A.

CONINUTUL GENETICII UMANE

1. GENETICA TIINA EREDITII
I VARIABILITII

2. GENETICA UMAN - DISCIPLIN
FUNDAMENTAL, CLINIC I
MEDICO-SOCIAL.
A.CONINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII
EREDITATEA
proprietatea unui individ de a transmite la
urmai caracterele personale precum i cele
ale speciei sale.
Se transmit informaiile pentru realizarea
caracterelor.
Ereditatea = proces informaional care
presupune stocarea, expresia i transmiterea
informaiei necesare pentru realizarea
caracterelor unui individ.
Ereditatea este o FUNCIE.
A.CONINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII
Substratul molecular al ereditii:

acidul deoxi-ribonucleic (ADN)

3 funcii majore.

deine informaia ereditar .
exprim informaia ereditar .
transmite informaia ereditar .
A.CONINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII
ADN deine informaia ereditar

macropolimer de nucleotide
codificat - unitate de cod:
CODON (3 nucleotide nvecinate) AMINOACID
GENOM = totalitatea informaiei din ADN.
GENA = unitatea de informaie ereditar
"o gen un caracter "
MUTAIE (modificare a structurii genice)
variant genic normal sau anormal.
Mutaiile = cauze majore de boal sau
predispoziie la boal
A.CONINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII
ADN deine informaia ereditar

ADN + proteine cromosomi (= fibre de
cromatin)
cromosomi substratul morfologic al
ereditii;
n celulele somatice 46 de cromosomi
(2n= numr diploid);
n celulele sexuale 23 de cromosomi
(n= numr haploid).
cromosom = succesiune caracteristic de
gene
A.CONINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII
ADN exprim informaia ereditar

Transcripie + Translaie

Transcripie - copierea informaiei
genetice corespunztoare unei gene
molecul de ARNm (mesager):

Translaie decodificarea informaiei
genetice dintr-o molecul de ARNm
secven peptidic
A.CONINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII
VARIABILITATEA
fenomenele care produc diferenele
genetice dintre indivizii unei populaii,
precum i ntre populaii diferite .
3 surse de variabilitate:
Recombinrile genetice fenomene normale n
meioz i fecundare.
Mutaiile genetice fenomene anormale n cursul
diviziunilor celulare;
Migraiile populaionale
A.CONINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII
VARIABILITATEA

fiecare individ are o
structur genetic unic i
specific.
B. CONINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA UMAN DISCIPLIN FUNDAMENTAL, CLINIC I
MEDICO-SOCIAL
DISCIPLIN FUNDAMENTAL
Genetica uman disciplin
fundamental studiul structurilor,
mecanismele i legile de baz ale
ereditii.
Ereditatea controleaz toate
procesele vieii genetica uman
baza medicinii moderne.
B. CONINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA UMAN DISCIPLIN FUNDAMENTAL, CLINIC I
MEDICO-SOCIAL
DISCIPLIN CLINIC
Genetica uman genetica medical
relaia ereditate boal - importana mutaiilor
n producerea bolilor sau predispoziiei la boli.
Genetica medical - specialitate distinct:
diagnosticul i ngrijirea pacienilor cu boli genetice;
ngrijirea familiilor bolnavilor prin:
sfat genetic,
diagnostic prenatal,
screening neonatal
diagnostic presimptomatic.
Importan n asistena medical a populaiei
pstrarea strii de sntate a generaiilor
viitoare.
B. CONINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA UMAN DISCIPLIN FUNDAMENTAL, CLINIC I
MEDICO-SOCIAL
DISCIPLIN MEDICO-SOCIAL

bolile genetice = problem major de
sntate public:
afecteaz peste 5% din nou-nscui,
intereseaz orice ORGAN si orice VRSTA
boli cronice i invalidante,
cheltuieli importante de asisten medical i
social
pot fi prevenite genetica comunitar.
B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL
1. INDIVIDUALITATEA GENETIC I
BIOLOGIC.

2. DETERMINISMUL CARACTERELOR
FENOTIPICE .
B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL
INDIVIDUALITATEA GENETIC I BIOLOGIC
INDIVIDUALITATEA GENETIC
totalitatea informaiei genetice a unui individ =
GENOTIP = 2n cromosomi.
genotipul se formeaz n timpul fecundrii:
n crs (ovul) + n crs (spermatozoid) = 2n crs
(zigot) COMBINAIE GENETIC NOU,
UNIC, CONSTANT I IREPETABIL
genotipul programul ontogenetic:
succesiune de etape de dezvoltare prestabilite exact,
diferite calitativ i precis delimitate temporal
B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL
INDIVIDUALITATEA GENETIC I BIOLOGIC
INDIVIDUALITATEA BIOLOGIC
FENOTIP
ansamblul unic de caractere specifice,
produse prin interaciunea permanent i n
proporii diferite dintre genotip i mediu
B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE
Caractere fenotipice:

ereditare (factori genetici);

multifactoriale (factori genetici + de mediu);

ecologice (factori de mediu).
B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE
CARACTERE EREDITARE
Determinate 100% de genotip;
Pot fi:
de specie numai ereditare:
ex. numr specific de cromosomi barier
reproductiv;
ereditare normale;
ereditare anormale.
B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE
CARACTERE EREDITARE NORMALE
determinate monogenic,
transmise mendelian;
>30 sisteme grupale:
grupe sanguine (ABO, Rh, MN, etc.),
grupe serice (haptoglobine, transferine, .a.),
grupe enzimtice (fosfataz acid, etc.),
grupe tisulare (antigenele HLA);
majoritatea polimorfe > variante n populaie:
pentru sistemul de grup sanguin ABO grupe A, B, AB i O;

fiecare individ posed
numai o anumit variant dintr-un sistem;
o combinaie specific de variante unicat biologic
B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE
CARACTERE EREDITARE ANORMALE
determinate de mutaii,
prezente la unii indivizi BOLI GENETICE:
boli cromosomice (sindrom Down = trisomia 21 etc.),
boli monogenice (hemofilia .a.),
boli mitocondriale (atrofia optic Leber),

NB nu toate bolile genetice sunt ereditare

unele boli genetice pot fi influenate de mediu
posibiliti de profilaxie i terapie
ex. fenilcetonuria (deficit de fenilalanil-hidroxilaz) retard
mental sever;
eliminarea din alimentaie a fenilalaninei dezvoltare
intelectual normal
B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE
CARACTERE MULTIFACTORIALE

determinate de interaciunea ereditate
mediu

pot fi:
normale;
anormale.
B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE
CARACTERE MULTIFACTORIALE NORMALE

numeroase caractere normale:
talia;
greutatea;
inteligena;
tensiunea arterial;
contribuia ereditar este poligenic;
genotipul determin:
un procent din caracter = HERITABILITATE;
limita maxim de dezvoltare a caracterului;
norme de reacii la factorii de mediu.
B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE
CARACTERE MULTIFACTORIALE ANORMALE

boli multifactoriale (B)
tipuri:
anomaliile congenitale izolate anencefalia, DSV;
bolile comune ale adultului HTA, DZ;
boli prin mutaii somatice cancere, boli autoimune;
contribuia ereditar este poligenic au caracter
familial, fr transmitere mendelian;
genotipul PREDISPOZIIE LA BOAL (PG);
B = PG + M msuri de profilaxie:
identificare persoanelor cu predispoziie genetic;
evitarea factorilor nocivi de mediu

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE
CARACTERE ECOLOGICE

ageni fizici, chimici sau biologici agresiuni boli aparent
negenetice.

efectele agresiunilor exogene influenate de GENOTIP
mod specific de rspuns la agresiuni ECOGENETICA
studiaz variaiile individuale determinate genetic la aciunea factorilor
externi;
alergenii, alcoolul, fumatul, infeciile efecte diferite la persoane diferite
manifestarea i gravitatea mbolnvirilor FARMACOGENETICA
studiaz diferenele genetice individuale n rspunsul organismelor la
aciunea medicamentelor;
medicamente oxidante la persoane cu deficiena n G6PD
(asimptomatice) anemie hemolitic

factorii de mediu Fenocopii:
manifestri de boal similare cu boli genetice
importante n sfat genetic riscuri de recuren diferite (ex.,
microcefalia).
DOGMA FUNDAMENTAL A GENETICII
GENOTIP FENOTIP

MEDIU

ADN ARNm PROTEIN
transmitere transcripie translaie
ereditar
ADN

Descifrarea structurii ADN
= singura cale pentru nelegerea naturii i funciei GENEI:
stocarea, expresia i transmiterea informaiei genetice
U.M.F IAI
-A-T-C-G-C-G-A-T-T-A-C-G-A-T-
-T-A-G-C-G-C-T-A-A-T-G-C-T-A-
n anul 1953, J.D. WATSON
i F. CRICK au propus un
model al structurii ADN:
alctuit din dou catene
polinucleotidice (A, G, T,C),
legate complementar prin
bazele azotate: A-T; G-C,
nfurate ntr-o elice dubl,
rsucit spre dreapta.
A). STRUCTURA
ADN
U.M.F IAI
STRUCTURA ADN
n anul 1962, James
Watson i Francis Crick
au primit premiul Nobel

Modelul structurii ADN
universal valabil n lumea
vie.

ADN devine nu numai
esena geneticii ci i un
veritabil simbol
al vieii *
i al medicinii moleculare*
U.M.F IAI

1. STRUCTURA PRIMAR I
SECUNDAR A ADN
1.1. STRUCTURA PRIMAR
ADN este un macro-polimer
de dezoxiribonucleotide;
[P
5
dR
1
- N]
n

Pentoz
D-2-dezoxiriboza
Baz azotat:
Pur A, G
Pir T, C
Grup fosfat
(ac.ortofosforic)
U.M.F IAI
Polimerizarea nucleotidelor: legturi
covalente (puternice) 3- 5 fosfodiester*

Se formeaz o caten (lan):
- continu,
- linear (neramificat!)
o parte "constant" (ax) fosfo-
glucidic i
o parte variabil bazele
azotate *,
polaritate 5 3

Aceast caten = structura PRIMAR a
ADN - ce deine informaia ereditar
codificat

1.1. Structura primar a ADN U.M.F IAI
Informaia genetic codificat = secvena (ordinea)
nucleotidelor determin ordinea aminoacizilor n proteine.
5'- ATGCCTAGATCA - 3'
aa1- aa2-aa3- aa4

alfabet nucleic = patru "litere": A, T, G, C

"cuvinte" de trei litere = triplet sau codon aminoacid
ATG Met
asamblate ntr-o "fraz" = o gen = unitatea de informaie
genetic; secvena nucleotide secvena AA n protein.

ATG TGT AAA CCA
Met cis lys pro
1.1. Structura primar a ADN U.M.F IAI
Sensul de "citire" al informaiei genetice este determinat
de polaritatea 5' 3' a catenei de ADN
5'- ATGCCTAGATCA - 3'
aa1- aa2 -aa3-aa4



1.1. Structura primar a ADN
Informaia NU poate fi citit corect
dect ntr-un singur sens:
ROMA

U.M.F IAI

Mutaia genei substituia unui nucleotid
modificarea unui codon * nlocuirea unui
aminoacid modificarea structurii i funciei
proteinei sintetizate.
ATG TGT AAA CCA ATG AGT AAA CCA
Met cis lys pro Met ser lys pro

1.1. Structura primar a ADN
Informaia genetic
U.M.F IAI
1.2. STRUCTURA SECUNDAR a ADN
dou catene
polinucleotidice,
legate ntre ele prin
bazele azotate,
n mod complementar :
b. purin. b. pirimid.
A T i G C *
cele dou catene sunt
strict codeterminate.
De exemplu:
5'-ACGTCAG-3
3'-TGCAGTC-5 *
U.M.F IAI
Legea
complementaritii
bazelor explic
mecanismele prin care se
realizeaz funciile
genetice ale ADN:
transcripia,
replicarea,
repararea leziunilor,
recombinarea

Pentru aceste funcii catenele
se pot desface parial
matrie pt sinteza unor noi
molecule complementare
(ARNm sau ADN).
1.2. Structura secundar a ADN
U.M.F IAI
catenele ADN sunt
antiparalele ()
catenele ADN se
nfoar plectonemic
dubl spiral elicoidal
coaxial - dextrogir.
Structura ADN este
perfect regulat ! ( 2 nm;
pas=3,4nm)
Dou anuri laterale: mic
(histone) i mare ( proteine
reglatoare)
n condiii fiziologice -
molecula ADN are o mare
stabilitate metabolic.
1.2. Structura secundar a ADN
U.M.F IAI
1.3. Denaturarea i hibridizarea ADN
n condiii experimentale
(tratare termic sau chimic)
ruperea (desfacerea)
legturilor de hidrogen =
denaturare monocatene *.

monocatenele de ADN rcite
lent se pot reasocia pe baza
complementaritii =
renaturare sau hibridizare.

rcire brusc monocatene
separate

U.M.F IAI

DENATURAREA I HIBRIDIZAREA ADN
Monocatenele ADN separate se pot
uni, pe baz de complementaritate,
cu alte monocatene de ADN sau
ARN formnd hibrizi moleculari;

HM folosii n diagnostic i
tratament:

hibridizare ntre o monocaten de ADN
nativ i o "sond de ADN (secven
de ADN obinut artificial) ce corespunde
unei gene, marcat fluorescent:
- hibridizarea sondei prezena
semnalului prezena genei;
- absena semnal = deleia genei
U.M.F IAI
B. STRUCTURA GENOMULUI
UMAN
Genomul uman (GU) =
coninutul ADN celular sau
ansamblul integrat al celor 25 de molecule diferite de ADN (24 n
nucleu: 22 autosomi+X+Y i 1 n mitocondrii), = 3,2 miliarde de pb
GU = un genom nuclear (complex, 99,5% ADN) + un
genom mitocondrial (simplu i mic, 0,5%).
U.M.F IAI
1. PROIECTUL GENOM UMAN
(1990 2005)
Obiectivele majore ale PGU:

descifrarea secvenei nucleotidice i structurii GU
(harta genetic a omului),
identificarea genelor umane (cartea vieii).
U.M.F IAI
PROIECTUL GENOM UMAN
(1900 2005)
februarie 2001:
schia iniial a GU,
octombrie 2004:
versiunea finisat,
de nalt precizie, a
secvenei nucleotidice
aproape complete a GU
(2,85 miliarde de pb sau ~
99% din eucromatin).
GENOMICA STRUCTURAL
U.M.F IAI
U.M.F IAI
U.M.F IAI

GENOMIC STRUCTURAL
( patru comentarii majore)
1. Numrul genelor umane
este surprinztor de mic
(~25.000).

Reprezint mai puin de
... 5 % din GU

Genele sunt distribuite
inegal ntre i n
interiorul cromozomilor

Cine face diferena dintre
OM i alte specii * ?
Poziia genelor n genom
Structura mai complex
(modular) a genelor i
proteinelor.
Modul n care lucreaz
genele (mai intens, mai
complex);
U.M.F IAI
GENOMIC STRUCTURAL

2. Genomul a dou
persoane nenrudite,
din populaii diferite,
are n comun 99,9%
din secvenele nu-
cleotidice din ADN.
Ce deosebete atunci un
om de altul, fcndu-ne pe
fiecare dintre noi UNIC?

diferena de 0,1% (3 mil
pb) = POLIMORFISM
INDIVIDUAL
Se spulber definitiv
ideea raselor umane
U.M.F IAI
POLIMORFISMUL INDIVIDUAL al ADN
O,1 % din genom = 3 milioane pb.
Aceast mic parte din genom este alctuit din
diferite secvene polimorfice de ADN:

CNP: copy number repeats = secvene mari de ADN
MINISATELIII HIPERVARIABILI: secvene foarte scurte (14-65 pb),
SNPs ( single nucleotid polymorphism) 1 pb la fiecare 1000 pb
(n total 1,4 miliarde)

Numrul, secvena i poziia acestor markeri
polimorfici sunt caracteristice fiecrui individ
U.M.F IAI
POLIMORFISMUL INDIVIDUAL al ADN
O,1 % din genom = 3 milioane pb.
Markerii genetici individuali determin
(dar nc nu tim cum):
rspunsul la agresiuni (boal), predispoziia /
vulnerabilitatea la boal;
efectele medicamentelor (farmacogenomica)
coordonarea fizic, abilitile, memoria,
creativitatea
IMPORTAN:
U.M.F IAI
GENOMIC STRUCTURAL (1900-2005)
3. Descifrarea secvenei
GU i identificarea
genelor nu explic:
cum este structurat i
funcioneaz o fiin
uman;
rolul genelor n
starea de sntate i
boal.
Ce se va ntmpla n
epoca postgenomic
(2006?) ?
se va stabili funcia
precis a fiecrei gene
(adnotare funcional)
Se vor descifra relaiile
funcionale dintre gene:
la nivelul trasnscripiei
(transcriptom)
la nivelul proteinelor
(proteom)
GENOMIC FUNCIONAL
U.M.F IAI
4. Care vor fi consecinele descifrrii
GU
asupra medicinii clinice ?
...publicarea schiei GU va schimba cu siguran practica
medical n urmtoarele decenii;
medicina genomic va transforma profund medicina clinic


(Getting Ready for Gene-based Medecine
H. Varmus, N.Engl.J .Med, 2002)
MEDICINA GENOMIC
U.M.F IAI
Medicina genomic (molecular)
Elucidarea
mecanismelor
moleculare ale
bolilor
O nou TAXONOMIE (clasificare a bolilor)
pe subtipuri genotipice
DIAGNOSTIC MOLECULAR
(presimptomatic; predispoziie genetic)
NOI INTE I METODE TERAPEUTICE
PREDICIE I PROFILAXIE PERSONALIZAT
(riscul individual)
TERAPIE INDIVIDUALIZAT
(farmacogenomic)
U.M.F IAI
PRECIZRI:
1. Transformrile poteniale ale practicii clinice se vor
face TREPTAT, vor fi lente dar profunde.
2. Vom traversa o perioad de TRANZIIE ce implic
dou categorii de aciuni:
a) mbuntirea trainingului medical s fim pregtii
s nelegem i aplicm medicina genomic.

... n stadiul actual avem nevoie de cunotine, vocabular i,
mai ales, de un concept larg despre rolul genomicii pentru a
evita RISCUL DE A NU NELEGE MEDICINA VIITOARE
(Dumont-Driscoll - 2002)
U.M.F IAI
PRECIZRI:
b) Schimbarea treptat a gndirii clinice i ngrijirii
medicale
(3 concepte fundamentale):

n medicina clasic pe primul plan este BOALA,
n medicina genomic important este BOLNAVUL
(medicina personalizat)
Se va trece de la diagnostic i tratament la
predicie i profilaxie personalizat
bazate pe susceptibilitile genetice individuale;
...pstrarea sntii va deveni mai important dect
tratarea bolii.
U.M.F IAI
MEDICINA SECOLULUI XXI VA FI:
PERSONALIZAT, PREDICTIV, PREVENTIV