1

PROFILAXIA i TRATAMENTUL
BOLILE GENETICE
2
PROFILAXIA BOLILOR GENETICE
= ansamblu de msuri pentru:
1. cunoaterea i EVITAREA CAUZELOR bolilor genetice

2. DEPISTAREA familiilor i persoanelor cu RISC GENETIC CRESCUT

3. DIAGNOSTICUL PRECOCE al persoanelor afectate.
U.M.F IAI
3
A). PRINCIPALELE DIRECII
DE PROFILAXIE A BOLILOR GENETICE
1. PROFILAXIA PRIMAR = evitarea APARIIEI bolilor genetice.
(a). Prevenirea PRODUCERII i/sau TRANSMITERII MUTAIILOR.
(b) Prevenirea APARIIEI BOLII la persoanele sntoase dar cu
PREDISPOZIIE GENETIC la boal.

2. PROFILAXIA SECUNDAR = DEPISTAREA PRECOCE a bolii
(c) Prevenirea NATERII unui copil cu genotip anormal la
cuplurile cu risc genetic crescut.
(d) Prevenirea MANIFESTRILOR bolilor genetice sau ale
COMPLICAIILOR lor la un copil nscut cu o boal genetic.
U.M.F IAI
4 DIRECII DE PROFILAXIE, fiecare cu
mai multe ACIUNI
4
1. PROFILAXIA PRIMAR:
a). Prevenirea PRODUCERII i/sau TRANSMITERII
MUTAIILOR.
Prevenirea PRODUCERII MUTAIILOR:
1. Cunoaterea i evitarea agenilor mutageni*.
Majoritatea mutaiilor sunt spontane,
prin erori de replicare / distribuie frecvena lor crete cu vrsta
2. Reducerea vrstei reproductive:
femei sub 35 - 38 ani risc copii cu s. Down;
brbai sub 45 ani risc copii mutaii genice (ex.
neurofibromatoza 1; acondroplazia).
U.M.F IAI
5
Prevenirea PRODUCERII i/sau TRANSMITERII MUTAIILOR.
Prevenirea TRANSMITERII* MUTAIILOR la descendeni, prin:

1. sfat genetic determinarea riscului genetic;
2. diagnostic pre-simptomatic (naintea reproducerii) la purttorii
sntoi de mutaii dominante care se manifest clinic tardiv (ex.
ADPKD= boala polichistic renal a adultului cu transmitere AD);
3. depistarea heterozigoilor sntoi (purttori de mutaii
recesive) Na + Na = 25% copii bolnavi;
4. evitarea cstoriilor consanguine cresc frecvena ntlnirii
heterozigoilor.
U.M.F IAI
6
1.b). Prevenirea APARIIEI BOLILOR
la persoane sntoase dar cu PREDISPOZIIE
GENETIC la boli multifactoriale (PG + M = B).
1. cunoaterea factorilor genetici (genelor) care determin PG
cercetri*;
2. identificarea persoanelor sntoase cu PG; ex.:
determinarea mutaiilor n genele BRCA1 i BRCA2 PG
la cancerul de sn;
proba hiperglicemiei provocate n DZ.
3. evitarea factorilor de mediu care transform PG BOAL.
U.M.F IAI
7
2. PROFILAXIA SECUNDAR:
DEPISTAREA PRECOCE* A BOLII
c). Prevenirea NATERII unui copil cu genotip anormal
la cuplurile cu risc genetic crescut, prin adoptarea
unei opiuni reproductive:

1. contracepia voluntar (temporar/definitiv)
adopie
2. fecundare in vitro (FIV) donatori de gamei,
3. diagnostic preimplantator,
4. screening i diagnostic prenatal.
U.M.F IAI
8
PROFILAXIA SECUNDAR: DEPISTAREA PRECOCE A BOLII
d). Prevenirea MANIFESTRILOR sau ale COMPLICAIILOR
bolii la un copil nscut cu o boal genetic, prin:

1. screening neonatal depistarea precoce a nou-nscuilor
cu genotip anormal dar fr semne clinice de boal n
perioada neonatal (ex., fenilcetonurie);
2. diagnostic postnatal precoce;
3. diagnostic pre-simptomatic.
U.M.F IAI
9
B). SFATUL GENETIC
SG = proces de comunicare prin
care pacienii i/ sau rudele lor cu
risc pentru o boal genetic sunt
informai i sftuii asupra:
- bolii i consecinelor sale,
- cilor prin care boala poate fi
ameliorat sau prevenit ,
- probabilitii (RISCULUI) apariiei
sau transmiterii ei n familie.

Pacientul / familia vor fi ajutai
s neleag:
boala: diagnosticul, evoluia,
posibilitile de ngrijire;
natura genetic, modul de
transmitere, gravitatea bolii i
riscul de recuren;
opiunile i alternativele
reproductive determinate de risc;
s ia o decizie informat;
s beneficieze de cea mai bun
corecie a bolii / riscului genetic
U.M.F IAI
10
SFATUL GENETIC (v. LP):
1. OBIECTIVE I CIRCUMSTANE DE ACORDARE.
2. PRINCIPII I METODE (ETAPE) DE REALIZARE.
3. CATEGORII DE RISC GENETIC (cu explicaii i exemple).
4. RISCUL GENETIC N BOLILE CROMOZOMIALE.
5. RISCUL GENETIC N BOLILE MONOGENICE
6. RISCUL GENETIC N BOLILE MULTIFACTORIALE.
7. PROBLEME ETICE:
Informaii clare, complete, corecte i neprtinitoare
Hotrrea final va aparine NUMAI individului / cuplului = SG nondirectiv
U.M.F IAI
(Genetic medical: pag 316-326 si 560-562)
11
C). SCREENINGUL BOLILOR GENETICE
1. DEFINIIE, PRINCIPII, CLASIFICARE.

Screeningul genetic:
identificarea PREZUMTIV ntr-o populaie a unei boli sau a
unui genotip anormal ne manifest clinic,
prin aplicarea unor proceduri simple, rapide, ieftine i cu
acuratee ridicat,
n scopul SORTRII persoanelor aparent sntoase care
probabil AU boala de cele care probabil NU au boala.
U.M.F IAI
12
SCREENINGUL BOLILOR GENETICE PRINCIPII:
Testele de screening :
NU PUN DIAGNOSTICUL de boal
ci IDENTIFIC un grup populaional, la care vor trebui fcute
ALTE TESTE DIAGNOSTICE.


OBIECTIVE - printr-o intervenie precoce adecvat:
procesele patologice s fie prevenite (dgn+trtm);
sau persoanele implicate s ia o decizie reproductiv informat.
U.M.F IAI
13
2. TIPURI DE SCREENING GENETIC
n funcie de populaia int:
screening populaional i screening familial
(1). Screeningul populaional:
prenatal : DTN, sdr. Down .a;
neonatal : fenilcetonurie; hipotiroidie congenital, .a.
postnatal : purttori sntoi de mutaii:
- heterozigoi (Na sau X
N
X
a
) pentru o boal recesiv frecvent
(talasemie, fibroz chistic; distrofie muscular Duchenne, etc);
- n viitorul apropiat determinarea susceptibilitii individual
la boli comune (medicin predictiv).
U.M.F IAI
14
SCREENINGUL BOLILOR GENETICE: CLASIFICARE
(2). Screening familial:
depistarea precoce a bolii la rudelor gr.I II sntoase ale
bolnavului, pentru a preveni boala sau pentru a lua o decizie
reproductiv informat.
4 tipuri:
presimptomatic (ADPKD; hipercolesterolemie familial, boal
Huntington; cancer sn sau colon);
purttorii sntoi de an. cromozomiale echilibrate;
heterozigoii n boli recesive (fibroza chistic; distrofia muscular
Duchenne);
premutaii (n sdr. X fragil i alte boli prin mutaii dinamice).
U.M.F IAI
15
3. SCREENINGUL PRENATAL
DEFINIIE:
identificarea GRAVIDELOR CU RISC genetic / malformativ suficient
de mare,
pentru a justifica aplicarea unor proceduri de diagnostic INVAZIV,
care NU POT fi folosite la TOATE gravidele
(riscuri de avort, cost ridicat).
U.M.F IAI
16
SCREENINGUL PRENATAL
PRINCIPIU:
determinarea concentraiei unor markeri biochimici fetali* n serul
matern + ecografie fetal
pentru depistarea fetuilor cu:
defecte de tub neural (DTN) deschise (i alte MCg),
sindrom Down (i alte aneuplodii).
---------------------
* proteine produse de ft n cursul perioadei gestaionale sau hormoni
produi de unitatea feto-placentar.
U.M.F IAI
17
2.1. SCREENINGUL PRENATAL AL DTN DESCHISE
Se face la 16 sptmni de
vrst gestaional;

alfa fetoproteina n serul
matern (AFP-SM) are valori
semnificativ mai mari la
gravidele cu fetui cu DTN
deschise.
U.M.F IAI
18
SCREENINGUL PRENATAL AL DTN DESCHISE
Circa 1-2% gravide au valori crescute ale AFP n serul matern
(peste pragul 2,5 MoM) se vor face TESTE DIAGNOSTICE:
ecografie fetal;
amniocentez + determinarea AFP i acetilcolinesterazei n
lichidul amniotic

Valori crescute ale AFP n LA se ntlnesc ns numai la 1 din 15
gravide cu AFP - crescute n serul matern
explicaie: exist i alte cauze ce produc creterea AFP-SM:
alte anomalii fetale, sindrom nefrotic, sngerri fetale.

Totui sensibilitatea AFP-SM este nalt
(depisteaz 80-90% DTN)
U.M.F IAI
19
2.2. SCREENINGUL PRENATAL AL SDR. DOWN
(SD)
INDICAIE: la gravidele peste 35 de ani (risc ~ 3).
dar:
numai 5 % din gravide au peste 35 ani;
doar 25-30 % copii SD au mame peste 35 ani;
se preconizeaz extinderea SPN la toate gravidele !!!.
U.M.F IAI
20
a). Screeningul seric al Sdr. Down
la 16 spt. ( 2) de sarcin.
TRIPLU TEST (TT):

AFP - scade cu
aproximativ 25%,
E3u - scade cu
aproximativ 25%,
HCG - crete, se
dubleaz.

TT este pozitiv la ~ 5 % din
testri
U.M.F IAI

21
Screeningul seric al Sdr. Down la 16 spt.
La gravidele cu test pozitiv obligatoriu AMNIOCENTEZ
de diagnostic FISH interfazic i/sau cariotip.
Test fals pozitiv la 5% din gravide cu TT pozitiv ft
normal;
valorile markerilor pot fi influenate de ali factori : vrsta
sarcinii; greutatea gravidei; gemeni; fumat etc
Test fals negativ la 5% din gravide cu TT negativ ft
SD (!!!).
U.M.F IAI
22
Screeningul seric al Sdr. Down la 16 spt.
Prinilor trebuie S LI SE EXPLICE nainte de test c:
triplul test este numai un test de screening si NU unul de
diagnostic;
valorile normale REDUC probabilitatea ca fetusul s fie trisomic, dar
NU exclud total SD (!!!).
diagnosticul de CERTITUDINE se stabilete exclusiv prin
amniocentez i analiz citogenetic.
triplul test identific numai circa 60% din fetuii cu SD
U.M.F IAI
23
Screeningul seric al Sdr. Down la 16 spt.
Performanele triplului test (60% SD) pot fi sporite la 70% dac se
cerceteaz un al patrulea marker:
inhibina A () sau beta-HCG () = quadruplul test (QT)

Efectuarea testelor (TT sau QT) la 16 spt VG 2-3 spt pentru
amniocentez i cariotip DEZAVANTAJ: perioad lung de
ateptare i anxietate !!!.
U.M.F IAI
24
b). Screeningul seric al Sdr. Down
la 12 spt. de sarcin (trim. I).
Detecie precoce prin testul dublu:
PAPP-A (proteina plasmatica A asociat cu sarcina) scade
iar beta-HCG (subunitatea beta liber a HCG) crete ;
se detecteaz circa 60% din sarcinile cu SD.

Rezultatele pot fi ns ameliorate prin cercetarea:
altor markeri serici: inhibina A; AFP; E3u i
a unui marker ecografic: translucena (edem) nucal 3 mm:

TEST INTEGRAT = {PAPP-A + HCG + inhibina A+ AFP + uE3} +
transl.nucal = rata de detecie de 80% , cu 3% fals pozitivi
U.M.F IAI
25
Screeningul seric al Sdr. Down la 12 spt. de sarcin (trim. I).
Detecia precoce (trim. I) are
avantaje psihologice i
dezavantaje: nu depisteaz DTN; costuri mai ridicate.

Faptul c:
din cazurile de SD se nasc din gravide tinere (!)
testul integrat are o rat de detecie de 80 %
sunt argumente puternice pentru generalizarea testului la toate
gravidele.
U.M.F IAI
26
3. SCREENINGUL NEONATAL
Pentru BOLI MONOGENICE:
relativ frecvente,
care nu pot fi
diagnosticate clinic
la natere,
au consecine
severe,
costisitor de tratat
dup apariia
manifestrilor clinice
fenilcetonuria
hipotiroidia congenital,

galactozemia,
hiperplazia congenital
suprarenalian.

fibroza chistic,
hemoglobinopatiile, distrofia
muscular Duchenne (la biei),
deficiena n alfa -1-antitripsin
boli care NU pot fi
tratate ci numai ameliorate
+ sfat genetic i DPN.
U.M.F IAI
27
3.1. SCREENINGUL NEONATAL PENTRU
FENILCETONURIE (PKU)
PKU - boal AR,
relativ frecvent (1:13.000 nateri),
produs de o deficien a fenilalanin-hidroxilazei
creterea concentraiei plasmatice a fenilalaninei i metabolitului
su fenilpiruvatul (fenilcetona),
scderea tirozinei.
Boala NU poate fi identificat clinic n primul an de
via.
Netratat, evolueaz >95% cazuri RM profund
RM poate fi prevenit cu o diet srac n fenilalanin,
din primele sptmni de via meninerea
fenilalaninei plasmatice la un nivel aproape normal.
U.M.F IAI
28
SCREENINGUL NEONATAL PENTRU FENILCETONURIE
SCREENINGUL neonatal al PKU msurarea
fenilalaninei ntr-o pictur de snge
(cromatografie sau testul de inhibiie bacterian Guthrie)

Teste pozitive DIAGNOSTIC: dozarea cantitativ a
fenilalaninei i tirozinei n plasm.

Sensibilitatea testului = 95%; specificitatea = 100%
U.M.F IAI
29
3.2. SCREENINGUL NEONATAL PENTRU
HIPOTIROIDISMUL CONGENITAL
Hipotiroidismul congenital (CH):
boal frecvent (circa 1:4000 de nateri);
produs de:
agenezia tiroidian non-genetic,
defecte genetice n sinteza tiroxinei;
Hipopituitarism;
netratat la timp retard mental (RM) + dismorfii;
tratamentul cu tiroxin previne RM.
Screeningul neonatal al CH msurarea TSH n probe
de snge recoltate a treia zi de via.
U.M.F IAI
30
D). DIAGNOSTICUL PRENATAL
DPN act medical complex, nalt informativ, permite
depistarea la ft a numeroase anomalii congenitale i boli
genetice.
DPN se face exclusiv n scopuri medicale pentru a evita
naterea unui copil cu o afeciune genetic sau malformativ
grav / serioas..
Tehnicile de DPN sunt relativ scumpe, invazive (risc avort) dar
beneficiile sunt mari.
U.M.F IAI
31
1. TEHNICI DE DIAGNOSTIC PRENATAL
Tehnici de DPN Timpul optim
(spt)
Afeciuni diagnosticate
(analiza crz; determinri
biochimice; analiza ADN)
TEHNICI STANDARD
a) Ecografia fetal
(nivel II)
10 18
Anomalii congenitale
b) Tehnici invazive
Biopsia de viloziti
coriale
10 - 12
Anomalii cromozomiale
Amniocenteza 15 - 18
- lichid
DTN (determinare AFP)
- celule
Anomalii cromozomiale
Boli metabolice (analize enzime)
Boli moleculare (analize ADN)
Cordocenteza 18 - 21
Anomalii cromozomiale
Boli hematologice i moleculare
U.M.F IAI
32
TEHNICI DE DIAGNOSTIC PRENATAL
Tehnici de DPN Timpul optim
(spt)
Afeciuni diagnosticate
TEHNICI SPECIALE

Diagnosticul genetic
preimplantator
2
Trisomiile frecvente
Unele boli moleculare (ADN)
Amniocenteza
precoce
12 14
Anomalii cromozomiale
Analiza celulelor
fetale n sg. matern
> 20
Anomalii cromozomiale
Boli moleculare (analiza ADN)
Fetoscopia > 20 Genodermatoze

U.M.F IAI
33
2. INDICAIILE DIAGNOSTICULUI PRENATAL
INDICAIILE MAJORE:

(1) Vrsta matern peste 35 ani
(2) Triplu test pozitiv semne ecografice de alarm.
(3) Anomlie cromozomial structural la unul dintre prini.
(4) Istoric familial de boal monogenic (AR, AD sau LX) care poate
fi diagnosticat la fetus prin analize biochimice sau ADN
(5) Istoric familial sugestiv pentru o boal legat de X pentru care NU
exist un test specific de DPN ( selecie sex).
(6) Copil cu o boal cromozomial (SD) de novo.
(7) Copil cu suspiciune de defect de tub neural.
(8) Rude de gradul I cu o malformaie unic (n special malformaie de
cord) sau un sindrom plurimalformativ (posibil mendelian)
(9) Agresiuni teratogene n cursul sarcinii.
(10) Istoricul obstetrical pozitiv (av.sp. repetate; nn mori)
U.M.F IAI
34
COMENTARII DPN
DPN o nou i valoroas opiune reproductiv* .
DPN normal n 95% din cazuri sprijin psihologic dar NU
exclude posibilitatea unei anomalii fetale !!!.
Depistare unei anomalii fetale (5%) cuplul parental va decide
evoluia ulterioar a sarcinii, n funcie de:
manifestrile i severitatea bolii,
posibilitatea penetranei i expresivitii variabile,
posibilitilor de corecie prenatal/ neonatal
Decizia informat a cuplului cu privire la ft va trebui respectat i
protejat (principiul autonomiei).

------------------------------------------
* Pn la introducerea DPN cuplurile cu risc genetic crescut aveau doar posibilitatea
asumrii riscului sau evitrii oricrei sarcini (prin contracepie sau sterilizare voluntar).
U.M.F IAI
35
Dileme i controverse etice
privind diagnosticul prenatal

(1). ntreruperea sarcinii cu un ft afectat:
- pentru:
ntreruperea sarcinii este un ru mai mic dect o via de suferin;
- contra:
dreptul ftului la via (to kill or not to kill);
alterarea semnificativ a statutului persoanelor handicapate.

(2). Autonomia cuplului versus beneficiul ftului.
Decizia cuplului de a ntrerupe sarcina n cazul unor afectri fetale medii sau
uoare, eventual tratabile:
- pentru:
se va respecta, pe baza principiului autonomiei.
- contra :
DPN se face exclusiv n scopuri medicale, pentru a evita naterea unui
copil cu o afeciune genetic sau malformativ grav/serioas.
U.M.F IAI
36
E). STRATEGII DE TERAPIE* A BOLILOR GENETICE
1. Tratament simptomatic;
2. tratament patogenic;
3. terapie de substituie;
4. terapie celular;
5. terapie genic:
de nlocuire a genei mutante,
de blocare a expresiei genei mutante.
U.M.F IAI
37
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
1. Tratamentul simptomatic = metode de tratament care
acioneaz la nivelul fenotipului:

metode educaionale prevenirea unor factori declanatori ai bolii,
metode farmacologice combaterea unor manifestri / complicaii,
intervenii chirurgicale corecia malformaiilor congenitale.
U.M.F IAI
38
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
2. Tratamentul patogenic = tratamentul tulburrilor
metabolice sau biochimice asociate bolilor genetice

Metode farmacologice sau nutriionale ce urmresc:
restricia substratului (ex., fenilalanin n PKU),
utilizarea unor ci metabolice alternative pentru ndeprtarea
metaboliilor toxici (ex., allopurinolul n gut),
utilizarea unor inhibitori metabolici (ex., statinele n
hipercolesterolemia familial),
nlocuirea produsului deficitar (ex., tiroxina n hipotiroidie).
U.M.F IAI
39
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
3. Metode de tratament care acioneaz la nivelul
proteinei deficitare
Terapia de substituie: ex, factorul VIII n hemofilia A; enzime
n boli lizozomale.

4. Terapia celular:
- transplante de organe,
- implantarea unor celule difereniate sau celule stem.
U.M.F IAI
40
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
5. Terapia genic

Terapia genic const n MODIFICAREA GENETIC a celulelor bolnavului
prin transferul ADN (gene, fragmente de gene, oligonucleotide) sau ARN
(oligonucleotide anisens),
cu ajutorul unui vector.
U.M.F IAI
41
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
Terapia genic somatic:

Introducerea unei gene n celulele somatice prin:
manipularea celulelor proprii ale pacientului n afara
organismului (terapie ex vivo),
tratarea celulelelor fr ndeprtarea lor din organism
(terapie in vivo).
U.M.F IAI
42
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
Terapia genic somatic:
Din punct de vedere al scopului urmrit, se pot deosebi:

terapia genic de NLOCUIRE (numit i terapia genic clasic) -
transferul n celulele somatice a unei gene normale
corespunztoare genei mutante
cu ajutorul unui vector viral sau non-viral;

terapia genic de BLOCARE a expresiei genei cu ajutorul uno
oligonucleotide anti-sens,
ribozime
ARN interferent
U.M.F IAI
43
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
Boli ereditare candidate pentru terapia genic

Deficiena adenozin dezaminazei.
Hemofilia B.
Distrofia muscular Duchenne
Fibroza chistic.
Hipercolesterolemia familial
U.M.F IAI
44
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
Terapia genic pentru bolile neereditare
Forme neereditare de cancere
Uciderea intit a celulelor canceroase
Inactivarea oncogenelor sau a proteinei codificat de oncogena
activat (ex, Herceptin, anticorp monoclonal pt proteina ERBB2 n
cancer de sn).
Inseria unor gene supresoare a creterii tumorale (precum gena
TP53 n cancerele ovariene).
unele boli cardiovasculare.
unele boli infecioase (SIDA)
U.M.F IAI