fi"ic, care const n necesitatea de a continua folosirea substanei
respecti"e pentru a e"ita tulburrile, uneori gra"e, care apar la ntreruperea administrrii i
sunt cunoscute sub denumirea de sindrom de abstinen(
-psi+otoicitatea.
Substanele capabile s pro"oace dependen au, de cele mai multe ori, aciuni
psi!ofarmacologice? euforizant, linititoare, stimulant psi!omotorie, !alucinogen.
=rincipalele substane cu potenial de dependen sunt? morfina, !eroina i alte opioide,
amfetaminele, cocaina, alcoolul etilic, barbituricele i alte !ipnotice, benzodiazepinele i
alte tranc!ilizante, canabinoidele (mari%uana, !ai) i, n msur mai mic, nicotina
(tutunul) i cafeina (cafeaua).
)ependena psi!ic este fa"orizat de beneficiul t!erapeutic? calmarea durerii,
nlturarea anxietii, de efectele psi!ice proprii substanei respecti"e i de fenomenul de
condiionare a administrrii.3 anumit reacti"itate indi"idual determinat genetic, ca i
inter"enia unor factori de ordin social pot moti"a, de asemenea, dependena. #orfina,
!eroina, alcoolul, barbituricele, benzodiazepinele, cocaina, amfetamina au potenial mare de
dependen psi!ic( pentru canabinoide, tutun i cafea potenialul este relati" mic.
'dministrarea repetat a unor medicamente sau toxice poate dez"olta tolerana i
dependena fizic. =rocesul este fa"orizat de prezena continu a unei concentraii mari de
substan acti" la ni"elul esuturilor. 0enomenul prezint specificitate c!imic i .sau
farmacodinamic. >olerana i dependena sunt ncruciate, pentru diferitele opioide de tip
morfinic sau pentru alcool, barbiturice i n parte pentru benzodiazepinele tranc!ilizante.
>olerana apare mai ales pentru efectele centrale cu caracter subiecti", mai puin pentru
cele periferice. )oza letal este modificat diferit n funcie de categoria de substane, crete
mult pentru opioide, este puin sau total modificat pentru alcool, barbiturice i
benzodiazepine. )up oprirea administrrii, sensibilitatea normal re"ine n cte"a zile. /a
mecanism, tolerana are obinuit o semnificaie farmacodinamic, se dez"olt progresi"
procese adaptati"e de sens contrar inter"eniei medicamentului sau toxicului respecti".
$neori contribuie i interferene de ordin farmacocinetic, ndeosebi creterea procesului de
inacti"are metabolic, de exemplu prin autoinducia enzimatic produs de barbiturice.
:olna"ul care a folosit repetat morfin sau alte opioide asemntoare, barbiturice,
benzodiazepine, buturi alcoolice, prezint la ntreruperea administrrii un sindrom
c!aracteristic, sindromul de abstinen, care marc!eaz dependena fizic, oblignd la
continuarea administrrii. Sindromul de abstinen difer pentru di"ersele categorii de
substane capabile de a dez"olta dependen( se descriu de exemplu un sindrom de
abstinen propriu opioidelor, altul de tip alcool-barbiturice. #a%oritatea simptomelor
+,G
corespund unor efecte in"erse celor produse de medicamentele sau toxicele respecti"e.
'ceasta sugereaz c n cursul administrrii repetate se dez"olt fenomene adaptati"e
contrare, care ramn fr contrapondere la ntreruperea administrrii. Sindromul de
abstinen este mai gra" n cazul substanelor cu aciune intens i de durat relati" scurt,
cum sunt morfina sau !eroina. 'ntagonitii specifici, de exemplu naloxona n cazul
morfinei, administrai la persoanele dependente declaneaz repede un sindrom de
abstinen se"er, datorit mpiedicrii aciunii caracteristice a drogului respecti".
)intre substanele cu potenial mare de toleran i dependen fizic sunt morfina,
barbituricele, benzodiazepinele i alcoolul( potenialul este mic pentru amfetamine,
canabinoide, tutun i cafea.
=si!otoxicitatea, cea de a patra caracteristic a dependenei, se manifest prin tulburari
de comportament, uneori cu caracter psi!otic. 'cestea apar n condiiile folosirii
ndelungate i abuzi"e de doze mari de barbiturice i alcool, amfetamine, cocain.
Tratamentul dependenei este foarte dificil datorit ntreptrunderii celor trei factori
etiopatogenici? medicament psi!otrop, teren psi!ic, condiii sociale fa"orizante. Sunt
necesare, n primul rnd, msuri profilactice? aciuni educati"e, folosirea %udicioas a
medicamentelor cu risc, reglementri riguroase pri"ind asemenea substane (cunoscute n
legislaia noastr sub denumirea de ,,stupefianteH). >ratamentul curati" se face n condiii de
spitalizare, sub supra"eg!ere. =ot fi utile, dup caz? medicamente psi!otrope, care nltur
fenomenele psi!ice fa"orizante ale dependenei, substane care atenueaz sindromul de
dependen (de exemplu metadona pentru morfin sau !eroin), substane care pro"oac
a"ersiune (cum este disulfiramul n cazul intoxicaiei alcoolice).
Studii toxicologice
*ntoxicaiile acute reprezint la ora actual o "eritabil problem de sntate datorit indicilor
de morbiditate i mortalitate n continu cretere peste tot n lume. 5n S$', n ;77E,
intoxicaia medicamentoas a reprezentat a doua cauz dup accidentele de trafic. 5n 0rana,
dup autori diferii, s-a constatat c mortalitatea imputabil unui accident terapeutic poate
"aria de la +8 la +E8, punndu-se problema caracterului e"itabil al e"enimentului. E"aluarea
real este extrem de dificil datorit metodologiilor specifice a sistemelor de nregistrare a
maladiilor care difer n funcie de zona geografic.
*ncluderea medicamentului ntre cauzele etiologice de"ine tot mai pregnant deoarece
exist dou traiectorii distincte de abordare? +) efectele imputabile direct agentului
farmacoterapic( ;) elementele secundare modului de utilizare a substanei medicamentoase.
5n faa unei intoxicaii asistarea "ictimei presupune urmtorii pai?
a) stabilirea diagnosticului( b) e"aluarea gra"itii( c) instituirea terapiei complexe
simptomatice, e"acuatorii . decontaminante, antidotice( d) determinarea necesitii msurilor
pre"enti"e.
=entru a putea afirma diagnosticul de intoxicaie sunt necesare datele anamnestice
coroborate cu tabloul clinic, in"estigaiile de laborator, inclusi" analiza toxicologic, iar n
unele cazuri di"erse teste diagnostice i terapeutice. *deal ar fi ca toate aceste elemente s fie
n concordan cu toxicul . medicamentul i cu doza ingerat.
+,I
(ntoicaiile din tentativele criminale? apana%ul organismelor specializate de anc!et n
care unitatea medical este o "erig foarte important.
Simptomatologia este, n general, extrem de "ariat depinznd direct de natura toxicului .
medicamentului i poate afecta toate aparatele i sistemele organismului uman. *n"estigaiile
biologice, prin anomaliile decelate, pot a"ea o real importan diagnostic permind
suspicionarea unei anumite clase de substane, fiind o reflectare direct a efectelor toxice,
uneori foarte utile att n plan e"aluati" ct i terapeutic.
'naliza toxicologic are cert un mare impact diagnostic, prognostic, terapeutic i medico-
legal. Ea trebuie focalizat de clinician pe baza datelor tabloului clinic. 5n urgen, analiza
toxicologic cantitati" este indispensabil atunci cnd condiioneaz strategia terapeutic?
administrarea antidotului, a c!elatorului, a dozelor repetiti"e de crbune acti"at, instituirea
epurrii extrarenale (de exemplu? intoxicaia cu paracetamol, salicilai, digitalice, fenobarbital,
litiu, fier, metanol, etilenglicol, metale). 5n practic exist E situaii?
+. *ntoxicaie cert cu substan cunoscut i simptomatologie concordant cu toxicul i doza(
;. *ntoxicaie cert cu substan cunoscut dar cu tablou clinic neconcordant cu toxicul i
doza(
C. *ntoxicaie sigur dup context dar cu toxic necunoscut(
E. Simptomatologie e"ocatoare pentru o posibil etiologie toxic n absena contextului i a
altor date.
E"aluarea gra"itii este o etap fundamental pentru c ea determin strategia terapeutic
i de supra"eg!ere. Sunt implicai numeroi factori? toxicul i mecanismul su de aciune,
criteriile clinice i paraclinice, tipul de intoxicaie, elemente de "ulnerabilitate indi"idual,
asocierea di"erselor substane (de exemplu, medicamente psi!otrope cu etanol) i prezena co-
morbiditilor.
)in punct de "edere terapeutic, n mod clasic, exist E piloni? tratamentul simptomatic,
e"acuator, epurator i antidotic. =reluarea unui caz de intoxicaie acut comport cu prioritate
aplicarea terapiei simptomatice pentru c se realizeaz monitorizarea parametrilor "itali,
precum i a bilanului clinico-biologic iniial cu aplicarea n cazul etiologiilor incerte a
testelor diagnostico-terapeutice (de exemplu, glucoz, 0lumazenil, Baloxon).
*ntoxicaiile medicamentoase reprezint o problematic extrem de complex, a"nd implicaii
multiple de ordin medical, socio-economic i etico-moral, care datorit extinderii alarmate a
cazurilor, necesit o atenie amplificat din partea tuturor celor anga%ai n actul terapeutic.
(ncidena intoicaiilor n populaia general este dificil de estimat datorit urmtoarelor
cauze? ma%oritatea intoxicaiilor se produc la domiciliu, gra"itatea lor nu impune ntotdeauna
prezentarea i internarea ntr-o secie specializat, manifestrile clinice sunt atribuite altor boli
sau sunt dificil de difereniat de alte afeciuni prezente la acelai pacient. *ntoxicaiile
reprezint 6-+7 8 din cauzele internrilor n seciile de terapie intensi".
/ile de ptrundere a toxicelor n organism sunt? ingestie (G6-I78), percutan, ocular,
in!alator (fiecare cu aproximati" 68), parenteral (sub +8). /azurile acute reprezint ,78 din
totalul intoxicaiilor, cele accidentale fiind prezente n aceeai proporie.
#edicamentele sunt implicate n aproximati" 668 din intoxicaiile acute se"ere la adult
i n 678 din cele pediatrice gra"e. *ntoxicaiile accidentale medicamentoase sunt rezultatul
+,,
autoadministrrii i autodozrii neinformate a medicamentelor, erorilor n prescrierea acestora
de ctre medic, n dozarea lor de ctre asistente, prini, "rstnici, n prepararea i eliberarea
medicamentelor de ctre farmaciti. /ele mai frec"ente cauze de intoxicaii intenionate sunt
consumul abuzi" de alcool sau droguri i tentati"ele de suicid. 1a adult, cel mai frec"ent sunt
incriminate (n ordine descresctoare a frec"enei) n cazurile acute gra"e asocierile
polimedicamentoase, etanolul, drogurile de abuz, anxioliticele, monoxidul de carbon,
asocierea alcool-medicamente, barbituricele, compuii organofosforici, benzodiazepinele,
ciupercile necomestibile i antidepresi"ele, iar la copil substanele caustice, benzodiazepinele,
distonocalmul, etanolul, antidepresi"ele triciclice, barbituricele, deri"aii de petrol, ciupercile
necomestibile, drogurile de abuz, paracetamolul. *ntoxicaiile copilului difer de cele ale
adolescentului i adultului prin? caracterul mai frec"ent accidental, depistarea mai precoce,
toxicitatea mai mare la copil a aceleiai substane, cantitile ingerate de obicei mai mici, lipsa
frec"ent a condiiilor patologice supraadugate, rspuns fa"orabil la tratament i capacitate
de recuperare mai mare. #ortalitatea este semnificati" mai mic la copii (7,6-; 8) fa de
aduli (aproximati" 68). #edicamentele care determin cel mai frec"ent mortalitate n
intoxicaiile acute sunt? analgezicele, antidepresi"ele, agenii cardio"asculari,
sedati"e.!ipnotice.antipsi!otice, anticon"ulsi"antele, antiastmaticele, anti!istaminicele,
medicamentele coninnd fier (mai ales la copii).
Toxicologia analitic a medicamentelor
*n concentraie mare, medicamentele sunt toxici organici ne"olatili extrai de regul n
mediu acid. )eri"aii acidului salicilic se izoleaz din mediul acid cu sol"eni organici.
5n terapeutic se utilizeaz? salicilatul de sodiu, salicilatul de metil (Saliform), acidul
acetilsalicilic ('spirina), salicilamida (Salizol).
COONa
OH
salicilat de sodiu
OH
COOCH
3
salicilat de metil
COOH
OCOCH
3
acid acetilsalicilic
CONH
2
OH
salicilamida
Salicilatul de sodiu, salicilamida i acidul acetilsalicilic sunt pulberi albe cristaline,
cu gust uor acid. Salicilatul de sodiu este uor solubil n ap, acidul acetilsalicilic este
greu solubil n ap (+8), dar solubil n sol"eni organici. Salicilamida este solubil n ap
la fierbere i n sol"eni organici. Salicilatul de metil este un lic!id uleios, incolor, cu
miros aromatic, insolubil n ap, solubil n alcool.
Etiologia otrvirii. *ntoxicaiile acute au loc cel mai frec"ent cu aspirin. 5ntrebuinarea
ndelungat i abuzi" a deri"ailor salicilici poate genera fenomene de intoxicaie cronic.
(ntoicaiile voluntare (sinucideri) se produc cu aspirin, cu mare frec"en, n
Europa i 'merica i cu salicilat de metil n unele regiuni din 'frica i 'sia.
(ntoicaiile accidentale propriu-"ise, sur"in la copii, reprezentnd pn la +68 din
intoxicaiile medicamenoase n unele ri i se produc mai ales cu aspirin efer"escent.
;77
1a copil, accidentele terapeutice sunt mai frec"ente i mai gra"e i se explic prin
particularitile morfo-funcionale ale rinic!iului la copil, care determin o eliminare mai
lent i mai labil. >otodat, c!iar doze normale de aspirin pot pro"oca salicilemii
crescute la febrili i des!idratai, din cauza scderii fluxului sanguin i a pJ-ului urinar,
cu ncetinirea eliminrii renale.
)eri"aii salicilici sunt absorbii pe toate cile. =e cale digesti", absorbia are loc n
stomac i n primul segment din intestinul subire, cnd salicilaii se gsesc sub form
neionizat, liposolubil, putnd strbate membranele celulare. 5n intestin, salicilaii sunt
ionizai la pJ alcalin, iar reabsorbia este mpiedicat. 5n acest mod se explic frec"ena
redus a eroziunilor mucoasei intestinale, precum i mai buna tolerare a aspirinei tamponate.
5n snge, ionul salicilat circul sub form liber i sub form legat de proteinele
plasmatice, ambele forme fiind n ec!ilibru dinamic.
)up absorbie, ionul salicilat este distribuit rapid n toate esuturile i lic!idele
organismului, tra"ersnd i bariera placentar. Jidroliza deri"ailor salicilici, cu excepia
salicilamidei care nu sufer !idroliz, are loc n plasm i ficat. *onul salicilic este responsabil
de ma%oritatea aciunilor farmacologice, totui unele efecte ale aspirinei se datoresc capacitii
sale de a acetila proteinele.
'cidul salicilic se metabolizeaz prin? con%ugare la /33J cu acidul glucuronic i cu
glicocolul i la 3J cu acidul glucuronic i ntr-o mai mic msur, oxidare la nucleu cu
formare de acid gentizic.
COOH
OH
acid salicilic
CONHCH
2
COOH
OH
acid saliciluric
(acid ;-!idroxi!ipuric)
glicocol
acid
glucuronic
C
OH
O
O
Gluc
glucuronida
salicil- acilica
COOH
O
COOH
OH
HO
glucuronida
salicil-f enolica
acid gentizic
(acid ;,6 di!idroxi benzoic
oxidare
acid glucuronic
glicocol
Gluc

acid gentizuric

Salicilamida este con%ugat cu acidul glucuronic i n mici cantiti oxidat la nucleu,
similar acidului salicilic.
;7+
Eliminarea renal este relati" lent i are loc prin filtrare glomerular i reabsorbie
tubular a ionului salicilat i prin secreie tubular a deri"ailor con%ugai. Eliminarea este
fa"orizat de alcalinizarea urinei datorit reducerii reabsorbiei tubulare( alcalinizarea, are i
a"anta%ul creterii eliminrii fraciunii libere, difuzibile a salicilailor.
Mecanismul de aciune
Aciunea antipiretic-analge"ic, antiinflamatoare-antireumatic a deri"ailor salicilici i
recomand n algii de diferite origini, stri febrile, reumatism articular (acut i cronic), stri
inflamatorii di"erse.
Aciunea analge"ic a medicamentelor de tip aspirin se explic prin deprimarea SB/, cu
ridicarea pragului de percepere a durerii, fr a afecta cortexul i a modifica psi!ismul, ca
analgezicele de tip morfin.
Aciunea antipiretic se realizeaz prin influenarea centrului termoregulator, rezultnd o
pierdere crescut a temperaturii corporale prin "asodilataie cutanat i stabilindu-se un
ec!ilibru ntre producerea i pierderea cldurii 4 ec!ilibru dereglat n strile febrile.
Aciunea antiinflamatoare, se realizeaz n mare msur prin in!ibarea prostaglandinelor
i congenerilor acestora( acelai mecanism st la baza capacitii de antiagregant plac+etar al
aspirinei datorit creia este utilizat n tratamentul i pre"enirea bolilor tromboembolice.
a) =rostaglandine, prostacicline, tromboxani
=rostaglandinele (=9) sunt compui biologici acti"i, care conin un ciclopentan i pro"in
din acizii polinesaturai cu C, E, 6 duble legturi i ;7 de atomi de carbon, ca acidul
ara!idonic.




)up natura acidului gras polinesaturat, =9 se di"id n seriile +, ;, C, seria ; pro"enind de
la acidul ara!idonic, precursorul =9 cel mai abundent la om. )up structura ciclului pentanic,
=9 se di"id n seriile ', :, /, ), E, 0 numite i prostaglandine primare.
'cizii grai polinesaturai rezult prin scindarea fosfolipidelor din membranele celulare
sub aciunea fosfolipazei '
;
acti"at de !ormoni "asoacti"i ca <inina. =rostaglandinele s
formeaz prin con"ersia acestor acizi grai polinesaturai, cu apariia intermediar a
;7;
'cid ara!idonic
=9E
;
endoperoxizilor ciclici (-33J n /
+6
) sub aciunea ciclooxigenazei (prostaglandin 4
sintetazei).
/apacitatea esuturilor de a con"erti acizii grai nesaturai n =9 "ariaz ntre +8 i G68,
dar ciclooxigenaza (=9 4 sintetaza) este prezent n toate esuturile.
=rostaglandinele nu sunt depozitate n esuturi, ci sunt eliberate imediat dup sintetizare,
ca rspuns la diferii stimuli.
)egradarea enzimatic a =9 se realizeaz rapid prin patru modaliti, cea mai important
fiind oxidarea la ceton n /
+6
sub aciunea prostaglandin-+6 !idroxi-de!idrogenazei
(=9)J), cu formare de compui cu slab acti"itate biologic.
=rintre in!ibitorii sintezei =9 se nscriu i agenii antiinflamatori nesteroizici de tip
aspirin. Ei in!ib eliberarea =9 din di"erse esuturi, ca urmare a blocrii sintezei prin
in!ibarea ciclooxigenazei (=9 4 sintetazei).
=roprietatea de a in!iba aceast enzim este oarecum specific agenilor antiinflamatori
de tip aspirin, deoarece enzima nu este in!ibat nici de corticoizii puternic antiinflamatori,
nici de iKomeri ai acidului salicilic lipsii de efect terapeutic. *n!ibiia determinat de
aspirinLeste de tip competiti" 4 ire"ersibil, n interreacia cu centrul catalitic al enzimei
intrnd n prima etap gruparea acetil, iar n etapa urmtoare, salicilatul eliberat prin
metabolizarea aspirinei.
)oza toxic de deri"ai salicilici prezint mari "ariaii indi"iduale. )oze de C g.zi pot
determina fenomene toxice, n timp ce doze de +7 g.zi pot fi bine suportate. )oza toxic este
considerat +6 4 ;7 g aspirin la adult i 7,+6 g.<g la copil. )oza letal de aspirin este
apreciat la ;7 4 C7 g, dar se citeaz cazuri care au supra"ieuit dup ingerarea a F7 g i c!iar
+C7 g aspirin. Salicilatul de metil este cel mai toxic dintre deri"aii salicilici? E ml (E,G g) pot
determina moartea unui copil.
=rintre reaciile ad"erse se nscriu manifestrile?
- digesti"e? greuri, "rsturi, anorexie, iritaia mucoasei gastrointestinale cu producerea
!emoragiilor digesti"e prin mecanisme diferite(
- neuropsi!ice i neurosenzoriale? euforie, bun dispoziie, agitaie psi!omotorie,
cefalee, tremurturi, datorate excitrii cortexului i a centrilor subcorticali, prin efect direct
determinat de concentrarea salicilatului n celula ner"oas i prin efect indirect, urmare a
epuizrii rezer"elor de glucoz din esutul cerebral? !ipoacuzie, zgomote n urec!i, datorate
congestiei i !emoragiei la ni"elul aparatului coc!lear i a timpanului( reducerea cmpului
"izual, "iziune colorat, consecinele "asoconstriciei "aselor retiniene(
- alergice? erupii cutanate, edeme, febr, n general benigne. 1a un numr restrns de
persoane, pot aprea, la cte"a minute dup ingerarea unei singure pastile de aspirin,
fenomene de intoleran (!ipersensibilitate) ca rinit cu secreie apoas abundent, edem
angioneurotic, urticarie, !ipotensiune, colaps "asomotor.
'lte reacii ad"erse constau n perturbare de?
- #etabolisme? interferarea n metabolismul energetic cu decuplarea fosforilrii
oxidati"e i scderea sintezei compuilor macroergici ('>=) cu multiple consecine, ca?
alterarea permeabilitii membranare dependent de cantitatea de energie( scderea sintezei
glutaminei, glicogenului care necesit '>=( creterea compensatorie a glicolizei aerobe, a
;7C
crei energie oxidati", transformat n energie caloric, se pierde prin tegumente. )eri"aii
salicilici perturb i metabolismul glucidic, prin scderea cantitii de glicogen !epatic i
muscular( in!ibarea neoglucogenezei !epatice i creterea folosirii glucozei n esuturile
periferice, determin !ipoglicemie.
- /oagulare? scderea !emostazei plac!etare, prin in!ibarea =9 4 sintetazei, determin
interzicerea aspirinei i medicamentelor similare la pacienii cu afeciuni !epatice gra"e,
!ipoprotrombinemie, deficien n "itamina D, !mofilie, deoarece pot rezulta !emoragii. )in
acelai moti", tratamentul cu aspirin trebuie oprit cu o sptmn naintea unei inter"enii
c!irurgicale. )e asemenea, trebuie inut seama de faptul c utilizarea aspirinei n timpul
tratamentelor de lung durat cu anticoagulani orali poate declana sngerri ale mucoasei
gastrointestinale.
Simptomatologie
*ntoxicaia acut cu aspirin i salicilat de sodiu se manifest prin?
- >ulburri digesti"e? "rsturi, arsuri epigastrice, diaree, melen(
- #odificarea ec!ilibrului acido 4 bazic? n faza iniial a intoxicaiei, salicilatul
stimuleaz centrii respiratori bulbari, determinnd !iper"entilaie i polipnee cu alcaloz
respiratorie prin eliminare crescut de /3
;
, la care se adaug alcaloz metabolic pro"ocat
de "rsturi. =entru compensarea alcalozei, rinic!iul elimin mari cantiti de bicarbonai de
sodiu i potasiu. 5n intoxicaia gra", salicilatul deprim centrii respiratori bulbari, pro"ocnd
!iper"entilaie cu acidoz respiratorie prin retenie de /3
;
, la care se adaug acidoz
metabolic determinat de acumularea de acizi organici (datorit in!ibrii de!idrogenazelor
din ciclul Drebs) i de acizi fosforici i sulfuric (datorit insuficienei renale). *onul solicitat
nu contribuie prin el nsui la acidoz, deoarece concentraia sa ionic este slab c!iar la doze
toxice. 5n cazul salicilatului de metil, metanolul eliberat prin !idroliz nu contribuie la
agra"area acidozei, deoarece este n cantitate mic. 5n sc!imb, prin blocarea oxidrilor
celulare de ctre metanol, aprarea organismului mpotri"a acidozei din intoxicaia salicilic
este sczut.
- >ulburri !idroelectrolitice (e"ideniate prin ionogram) ? des!idratare extracelular
(pierdere de ap prin !iper"entilaie, !ipersudoraie, eliminare renal crescut) (
!ipernatriemie( !ipopotasemie ( prin eliminarea D
A
n urin sub form de bicarbonai i prin
scderea reabsorbiei sale, datorit alterrii renale).
- >ulburri "egetati"e? "asodilataie cutanat cu transpiraii i !ipertermie(
- >ulburri neurosenziti"e? cefalee, ameeli, surditate trectoare, scderea acuitii
"izuale, fotofobie, agitaie, delir, uneori !alucinaii "izuale i auditi"e, com cu midriaz sau
mioz.
=ot aprea complicaii? insuficien renal acut, edem pulmonar acut, !emoragii
digesti"e. #oartea poate sur"eni prin colaps cardio"ascular.
*ntoxicaia cu salicilat de metil, sur"enit n special la copii, nu difer mult de intoxicaia
cu aspirin. /aracteristice sunt tulburrile ner"oase, !iperpneea, !iperpirexia.
5n intoxicaia cu acid salicilic, predomin manifestrile digesti"e, datorate aciunii iritante
locale a acidului salicilic.
;7E
*eterminarea salicilailor $i derivailor si
("olare. =rodusul de analizat care conine deri"ai ai acidului salicilic se aciduleaz cu acid
clor!idric +78 i apoi se extrage de dou ori cu cte +7 ml de eter etilic. Extractele eterice
reunite se filtreaz pe Ba
;
S3
E
an!idru, se e"apor la sec. -eziduul se reia cu ap distilat i se
fac reacii de identificare pentru acidul salicilic.
Salicilatul de metil poate fi izolat prin antrenare cu "apori de ap.
("olare din lic+ide gastrice (spltur stomacal, coninut stomacal).
;6 ml lic!id gastric se aciduleaz cu acid tartric la pJ E-6 i se extrage de dou ori cu +6 ml
eter etilic conform metodei Stas-3tto-3gier. Extractele eterice reunite se filtreaz pe Ba
;
S3
E
an!., i se pun la e"aporare pe sticle de ceas pentru reaciile de identificare.
("olare din urin. Se aciduleaz ;6 ml urin cu + ml acid sulfuric +78 (pJ ;-C) i se
extrag de ; ori cu +6 ml eter etilic. Extractele eterice reunite se filtreaz pe sulfat de sodiu
an!. i se e"apor la sec pentru identificare.
("olare din corpuri delicte ,resturi de medicamente-. =rodusul de analizat se
pul"erizeaz sau se suspend n ap, dup care se aciduleaz cu acid clor!idric +78 pn la
pJ E-6 i se extrag de ; ori cu +6 ml eter etilic sau dicloretan. Extractele eterice reunite sunt
filtrate pe sulfat de sodiu an!. i se e"apor la sec, pentru identificare.
("olarea din s.nge ,plasm-. +7 ml snge (; ml plasm) se aciduleaz cu 7,6 ml acid
clor!idric ;78 i se extrage de ; ori cu +6 ml dicloretan. Extractul organic filtrat pe sulfat de
sodiu an!. se e"apor la sec pentru identificare. =entru punerea n e"iden a ionului salicilic
se poate face o prealabil !idroliz alcalin.
(dentificare.>este preliminare?
/rina? +. 1a + ml urin se adaug C picturi clorur feric 68 (proaspt preparat) cnd
apare o coloraie "iolet n prezena ionului salicilic.
;. 1a + ml urin se adaug 6 ml -eacti" >rinder, o coloraie "iolet indic prezena
ionului salicilic. -eacia este foarte sensibil.
/rin $i s.nge? 7,6 ml urin sau plasm se trateaz cu E,6 ml soluie azotat feric 7,668 n
acid azotic 7,7EB. 'pariia unei coloraii "iolete proporional cu concentraia soluiei indic
prezena ionului salicilic.
!eacii de culoare0
+. Soluia de analizat tratat cu 0e /l
C
68 (proaspt preparat) d o coloraie "iolet, n
mediu acid, care nu dispare la adugare de alcool etilic.
-eacia se poate executa i pe !rtie de filtru.

3J
/33J
A0e/l
C
/33
3J
C
0e A CJ/l
;. Soluia de analizat tratat cu ap de brom, formeaz un precipitat alb de tribrom deri"at.
;76
C. 1a nclzirea pe :.#. a reziduului de acid salicilic conc. se formeaz salicilat de metil cu
miros caracteristic.

3J
/33J
/J
C
3J
/33/J
C
3J
-J
;
3
E. -eacia Masisseu? se dizol" reziduul la cald cu ;-C ml de ap distilat, se adaug C-E
picturi nitrit de sodiu +78 , ; picturi acid acetic glacial i o pictur sulfat de cupru +78.
Se fierbe ; minute, cnd apare o coloraie roie n prezena aspirinei sau a acidului salicilic.
6. -eacia cu reacti" >rinder se poate efectua direct n urin sau pe reziduu.
1a + ml urin (e"entual diluat +.6) se adaug 6 ml reacti" >rinder cnd apare o coloraie
"iolet. 0enotiazinele interfer ns numai la concentraii mari.
Cromatografie n strat subire. -eziduul se dizol" n cte"a picturi aceton i se
spoteaz pe o plac cromatografic acti"at. Se poate face spotarea direct cu urin. /a
sistem de migrare se folosete? acid acetic glacial? benzen? eter etilic? metanol (+,I?+;?F?7,+)
sau amoniac conc. ? n-butanol ? ap (C,C ? +7 ? F,F).
-e"elarea se face prin pul"erizare cu soluie clorur feric 68 (proaspt preparat).
Se obin spoturi colorate n "iolet i -
f
diferite n funcie de compusul prezent n prob
(acidul acetilsalicilic, ct i metaboliii si, acidul salicilic i acidul gentizic).
*o"area spectrofotometric (#etoda #anuelle).*onul salicilat formeaz cu ionul feric
un complex de culoare "iolet clorimetrabil la N O 6E7 nm.
C
OH
COOH
OH
COO
Fe
C
0e
CA
- CJ
A
!eactiv Trinder? ;7 g clorur mercuric se aduc ntr-un pa!ar :erzelius cu E;6 ml ap i se
nclzete pn la dizol"are. )up rcire se adaug ;7 g azotat feric cristalizat cu , molecule
de ap i F7 ml acid clor!idric normal. 5n final se completeaz cu ap distilat pn la 677
ml. Se pstreaz timp ndelungat n sticle brune. /lorura mercuric adugat are rolul de a
precipita proteinele, care se separ prin centrifugare sau filtrare. -eacti"ul poate fi folosit i
pe snge.
&oluia etalon stoc? se cntresc 7,;C;7 g salicilat de sodiu i se dizol" n +77 ml ap
distilat (+ ml O ; mg acid salicilic).
&oluia etalon de lucru? se dilueaz ;7 ml soluie stoc * la +77 ml, cu ap distilat (+
ml O E77 Pg). Se adaug cte"a picturi de cloroform pentru conser"are.
%odul de lucru. 1a + ml urin (e"entual diluat) sau + ml + c.r. se adaug 6 ml reacti"
>rinder, se agit puternic, se centrifug!eaz. Se citete extincia supernatantului, la un
spectrofotometru, N O 6E7 nm n cu"a de + cm fa de o prob de referin fr salicilat.
;7F
/urba de etalonare este cuprins ntr +77 i E77 Pg.prob. Se calculeaz factorul de
pant mediu i apoi concentraia probei n Pg.
Scara etalon?
Calcul
-ezultatele se exprim n mg .+77 ml snge sau mg .litru urin.
mg acid salicilic mg .+77 ml snge O /.+7
mg acid salicilic .+777 ml urin O /
n care Q/Q este concentraia n Pg de acid salicilic.
(nterpretarea re"ultatelor. 5n intoxicaiile acute cantitatea de acid salicilic gsit n
snge "ariaz ntre ;7 i +77 mg8. /antiti mai mari de +77 mg8 arat o intoxicaie
salicilic foarte gra". 5n intoxicaii, cantitile de acid salicilic prezente n urin "ariaz
ntre +-E mg.ml funcie de diurez i tratament. 5n tratamente, salicilemia este de 6-;7 mg8(
n intoxicaii acute uoare ;6 - 67 mg8, iar n formele gra"e 67 - +77 mg8. /oncentraia
letal este de +F7 mg8.
*o"area acidului salicilic n lic+ide gastrice. 5n cazul ingerrii de acid acetilsalicilic,
reacia cu reacti" >rinder este negati" sau slab poziti" fr o !idroliz prealabil n mediul
alcalin.
Se iau n lucru +7 ml lic!id gastric se adaug +7 ml ap distilat i + ml !idroxid de sodiu
E78 . Se nclzete pe sit 6 minute. Se rcete la curent de ap rece dup care se ia + ml
!idrolizat, se adaug E ml ap distilat i se aduce la pJ 6 cu acid clor!idric +7 8. Se agit i
se continu apoi lucrul ca la urin.
Medicamente derivate de la anilin
Substanele care conin un nucleu benzenic au, n principiu, acti"itate antipiretic. )eosebit de
acti" este anilina ns toxicitatea sa, conferit de grupa BJ
;
, o exclude din terapeutic.
'cetanilida (antifebrina), /
F
J
6
-BJ/3/J
C
, cel mai "ec!i analgezic-antipiretic (+IIF) a fost
de asemenea abandonat din cauza toxicitii.
)eri"aii de anilin analgezici-antipiretici sunt fenacetina (acetofenetidina) i
paracetamolul (acetaminofenul).
-eacti"ul
Eprubet
a
+ ; C E 6 F (#)
soluie etalon
(+ ml 1233 Pg)
conc. Pg
'p distilat
-eacti" >rinder
7,; 7,E 7,F 7,I +,7 -
I7 +F7 ;E7 C;7 E77 -
7,I 7,F 7,E 7,; - +,7
6,7
'gitare? +7
R
repaus
N O 6E7 nm
;7G
NHCOCH
3
OC
2
H
5
f enacetina
NHCOCH
3
OH
paracetamol

0enacetina i paracetamolul sunt pulberi albe, cristaline, inodore, insipide sau cu gust
uor amar (paracetamolul). Sunt puin solubile n ap, solubile n alcool i cloroform.
'tiologia intoicaiilor. *ntoxicaia acut se datoreaz absorbiei masi"e n scop de
sinucidere sau prin confuzie. *ntoxicaia cronic este urmarea absorbiei zilnice i ndelungate
a produsului sau a formelor sale medicamentoase.
)eri"aii de anilin sunt absorbii rapid i complet din tractul gastrointestinal, apoi
distribuii uniform n toate esuturile. 0enacetina este metabolizat prin dezetilare la
paracetamol i mai puin, prin dezacetilare, urmat de ;-!idroxilare la p-fenetidin, respecti"
;-!idroxifenetidin i de asemenea, prin !idroxilare la nucleu, cu formare de
!idroxifenacetin. >oi metaboliii sunt con%ugai cu acid glucuronic sau sulfuric.
/on%ugarea paracetamolului cu glutationul este cantitati" nensemnat, ns asigur
inacti"area intermediarului reacti", toxic, de tip c!inonimin, produs prin B-!idroxilare. 5n
doze excesi"e de paracetamol, are loc depleia rezer"elor de glutation, astfel nct
intermediarul toxic nu mai este inacti"at prin con%ugare, ci formeaz legturi co"alente cu
constituienii !epatocitului, rezultnd alterarea acestuia.
*nductorii enzimatici de tip fenobarbital intensific acti"itatea oxidazelor cu funcii
mixte microzomiale, crescnd procentul de metabolit toxic i mrind !epatotoxicitatea
paracetamolului.
0enacetina este analgezic, antipiretic i sedati", iar paracetamolul are aciune
antipiretic superioar fenacetinei. =aracetamolul este antiinflamator, dar numai n doze
superioare celor necesare pentru analgezice. 'ciunea antiinflamatorie redus, lipsa de iritare
gastric i neinfluenarea timpului de sngerare corespund cu slaba capacitate de a in!iba
prostaglandinele.
;7I
NH
2
OC
2
H
5
OH
;-!idroxi-f enetidina
NH
2
OC
2
H
5
p-fenitidina
NHCOCH
3
OC
2
H
5
fenacetina
NHCOCH
3
OH
OC
2
H
5
OH
NHCOCH
3
paracetamol
; sau B-!idroxi-
fenacetina
con%ugare
cu acid glucuronic (F78),
acid sulf uric (;7-C78),
cisteina si glutation (68)
-eaciile ad"erse mai frec"ente sunt urmtoarele?
Alergice0 erupii cutanate, !ipertermie, n general benigne i trectoare, cu excepia
dermatitei exfoliati"e( subiecii !ipersensibili la salicilai manifest alergie i la deri"aii de
anilin(
-4europsi+ice? euforie, impresie de ameliorare a oboselii i a cefaleei, fapt pentru care
reparatele cu fenacetin sunt adesea ingerate fr o indicaie terapeutic expres i care
constituie un pericol prin mascarea surmena%ului renal(
-!enale? tratamentul ndelungat (reumatism) poate determina Snefropatia prin abuz de
analgeziceH. 1eziunea primar este o necroz papilar urmat de nefrit cronic interstiial(
NHCOCH
3
OH
paracetamol
N
OH
COCH
3
HO
paracetamol
B-!idroxilat
oxidaze cu f unctii
mixte microzomiale
N
O
COCH
3
con%ugare cu
glutationul
cu formare de
acid
mercapturic
legaturi
co"alente cu
constituientii
celularu
B-acetil-p-benzo-
c!inonimina
-%et+emoglobini"ante $i +emolitice? fenacetina determin apariia met!emoglobinei
(#etJb), sulf!emoglobinei, cianozei, anemiei !emolitice numai la doze mari. 5n administrare
cronic, nu apar astfel de manifestri deoarece #etJb nu se cumuleaz, ci trece n
!emoglobin prin mecanismele normale ale organismului. 5ntruct o doz unic de ; g
fenacetin la adult transform numai +-C8 din Jb total n #etJb, met!emoglobinemie
determinat de doze terapeutice de fenacetin sau paracetamol nu se exprim clinic. 5n
;7,
intoxicaia acut sau n abuzul cronic, met!emoglobinemia poate contribui la toxicitatea
general.
-5epatice? dup o doz unic de +7-+6 g de paracetamol (;6 g este doza letal),
apare necroz centrolobular urmat de fibroz, dar fr ciroz( cauza este metabolitul reacti"
care, n cazul depirii capacitii de con%ugare cu grupri 4SJ formeaz legturi co"alente cu
constituenii !epatocitului. 0enacetina nu este !epatotoxic, dei principalul su metabolit este
paracetamolul, deoarece cantitatea acestuia nu depete capacitatea de inacti"are a sistemelor
de con%ugare. 'cest mecanism de producere a !epatotoxicitii a determinat cercetri pentru
gsirea unui antidot n intoxicaia cu paracetamol i s-a a%uns la concluzia c?
-cisteamina (T-mercaptoetilamina) pre"ine instalarea leziunilor !epatocelulare dac
este aplicat n doze adec"ate i destul de curnd dup intoxicaie (+7 ore). /isteamina ar
aciona prin in!ibarea oxidrii microzomiale - deci oprirea formrii metabolitului toxic -,prin
detoxicarea metabolitului noci" datorit gruprilor sale 4SJ libere sau ca precursor al
glutationului. /isteamina nu este ns lipsit de oarecare toxicitate(
-4- acetilcisteina este mai eficace i mai puin toxic dect cisteamina. 'ciunea sa se
bazeaz pe !idroliza rapid la cistein. >rebuie ns ca administrarea s fie precoce (n
primele +F ore de la intoxicaie), iar n cursul tratamentului s nu se administreze adsorbani
(crbune acti") i purgati", deoarece acetia inacti"eaz antidotul.
&imptomatologie. )ei paracetamolul este principalul metabolit al fenacetinei,
manifestrile din intoxocaiile cu cele dou medicamente sunt diferite. *ntoxicaia acut cu
fenacetin se caracterizeaz prin tulburri? ner"oase? ameeli, "%ituri n urec!i, !ipotermie,
somnolen, com profund( circulatorii? !ipotensiune, puls mic, ta!icardie(
met!emoglobinizante i !emolitice? cianoz, modificri sanguine.
Befropatia fenacetinic apare numai n intoxicaia cronic, dup tratament ndelungat cu
o cantitate total de peste 6-F <g fenacetin. *ntoxicaia acut cu paracetamol se desfoar n
trei etape? n prima etap apar greuri, "rsturi, transpiraii, stare de ru general, somnolen(
n etapa a doua (;E-CF ore de la ingerare), fenomenele din prima etap dispar( n etapa a treia
(CF-EI ore), se instaleaz !epatita toxic (!epatomegalie, dureri, icter), urmate de forme gra"e
de com !epatic i moarte( n cazuri rare apare insuficiena renal i insuficien miocardic.
5n intoxicaia acut cu fenacetin, se realizeaz? spltur gastric cu suspensie de
crbune acti"at, urmat de purgati"( diurez osmotic forat( tratarea met!emoglobinemiei,
!ipotermiei, !ipoxiei, ocului.
5n intoxicaia cu paracetamol) se recurge la? spltur gastric (ct mai precoce) cu suspensie
de crbune acti"at sau colestiramin( e"entual, unul dintre antidoturile recent experimentate
(B-acetilcistein, cisteamin)( tratament simptomatic.
Toxicologie analitic a medicamentelor derivate de anilin
("olare. 0enacetina se izoleaz din mediu uor acid sau alcalin iar paracetamolul din mediu
acid, cu sol"eni organici. *zolare din urin, snge? se aciduleaz la pJ 6-F cu acid acetic 68,
;7 ml urin (; ml ser) i se extrag de dou ori cu cte 67 ml eter (cloroform). Extractele
organice reunite sunt repartizate n trei capsule i e"aporate la sec pe baie de ap. -eziduul
;+7
dintr-o capsul este tratat cu ; ml J/l ;78 i !idrolizat pe :.#. la fierbere, apoi se adaug +7
ml ap i se filtreaz.
(dentificare. -eacii de culoare?
+. -eacia cu J
;
S3
E
i acetalde!id? reziduul din capsul este tratat cu + ml J
;
S3
E
i E-6
picturi acetalde!id, cnd apare o culoare roie.
;. -eacia indofenolului? la ; ml filtrat, se adaug o pictur de fenol +8 i ;-C picturi
soluie de !ipobromit, cnd apare o culoare roie-nc!is, care n mediul alcalin trece n
albastru.
C. -eacia de diazotare i cuplare? la ; ml filtrat se adaug 7,6 ml J/l +78, 7,+ ml BaB3
;
+8, se agit, se las n repaus +7 minute, se adaug ; ml uree +78, se agit i dup +7
minute, se adaug 7,; ml BE) 7,+8, cnd apare o culoare "iolet.
E. -eacia cu 0e/l
C
? +7 ml urin se trateaz cu + ml 0e/l
C
+8 (proaspt preparat), cnd se
obine o culoare roie "irnd n brun.
*o"are. #etoda colorimetric (reacia indofenolului)? dup !idroliz acid, din
fenacetin i metabolitul su urinar B-acetilparaaminofenol, rezult paraaminofenol, care n
prezena fenolului i a !ipobromitului formeaz indofenol
-eacti"i? J/l E B( Ba3J 7,; B( 0enol soluie apoas +8 proaspt preparat( Soluie apoas
de !ipobromit de sodiu? se amestec C ml ap de brom saturat cu ;7 ml soluie Ba
;
/3
C
(
&oluie etalon? se cntresc 7,+ g fenacetin i se aduc cu ap la ;77 ml (+ ml O 7,6
mg).
%odul de lucru? ntr-o eprubet gradat se iau + ml urin, + ml ap distilat i E ml
J/l E B. Se fierbe pe baie de ap la +77
7
/ timp de E6 minute. Se rcete i se aduce la +7 ml
cu ap distilat. )in aceast soluie-!idrolizat de urin- se ia + ml, se adaug I ml Ba3J 7,;
B, + ml fenol +8 i + ml soluie !ipobromit. Se las la ntuneric C7 minute, apoi se citete
extincia n cu" de + cm la NOFC7 nm fa de o prob oarb. 5n condiii identice se execut o
scar etalon cu concentraii cuprinse ntre +77-677 Ug.prob (7,;-+ ml soluie etalon
completat la + ml cu ap distilat).
Determinarea meproamatului
("olare. #eprobamatului se izoleaz din soluie apoas acid cu sol"eni organici(eter,
diclormetan, cloroform). Se mai poate izola i din mediu neutru i alcalin la pJ O +7.
("olare din mediu acid cu eter. Se aciduleaz ;7 ml urin (lic!ide gastrice), ntr-o
plnie de separare, cu acid clor!idric concentrat pn la pJ O E i extrage de dou ori cu cte
;o ml eter. Extractele eterice reunite sunt splate cu ;7 ml ap distilat, filtrate pe sulfat de
sodiu an!idru i e"aporate la sec.
("olarea din mediu acid cu diclormetan sau cloroform. +7 ml urin (; ml ser) se
aciduleaz la pJ E cu acid clor!idric concentrat i se extrage ntr-o plnie de separare cu
;7.C7 ml diclormetan (agitnd +7-+6 minute). Se separ faza organic, se spal de dou ori
cu cte +6 ml ap distilat. 0aza organic este filtrat pe sulfat de sosiu an!idru i se e"apor
la sec.
("olarea din mediul alcalin cu diclormetan sau cloroform. +7ml urin (; ml ser) se
alcalinizeaz la pJ +7 cu amoniac +78 se extrage de dou ori cu cte ;7 ml cloroform.
;++
Extractele reunite se spal cu ;7 ml ap distilat, se filtreaz pe sulfat de sodiu an!idru i se
e"apor la sec.
(dentificare. +. !eacii de culoare $i fluorescen prin reacia 4adeau- &obole6s7i? se
trateaz reziduul cu 7,C ml ap distilat, cu ci"a cristale de !idroc!inon i C ml acid
sulfuric concentrat, cnd apare n maxim 6 minute, prin expunere n lumin $.&. (CFF nm),
o fluorescen roz-oran%. 5n cazul extractului din lic!idul gastric este obligatorie meninerea
soluiei timp de +6 minute pe baie de ap la+77 V/.
!eacia cu acid sulfuric? se nclzete reziduul pe baia de ap cu acid sulfuric
concentrat, timp de +7 minute, cnd prin expunere n lumina $& (CFF nm) se obser" o
fluorescen alb - "erzuie, caracteristic.
!eacia 58ndric7? se reia reziduul cu +,6 ml aceton, la care se adug imediat 7,+ ml
acid sulfuric concentrat. Se agit cu o bag!et pentru a uura dizol"area i omogenizarea. Se
adaug 7,+ ml furfurol +8 n aceton (preparat extemporaneu) i se imprim capsulei o
uoar micare de rotaie. Se las n repaus cte"a minute cnd apare pe pereii capsulei i
deasupra fazei lic!ide, un inel discontinuu, intens colorat "iolet. Bu se iau n considerare
inelele "erzi, brune sau cenuii.
(dentificare din forme farmaceutice? pul"erizeaz comprimatul i se trituraz cu 6 ml
alcool. Se filtreaz( ; ml filtrat se e"apor la sec ntr-o capsul de sticl. Se rcete. Se
adaug ; ml para-di-meti-benzalde!id +78 n acid sulfuric concentrat (preparat
extemporaneu). Se omogenizeaz cnd apare o culoare galben. Se menine capsula C minute
pe baia de ap la fierbere, cnd apare culoarea "ireaz la rou. Se rcete n ap cu g!ea i
se adug cu pictura, ; ml ap distilat rcit la g!ea cnd culoarea tece n albastru "iolet.
Cromatografie n strat subire.0aza staionar? silicagel 9 #erc<. 0aza mobil? a.
ciclo!exan? etanol (I ? ; ".")( b. cloroform? metanol (, ? + ".")( c. metanol ? amoniac +; B
(, ? + ".")( d. n butanol ? amoniac (, ? + ).
=roba de analizat ? reziduul se dizol" n 7, ; 4 7,6 ml metanol. #artorul? meprobamat de
metanol.
-e"elarea? uscarea cromatoplcii +6 minute la G7 V/ i pul"erizarea cu furfurol +8
n aceton (preparat extemporaneu) apoi cu acid sulfuric E 8 n aceton. 'par spoturi
"iolete, ns n reacie interfer fenotiazinele.
=ul"erizarea cu !idroc!inon ;8 n acid sulfuric concentrat i uscare ;7 4 C7 minute
G7 V/, apoi expunere la $& cnd apar spoturi fluorescente, roz.
*eterminarea medicamentelor pe ba" de para-aminofenol

;+;
HN CO CH
3
O C
2
H
5
0enacetina
HN CO CH
3
OH
=aracetamolul

("olare. 0enacetina se izoleaz din mediuu uor acid sau alcalin, iar paracetamolul din
mediu acid , cu sol"eni organici (eter etilic, diclor etan i cloroform).
+. *zolare din urin i snge? se aciduleaz ;7 ml urin (; ml ser) cu acid acetic 68 la pJ 6-F
i se extrag de dou ori cu cte 67 ml cloroform (eter). Extractele organice reunite sunt
repartizate n capsule i e"aporate la sec. -eziduul obinut este tratat cu ; ml acid clor!idric
;78 i !idrolizat pe baia de ap, la fierbere, timp de +6 minute. se adaug +7 ml ap i se
filtreaz. *dentificarea se execut att reziduu, ct i pe filtrat sau direct pe urin.
:. *dentificare
+. -eacii de culoare
- 0enacetina
a. >est preliminar? se adaug la ; ml urin acidulat cu acid clor!idric +78, C picturi nitrat
de sodiu +8 i C picturi soluie alfa-naftol +8 n !idroxid de sodiu +78 (preparat
proaspt). 5n prezena paracetamolului- metabolit al fenacetinei 4 se dez"olt o culoare roie.
b. -eacia cu clorur feric? se adaug la ; ml filtrat o pictur de fenol +8 i ;-C picturi de
!ipoclorit de sodiu 68 sau cloramin : E8, cnd apare o culoare roie- "iolet, care n
mediu alcalin trece n albastru.
d. -eacia cu acid sulfuric i acetalde!id? se trateaz reziduul cu + ml acid sulfuric
concentrat i E-6 picturi acetalde!id cnd se dez"olt o culoare roie.
c. -eacia indofenolului? se adaug la ;ml filtrat o pictur de fenol +8 i ;-C picturi de
picturi de !ipoclorit de sodiu 68 sau cloramin : E8, cnd apare o culoare roie-"iolet,
care n mediu alcalin trece n albastru.
d. -eacia cu acid sulfuric i acetalde!id? se trateaz reziduul cu + ml acid sulfuric
concentrat i E-6 picturi acetalde!id cnd se dez"olt o culoare roie.
e. -eacia de diazotare i cuplare? se adaug la ;ml filtrat, 7,6 ml acid clor!idric +78 i 7,+
ml nitrat de sodiu +8. Se agit i se las n repaus +7 minute, dup care se adaug ; ml uree
+78, se agit i dup +7 minute se adaug 7,;ml B-naftiletilendiamin (BD)) 7,+8 cnd
apare oculoare "iolet. -eacia se preteaz i pentru dozare.
f. -eacia cu bicromat? se trateaz + ml filtrat cu ;-C picturi bicromat de potasiu 68, cnd
se dez"olt o culoare roi ribinie. 5n aceleai condiii, acetalde!ida d o culoare galben, care
"ireaz n "erde.
- =aracetamol
;+C
a. -eziduul reluat cu ;-C picturi clorur feric +8 d o culoare "erde-albastr.
b. -eziduul tratat cu acid clor!idric +78 pentru !idroliz acid, d la adugare de bicromat
68 o culoare "iolet ce nu trece n rubiniu (reacia de difereniere de fenacetine).
c. -eziduul tratat cu +-; picturi acid sulfuric concentrat i +-; picturi alcooletilic, dega% la
fierbere, un miros specific de acetat de etil.
d. -eziduul tratat cu reacti" 1iebermann (7,F g azotit de potasiu +7 ml acid sulfuric conc.) se
obine o culoare galben.
;. *dentificarea din corp delict (resturi de medicamente)
Se fierbe 7,+ g substan cu + ml acid clor!idric concentrat timp de C minute. Se dilueaz la
+7 ml cu ap, se rcete, se filtreaz i se adaug o pictur bicromat de potasiu 7,+ B. 5n
prezena fenacetinei apare o culoare "iolet, care trece n rou-rubiniu, iar n prezena
paracetamolului, se dez"olt lent o culoare "iolet care nu "ireaz n rou.
C. /romatografia n strat subire (te!nica :olog!)
1a ;6 ml urin se adaug +7 g clorur de sodiu (pentru obinerea extragerii) i se aduce cu
!idroxid de sodiu +78 la pJ ,. Se extrage de C ori cu cte C7 ml eter cu adaus de +,68
alcoolizoamilic. 0azele eterice se e"apor la sec. Se reia reziduul cu + ml etanol. Se spoteaz
+7 Pg din soluia etanolic, alturi de martori 4 soluii etenolice de fenacetin, paracetamol,
p-fenetidin. Sistemul de migrare folositeste? cloroform ? benzen ? aceton (F6 ? +7 ? ;6).
-e"elarea se ealizeaz prin? expunere +7 minute la "apori de iod, apoi pul"erizarea cu iodur
de potasiu soluie +78 n amidon, cnd apare spoturi albastre 4 "iolet( pul"erizare cu soluie
clorur feric 4 fericianur de poasiu (C g ? 7,+6 g dizol"ate n C7 ml ap), cnd apar spoturi
albastre 4 "iolet pe fond albastru desc!is. -f-urile sunt? 7,I+fenacetin( 7,E+ paracetamol(
7,,+ p-fenetidin.
=entru diferenierea fenacetinei de fenazon, aminofenazon, acetanilid, se folosete
unsistem de migrare( aceton ? cloroform (+ ? ,). -ele"area se realizeaz prin pul"erizarea cu
clorur feric 68 n aceton( dup nclzire uoar, apar spoturi roii-"iolet pe fond galben.
/. )ozarea
#etoda spectrofotometric (reacia indofenolului)
=rincipiu?
)up !idroliz acid, din fenacetin i paracetamol (metabolitul su urinar) rezult p-
aminofenol, care n prezena fenoluluii a !ipocloritului, formeaz indofenolul de culoare
albastr ce se spectrofotometreaz la N O 667 nm n cu"a de + cm fa de martor.
HO NH
2 A OH
;Ba/l3
-;Ba/l
-;J
;
3
HO N O
-eacti"i?
+. 'cid clor!idric E B
;. Jidroxid de sodiu 7,; B
C. 0enol soluie apoas + 8 (proaspt preparat)
;+E
E. Soluie apoas de !ipoclorit de sodiu (se amestec C ml ap de clor saturat cu ;7 ml
soluie carbonat de sodiu (;,; g carbonat de sodiu an!idru la ;7 ml ap).
6. Soluie standard? se aduc 7,+ g fenacetin la ;77 ml cu ap .
+ ml O 677 Pg fenacetin.
%odul de lucru
5ntr-o eprubet gradat se iau? + ml urin, + ml ap i E ml acid clor!idric E B. )e fierbe
pe baia de ap la +77V/ timp de E6 minute i se aduce cu ap la +77 ml. )in aceast soluie 4
!idrolizat de urin 4 se ia + ml, se adaug I ml !idroxid de sodiu 7,;B, + ml fenol +8 i + ml
!ipoclorit. Se las la ntuneric C7 minute. Se citete extincia la spectrofotometru, la N O FC7
nm, n cu"a de + cm, fa de un martor.
/urba de etalonare se ntocmete ntre +77 i 677 Pg.prob.
Eprubeta
-eacti"i(ml) + ; C E 6 F(#
)
Standard de lucru 7.; 7.E 7.F 7.I +.7 -
677 Pg.fencetin.ml +77 ;77 C77 E77 677 -
'p distilat 7.I 7.F 7.E 7.; - +.7
'cid clor!idric EB E.7
Se fierbe E6W pe :#. Se rcesc
Jidroxid de sodiu 7.;B +.7-agitare
0enol +8 +.7-agitare
Jiploclorit de sodiu +.7-agitare, C7 minute la ntuneric
Extinc ia NOFC7nm
&aloarea extinciei pentru prob se raporteaz la curba etalon, apoi se nmulete cu +7
(deoarece s-a lucrat cu +.+7 din prob) obinndu-se concentraia / a fenacetinei n
Pg.prob.
/alcul
-ezultatele se exprim n mg fenacetin.litru urin.
mg fenacetin.litru urin O /
n care?
/ O concentraia fenacetinei, n Pg.
!iliogra"ie
/otru, #. Toicologie-principii generale, Ed. Munimea, *ai, +,GI.
/otru, #. Toicologia substanelor organice, :ucureti, Ed. #inisterul *ndustriei /!imice,
+,I6.
/otru, #., =roca, #. >oxicologie analitic, :ucureti, Ed. #edical, +,II.
/otru, #., =opa, 1., Stan, >., =reda, B. >oxicologie, :ucureti, Ed. )idactic i pedagogic,
+,,+.
;+6
)nil, 9., /otru, #., Bec!ifor, #. 9!id de date toxicologice, :ucureti, Ed. #edical,
+,IE.
)roc!ioiu, 9., #angalagiu, *., )ru, *. Elemente de teorie i practic toxicologic, *ai, Ed.
)emiurg, ;77+.
)roc!ioiu, 9., #angalagiu *., )ru *. :ioc!imie general, *ai, Ed. )emiurg, ;77;.
9ofi, E., *onic, 0. >oxicologia medicamentului, /raio"a, Ed. #edical $ni"ersitar, ;77G.
*onescu, )., )rgan, S., )e!elean, /. Elemente de toxicologie a medicamentului, >imioara,
Ed. #irton, ;77G.
Stroescu, &. 0armacologie, :ucureti, Ed. :ig 'll, +,,,.
&oicu, &. >oxicologie clinic, :ucureti, Ed. 'lbatros, +,,G.
;+F