ADENOAMELE HIPOFIZARE

Dr. Mdlina Muat

Inst. de Endocrinologie C.I.Parhon, Bucuresti
TUMORILE HIPOFIZARE
I ncidenta: 10% din tumorile intracraniene la adult; 1% la copil
Majoritatea benigne, rar maligne (doar in prezenta metastazelor)

Etiopatogenie
Ipoteza mutatiei somatice: majoritatea adenoamelor hipofizare
sporadice sunt monoclonale
Ipoteza hipotalamica: dereglari ale stimularii hipotalamice pot
induce hiperplazie pituitara urmata de transformare adenomatoasa

Ipoteza Hipotalamica
PRO:
Adenoame reactive in insuficientele
glandulare primare (ex. hipotiroidism)
Soarecii transgenici pt. GHRH dezv.
Adenoame multiple pe pe fond de hiperplazie
somatotropa
soarecii knockout pt. D2 dezvolta
hiperplazie lactotropa si adenoame discrete
multiple
CONTRA
absenta tumorilor multiple
tesut hipofizar normal in jurul tesutului
tumoral
rata mica de recurenta dupa chirurgia
hipofizara
Ipoteza Hipofizara
PRO:
Omogenitate histologica
lipsa hiperplaziei in jur
adenoame mixte (GH/PRL) derivate din
celule pluripoentiale progenitoare
monoclonalitatea
chiurgia hipofizara este urmata de
vindecare in cazul microadenoamelor
CONTRA
Hiperplazia apare in MEN1/complex
Carney
unele tumori pot fi multi/oligoclonale de la
inceput
Ocazional policlonale
proteine reglatoare ale ciclului celular: PTTG, Rb, p16, p18, p27
proteine apoptotice: PTAG si p53
factori de crestere si receptorii acestora: FGF-2 & ptd-FGFR4,
EGF-R & ERBB2, NGF& p75NGFR activina, inhibina, follistatina, IL6, LIF
Transductori de semnal: proteine G ( proteina Gs alfa mutanta in 40 % din
somatotropinoame), CREB, RAS, prtein kinaze
dereglari ale feedback-ului de reglare a secretiei hormonale: CRH-R,
ACTH-R, 11betaHSD2, GHRHR, GHS-R, IGF1-R,ER, PRL-R, D2-R
In MENI mutatii ale genei MENI (supresor tumorala)
In complexul Carney: mutatii ale PRKAR1A
adenoame hipofizare familiale izolate: AIP s.a.11q13
Sdr. McCune Albright inactivarea act. GTP azice a Gs alfa cu cresterea AMPc
TUMORILE HIPOFIZARE ETIOLOGIE
Clasificarea adenoamelor hipofizare
Clinica: ad. functionale (clinic secretante) si nefunctionale
Marime: microadenoame <1cm, macroadenoame>1cm
Afinitatea tinctoriala: acidofile, bazofile, cromofobe
Imunohistochimie:
secretante de GH (somatotropinoame)
PRL (prolactinoame)
ACTH (corticotropinoame)
TSH (tirotropinoame)
FSH , LH (gonadotropinoame)
cu secretie mixta: ex. GH+PRL (somatomamotropinoame)
negativ (adenoame nule)
Evolutie: clasificarea Hardy (incapsulate, invazive)
Extensie : supraselara, infraselara, paraselara

Clinica adenoamelor hipofizare
1. Elemente legate de excesul hormonal

2. Elemente legate de insuficienta hipofizara

3. Elemente ale sindromului mecanic tumoral




ADENOAME SECRETANTE DE GH
ACROMEGALIA
ETIOPATOGENIE SI FIZIOPATOLOGIE
Etiologie:
adenoame hipofizare: somatotrop/somatomamotrop (99%)
ganglocitom hipotalamic / hipofizar
tumori cu secretie ectopica de GHRH: T.carcinoide (bronsice, GI/pancreatice);
alte tumori insulare pancreatice, carcinomul cu celule mici, adenoame adrenale
secretia ectopica de GH (rarissim)

Patogenie:
40% din somatotropinoame au mutatii activatoare ale prot Gsalfa
Formele familiale: mutatii MENI, AIP, PRKAR1A

Fiziopatologie:
Exces secretor de GH induce cresterea IGF1urmata de promovarea cresterii
(sinteza de ADN, ARN, )
Cu proliferarea oaselor, tesuturilor moi, viscerelor
COMPLICATII
1. HTA

2. DIABET ZAHARAT sau toleranta alterata la glucoza

3. APNEE DE SOMN

4. BOALA CARDIACA ISCHEMICA

5. INSUFICIENTA CARDIACA CONGESTIVA

6. Risc crescut de POLIPI COLONICI si CARCINOM DE COLON

7. Complicatiile sdr. mecanic tumoral
Dg. paraclinic in acromegalie
Testul de supresie la hiperglicemia provocata
In ACRO GH nu se supreseaza < 1mcg/l dupa administrarea de glucoza
N.B.Fals pozitiv in IRC, IHC, malnutritie, dependentii de heroina, diabet zaharat,
adolescenta, anorexia nervoasa
IGF1 crescut; in completarea TTOG

GH bazal este util doar daca e <0,4mcg/l, caz in care exclude ACRO

Test la TRH, doar daca primele 2 sunt echivoce
200mcg TRH i.v. determina la normal supresia GH.
In ACRO apare o crestere paradoxala (cu minim 50%)

RMN hipofizar

Imunohistochimie tumorala

TRATAMENTUL ACROMEGALIEI
1. Chirugical: adenomectomie transsfenoidal
2. Medical:
Derivai de somatostatin: octreotide/lanreotide
Blocani de receptori pentru GH: Pegvisomant
Bromocriptina/Cabergolina
3. Radioterapie
extern de nalt voltaj
gammaknife
CRITERII DE CURABILITATE IN ACROMEGALIE
1. Boala controlata:
GH dupa TTOG <1mcg/l
IGF normal
Absenta activitatii clinice a bolii

2. Boala inadecvat controlata:
GH dupa TTOG >1mcg/l
IGF crescut
Absenta activitatii clinice a bolii

3. Boala necontrolata:
GH dupa TTOG >1mcg/l
IGF crescut
Prezenta activitatii clinice a bolii

Observatie sub tratamentul in curs
sau fara tratament
Evaluare periodica
cu reconsiderarea
alternativei terapeutice
Schimbarea terapiei sau
adaugarea unei noi trepte
urmata de evaluare periodica
CURABILITATE N ACROMEGALIE
CONSENS?
Boal clinic inactiv
Criterii biochimice:
Consens 2000 (Giustina et al. JCEM)
GH oarecare < 0.4 ng/ml + IGF 1 normal
nadir GH n TTOG < 1 ng/ml (RIA) + IGF1 normal
AACE guidelines 2004 (Cook, DM et al, Endocr. Pract.)
nadir GH n TTOG < 1 ng/ml (?) + IGF1 normal
Consens 2005 (Melmed et al. JCEM)
nadir GH n TTOG < 0.4 ng/ml (IRMA)+ IGF1 normal
MANAGEMENTUL ACROMEGALIEI N ROMNIA
ADENOM HIPOFIZAR SECRETANT DE GH
Chirurgie transsfenoidal
Terapie medical
Radioterapie
Boala controlat Boala inadecvat controlat
Terapie medical
Boala inadecvat controlat
SSA
GHA
Agoniti
dopaminergici
GH- Producing Pituitary Adenoma
Microadenoma
Macroadenoma:
Mass effect, visual loss
headache
Select Patients
Transsphenoidal Surgery
Somatostatin analogs (SSA)
GH<1
IGF1 N
GH>1
IGF1
Monitor
SSA
GH >1
IGF1
GHA
GH >1
IGF1
Radiotherapy
GH<1
IGF1 N
GH<1
IGF1 N
Monitor
GH antagonist
(GHA)
GH >1
IGF1
AACE Management of Acromegaly
Endocr. Pract., 2004
PROLACTINOMUL
Diagnostic diferential al hiperprolactinemiilor
1. Droguri ce stimuleaza secretia de PRL: neuroleptice
antidepresive, metoclopramid, domperidom, metildopa, rezerpina, verapamil,
labetalol, estrogeni, fenitona, apomorfina, heroina, metadona, morfina, cimetidina
2. Insuficienta renala cronica
3. Ciroza hepatica
4. Hipotiroidia (exces de TRH)
5.Tumori hipofizare
Prolactinom/somatomamotropiom
Adenom clinic nesecretant (compresie tija)
(PRL<100ng/ml in prezenta unui macroadenom)
6.Leziuni hipotalamice (tumori, chisturi) (deficit dopaminergic)
7. Boli infiltrative
8. Empty sella
9. Macroprolactinemia
Tratamentul prolactinoamelor
De electie: agonisti dopaminergici
Bromocriptina 7,5 mg 15 mg/zi
Cabergolina 0,5 3 mg /saptamana
Quinagolid 0.15-0.75 mg/zi
Tratament chirurgical:
In formele rezistente la agonisti dopaminergici
Macroprolactinoame cu compresie optochiasmatica
Obiective: - reducerea volumului tumoral
- refacerea functiei gonadale
- normalizarea hiperprolactinemiei

PROLACTINOAMELE SI SARCINA
Menstre ovulatorii dupa 1-3 luni de tratament la 57-100%
! Ovulatia precede menstruatia!
Rata de sarcina la pacientele tratate: 37-81%

In sarcina riscul cresterii tumorale:
5% in microprolactinoame
15-25% in macroprolactinoame
(e preferabila reducerea volumului tumoral inaintea obtinerii sarcinii)

Atitudinea terapeutica in sarcina: oprirea administrarii de agonisti
dopaminergici cu monitorizarea clinica (incusiv ex. CV),
mai ales in macroprolactinoame si reintroducerea tratamentului in
contextul semnelor de compresie optochiasmatica sau altor
complicatii neurologice
BOALA CUSHING

(adenom hipofizar corticotrop)
Diagnostic paraclinic in boala Cushing
1. Probarea excesului de cortizol: cortizol liber urinar
2. Alterarea ritmului nictemeral:
Cortizol 9a.m.vs. cortizol 12 p.m.>50nmol/l
3. Testul de supresie la Dexametazona
Overnight 1mg;
DXM 2x2
DXM 8x2
4. Dozare ACTH
5. Cateterizare de sinus pietros inferior cu dozare ACTH
si cortizol dupa stimulare cu CRH (100mcgi.v.)
gradient central:periferic>2 fara CRH
gradient central:periferic>3 dupa CRH
6. RMN hipofizar
Diagnosticul diferential in boala Cushing
Hipercorticism ACTH dependent (80%):
Boala Cushing
Sdr. Cushing paraneoplazic (secr ectopica de ACTH/CRH)


Hipercorticism ACTH independent (20%):
Sdr. Cushing adrenal (adenom/ carcinom CSR)
Iatrogen
Hiperplazia adrenocorticala nodulara

Tratamentul bolii Cushing
1. De electie: adenomectomia transsfenoidala

2. Radioterapia hipofizara

3. Suprarenalectomia bilaterala

4. Inhibitori de steroidogeneza:
(metirapona, ketoconazol, etomidat, mitotane)
TIROTROPINOAME
Tumori rare 1% din adenoamele hipofizare;
Secreta TSH sau TSH+GH sau TSH+PRL
90% din ele sunt macroadenoame
Dg: - hipertiroidism cu TSH crescut sau inadecvat normal
- alfa subunitati :TSH >1
- test la TRH: nu creste TSH dupa adm. TRH;
(diferentiaza de sdr. rezistenta la hormoni tiroidieni)
Tratament: chirurgical vindeca 1/3, amelioreaza 2/3;
radioterapia adjuvanta chirurgiei
agonisti de somatostatina (octreotide)

N.B. Se va evita administrarea de antitiroidiene de sinteza!
GONADOTROPINOAME
Secretie de FSH/ LH/subunitati alfa
Cel mai adesea clinic nefunctionale
Manifestari clinice:
Sdr. mecanic tumoral
Insuficienta hipofizara
Diagnostic.
Detectarea secretiei de gonadotropi crescuti in plasma
(mai ales FSH) e ocazionala
Asocierea valorilor crescute de FSH cu scaderea ACTH/cortizol
si sau TSH/tiroxina ridica suspiciunea de gonadotropinom
in prezenta unui macroadenom.
Dg cert e cel imunohistochimic

Management chirurgical si radioterapie
Urmarire a nivelului plasmatic de FSH/LH (daca era crescut initial)
ADENOAME HIPOFIZARE CLINIC NESECRETANTE
Clinic: - sdr. mecanic tumoral: cefalee, defecte CV, oftalmoplegie, etc.
- hipopituitarism: cel mai adesea hipogonadism
- asimptomatice, descoperite intamplator

Dg: - RMN hipofizar
- PRL pentru excluderea unui prolactinom
(terapie esential diferita!!)
- nivelul hipopituitarismului.
- imunohistochimic:
negativ (adenoame nule)
ACTH (adenoame corticotrope silentioase)
hormoni gonadotropi sau subunitati alfa
TRATAMENTUL ADENOAMELOR HIPOFIZARE
CLINIC NESECRETANTE
1. Chirurgical

2. Radioterapie

3. Medical: substitutiv al insuficientei hipofizare
CRANIOFARINGIOMUL
Tumor disembrioplazic derivat din resturi ale pungii Rathke
Localizare: supraselar/ intraselar sau mixt
Cea mai frecvent tumor intracranian la copii.
Histologic: epitelii papilare scuamoase, calcificri sau poriuni chistice
hCG prezent in fluidul chistic
Clinic: sdr. hipertensiune intracranian la copii
modificri de cmp vizual
diabet insipid
hipopituitarism (de obicei nanism, pubertate intzrziat
obezitate
Imagistic: mas tumoral cu zone chistice i calcificri
Tratament: chirurgical asociat cu radioterapie