1

GENETICA
BOLII CANCEROASE
2
GENETICA BOLII CANCEROASE
CANCERUL = grup de boli (carcinoame; sarcoame;
leucemii i limfoame) caracterizate prin proliferarea
celular necontrolat TUMOR (neoplasm):
benign limitat la esutul de origine;
malign invadeaz esuturile vecine i la distan (metastaze)

CAUZE:
Factori de mediu (75%) alterri aparat genetic;
Predispoziie genetic mutaii genice;
Vrsta erori de replicare i de reparare a ADN

Cancerul este o boal genetic a celulelor somatice
producerea de MUTAII MULTIPLE, n gene care
controleaz: proliferarea celular, ciclul mitotic,
repararea ADN, apoptoza.

U.M.F IAI
3
Genetica bolii canceroase
Formarea tumorii : ncepe cu mutaii ale unor gene ce
controleaz proliferarea celular o celul anormal
hiperproliferare + instabilitate genomic CLON
anormal, TUMOR benign

Dup iniiere, tumora evolueaz multistadial prin
acumularea unor noi modificri genetice i epigenetice
imortalizare + invazia esuturilor vecine + angiogenez i
metastazare TUMOR MALIGN (CANCER)

U.M.F IAI
4
1. GENE IMPLICATE N CANCER.
1.1. ONCOGENELE
Identificate iniial la retrovirusurile ce produc tumori la
animale: oncogene virale (v-onc); ex.:
gena src (Rous sarcoma virus);
gena ras (Rat virus sarcoma).
Ulterior, descoperite n tumorile umane: oncogene
celulare: (c-onc);
Structura v-onc ~ c-onc; virusurile = vectori c-onc
Oncogenele secven asemntoare cu a unor gene
normale ce controleaz creterea i diferenierea
celulare = gene proliferative sau proto-oncogene;
Funcioneaz n anumite etape ale dezvoltrii apoi
sunt represate.
U.M.F IAI
5
Oncogenele
FUNCIA PROTOONCOGENELE:
codific diferite componente ale
cilor de semnalizare pentru
proliferarea celular:
1) factori de cretere (ex.,PDGFB);
2) receptori factori de cretere
(ex., EGFR, RET);
3) componente intracelulare
(ex.,RAS, ABL);
4) proteine nucleare (factori
transcripie) (ex., MYC);
5) proteine de control a ciclului
celular (ex., MDM2).
U.M.F IAI
6
Oncogenele
ACTIVAREA PROTOONCOGENELOR n celulele somatice:
mutaii punctiforme ( cancerigeni ex., gena RAS);
translocaii cromozomiale (plasarea proto-onc n proximitatea altei
gene active) (ex., t(9q;22q) n Leucemia mieloid cronic;
inserii virale;
amplificare genic.

Activarea oncogenelor = ctig de funcie ONCOGENELE AU
EFECT DOMINANT LA NIVEL CELULAR o singur alel mutant (An)
modific fenotipul celular
U.M.F IAI
7
1.2. GENELE SUPRESOARE ALE CRETERII
TUMORALE (GSCT)
GSCT ( receptori; proteine citoplasmatice / nucleare) inhib
proliferarea celular (tumor-suppressor genes).
Mutaiile GSCT pierderea funciei de supresie proliferare
celular necontrolat.

Au efecte RECESIVE (aa) la nivel celular
Transformarea unei celule normale ntr-o celul tumoral
necesit dou mutaii ale GSCT
(ipoteza "two hits", Knudson, 1971):
prima mutaie poate fi motenit (n cancerele erditare) sau dobndit postnatal
(Na) stare heterozigot.
a dou mutaie pierderea heterozigozitii (loss of heterozygosity - LOH)
(aa).
U.M.F IAI
8
Genele supresoare ale creterii tumorale:
1). gene gatekeeper,
2). gene caretaker.
1). Genele gatekeeper (portar):
controleaz creterea
celular
(reglez proto-oncogenele
inhib mitoz sau activeaz
apoptoza);
mutaiile lor hiper-
proliferare
ex.:
gena TP53 (50% din toate
cancerele);
genele BRCA1 i BRCA2 -
cancerele de sn;
gena APC (~70% dintre
cancerele colorectale),
2). Genele caretaker
(ngrijitor):
menin stabilitatea
genomului;
mutaiile lor instabilitatea
genomic (IG):
anomalii genice
anomalii cromozomiale
IG determin alte mutaii
exacerbeaz capacitatea de
proliferare celular.
U.M.F IAI
9
2. ANOMALII CITOGENETICE N CANCERE
a) Anomaliile numerice (aneuploidii):
sunt frecvente dar nespecifice;
pierderea sau ctigul unor cromozomi,
datorit instabilitii genomice;
produc noi dezechilibre ale genelor (de pe aceti cromozomi)
implicate n proliferarea celular;
b) Anomalii structurale
translocaii reciproce (n leucemii i limfoame) produc rearanjri
genice ce determin activarea unor oncogene;
sunt SPECIFICE pentru anumite neoplazii diagnostic; ex.:
t(9q;22q) pt leucemia mieloid cronic;
t(1q;19q) pt leucemia acut limfoblastic.
anomalii complexe cromzomi marker (n tumori solide)
U.M.F IAI
10
Exemplu: Leucemia mieloid cronic t(9q;22q)
Translocaia produce
activarea protooncogenei ABL
prin fuziunea cu gena BCR

Gena hibrid BCR-ABL
produce o protein anormal
LMC

Identificarea ei sinteza unui
inhibitor specific (Gleevec)
moartea celulelor tumorale !!!
U.M.F IAI
11
3. EVOLUIA MULTISTADIAL A CANCERELOR
1) Cancerul se dezvolt dintr-o singur celul somatic mutaii
succesive (hiperproliferare + instabilitate genomic) CLON.

2) Reactivarea telomerazei (oncogena MYC) mutaii gene reparare
erori replicare (MMR) + aneuploidii IMORTALIZAREA
CELULELOR TUMORALE.

3) Noi mutaii n ADN nuclear i mitocondrial + modificri epigenetice
(metilarea regiunilor promotor a GSCT inactivare) angiogenez
+ invazie i metastazare TUMOR MALIGN
U.M.F IAI
12
4. CANCERELE EREDITARE I FAMILIALE
a) CANCERELE EREDITARE
Peste 50 de boli mendeliene se asociaz cu
forme specifice de cancer.
Majoritatea se transmit AD (risc
recuren 50%).
Produse de mutaii ale unor gene GSCT prin
dou mutaii succesive
Caracteristici:
Asociaz i alte modificri fenotipice non-
neoplazice diagnostic precoce.
Debut precoce
Specificitate tisular
Expresivitate variabil
Este posibil testarea genetic a rudelor gr I
cu risc crescut de cancer
U.M.F IAI
13
Cancerele ereditare
Forme mai frecvente:
cancerul de sn i ovar ereditar
- circa 2-3% din CS; transmitere AD;
- mutaii (1:500) n gena BRCA1 (17q21) sau BRCA2;
polipoza adenomatoas familial (FAP)
- 1% din cancerele colorectale
- mutaii gena APC (5q21)
cancerul colorectal nonpolipozic ereditar (HNPCC)
(sdr.Lynch)
- 3-6% din cancerele colorectale;
- mutaii ale genelor MMR erori de replicare a ADN;
sindromul Li-Fraumeni
- sarcoame, cancer sn, .a n aceeai familie.
- mutaii n genele P53 (85%) sau CHEK2.
U.M.F IAI
14
b) CANCERELE FAMILIALE
Frecvent sunt cancerele ginecologice sau digestive
Se caracterizeaz prin agregarea familial, dar fr
transmitere mendelian importana anamnezei
familiale corecte !!!.
DEBUT RELATIV PRECOCE
Produse de variante alelice ale acelorai gene
(caretakers) implicate i n cancerele ereditare
Risc de recuren: moderat
U.M.F IAI
15
5. NOI PERSPECTIVE N DIAGNOSTICUL I
TRATAMENTUL CANCERELOR
Descifrarea substratului molecular al unor cancere noi
metode de:
depistare precoce a neoplaziilor maligne
ex., dozarea unor markeri moleculari cu specificitate de organ
(antigenul prostatic specific psa, n cancerul de prostat sau
antigene carbohidrat n cancere digestive sau genitale.
evaluarea prognosticului i rspunsului la tratament
elaborarea unor metode de terapie specific bazate pe
anticorpi monoclonali contra proteinelor oncogene (ex., Gleevek;
Herceptin; Avastin)
terapia genic: inactivarea oncogenelor (prin nucleotide
antisens) sau inseria unor gene supresoare a creterii tumorale
CANCERUL VA FI NVINS !!!
U.M.F IAI