Proiect tiinific de cercetare

Optimizarea tabletelor cu eliberare prelungit n form de

matrice cu diclorhidrat de betahistin







Expunerea problemei
Primul obiectiv al acestei lucrri a fost de a pregti tablete cu eliberare
prelungit n form de matrice i de a defini proprietatile lor farmaceutice . Unul
dintre excipienii care sunt frecvent utilizati pe scar larg n formularea de
comprimate cu eliberare prelungit n form de matrice este hidroxipropil
metilceluloza, de diferite grade de viscozitate . In acest studiu am testat patru tipuri
de hidroxipropil metilceluloz (HPMC) cu diferite grade de viscozitate. Substana
farmaceutic aleas, betahistin diclorhidrat, este un analog sintetic al histaminei .
Betahistina diclorhidrat, este indicat n tratamentul vertijului, asociat cu insuficienta
functionala a sistemului vestibular n simptomele "bolii Meniere". Aceasta boala
apare mai ales la vrstnici, tratamentul fiind de lung durat, astfel, o toleran
perfect a produsului este necesar .
Datorit faptului c diclorhidratul de betahistin este foarte solubil la ap
i timpul de injumatatire este scurt (3 ore) - care conduc la frecvente administraii (2
la 4 administrri pe zi, n funcie de doza folosit - 8mg/24mg), o form farmaceutic
care asigur o dizolvare prelungit i uniform a ingredientului activ este foarte util,
n acelai timp, reducnd riscul reaciilor adverse.
Betahistina diclorhidrat este foarte solubil n ap i are o bun permeabilitate, prin
urmare, acest medicament poate fi un candidat adecvat pentru preparate cu
eliberare prelungit.
Prezentarea general a proiectului
Au fost realizate comprimate de tip matri hidrofil
coninnd diclorhidrat de betahistin i diferite tipuri de
hidroxipropilmetil celuloz (HPMC) cu diferite grade de vscozitate,
prin metoda granulrii umede, pentru a obine o eliberare
prelungit a substanei active. Au fost studiate efectele diferitelor
tipuri de HPMC i proprietile farmaceutice ale comprimatelor
(duritate, friabilitate i influena lor asupra eliberrii in vitro a
substanei active). Rezultatele au artat c procentul de HPMC din
comprimate i gradul de vscozitate au cel mai mare efect asupra
eliberrii diclorhidratului de betahistin.
Cercetare

1. Prepararea tabletelor tip matri
2. Studii privind eliberarea in vitro
3. Evaluarea tabletelor tip matri
4. Studiu in vitro privind eliberarea al diclorhidratului de
betahistin



Ipotez
Betahistina diclorhidrat este foarte solubil n ap i are o bun
permeabilitate, prin urmare, acest medicament poate fi un candidat
adecvat pentru preparate cu eliberare prelungit.
Materiale/Metode
1. Materiale

Diclorhidratul Betahistina (Sifavitor-Italia) pudr cristalin de culoare alba , usor
galbuie, foarte solubil n ap.
HPMC 100/4000/15000/100000 (hidroxipropil metilceluloz),
furnizate de Shinetzu - Japonia, a fost utilizat, ca excipient retard n
tablete.
Celuloza microcristalina - Vivapur 102 (JRS Pharma, Germania),
a fost folosit ca material de umplutur n formulrile studiate.
Pentru stabilitatea substanei active, n timp, acid citric
(Chemopar, Romnia) a fost utilizat ca antioxidant.
Ca ageni de alunecare i lubrifiani au fost utilizate talc (Luzenac,
Italia) i vapori de silice - Aerosil (Evonik, Germania).
1. Prepararea tabletelor tip matri :
Tabletele au fost obinute prin granulare umed, utiliznd un amestec de matrice care
formeaz substan cu diferite vscoziti, n cantiti egale (20% i 30%). Etapele procesului
de granulare au fost urmtoarele: amestecarea, granulare si uscare (Fluid Bed Dryer - IMA),
lubrifiere, comprimare n main de tabletare rotativa (Manesty). ponderea fiecrei tabletele
obinute a fost de aproximativ 300 mg avnd o duritate de peste 100 N for. Fiecare
comprimat conine 32 mg de clorhidrat de betahistin ca substan activ. Formulrile
tabletelor analizate n acest studiu s-au observat B1 - B6 i sunt prezentate n tabelul I.


Procedur
Duritatea tabletei a fost realizat pe 10 comprimate din fiecare tip, folosind Tablet
Hardness Tester (TABLET TESTER 8 M - DR.SCHLEUNIGER , Elveia), n conformitate cu
Farmacopeea Romna X. i Farmacopeea European. Determinarea friabilitii a fost
efectuat pe 20 de comprimate din fiecare tip, folosind un friabilator (EF-2 - ELECTRO LAB,
INDIA), n conformitate cu Farmacopeea Romana X .

2. Studii privind eliberarea in vitro:
Testul de dizolvrii a fost efectuat n conformitate cu Farmacopeea Romana X . i
Farmacopeea European Metoda 1, folosind SR 8 Plus Dissolution Testing Station
(HANSON CERCETARE Statele Unite ale Americii). Determinarea friabilitii a fost efectuat n
urmtoarele condiii: mediu de dizolvare: ap distilat;
Volumul mediu: 900 ml;
Temperatura: 37 0,5 C;
Viteza de rotatie: 75 rpm;
durata testului: 10 ore.
Probele au fost colectate la intervale de timp predeterminate (1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10
ore) i testul diclorhidratului de betahistin a fost efectuat n conformitate cu Farmacopeea
European Ed. 6. . La fiecare interval de timp, probe de 50 ml au fost retrase de pe mediul de
dizolvare , imediat filtrat printr-un filtru de 0,45 pm i nlocuit cu mediu proaspt pentru a
menine un volum constant pe durata experimentului. Testul a fost realizat n UV, la 259 2
nm lungime de und. Au fost efectuate studiile in vitro n trei exemplare.
Date/Observaii
1. Evaluarea tabletelor tip matri :

S-a studiat influena diferitelor tipuri de HPMC n formulare.
Pentru aceasta, am studiat duritatea i friabilitatea tablete. Am evaluat,
de asemenea, profilul de eliberare in vitro a substanei active din
tablete matrice. Valorile medii ale duritii i friabilitii a 10
determinri pentru fiecare formulare sunt prezentate n Tabelul 2.
Valorile obinute arat c formulele B3 i B6 care sunt produse cu un amestec de
dou tipuri de HPMC cu un grad mai mare de vscozitate, au o duritate mai mare i o
friabilitate mai mic. Friabilitatea tuturor formulrilor este sub 1%, care este o bun
valoare . Pentru toate comprimatele studiate, duritatea este de peste 100 kp, care indic
faptul c acestea au duritate bun. n ceea ce privete procentul de HPMC din tablete, cele
obinute cu un amestec de HPMC n proporie de 20% au o rezisten mai sczut dect
cele obinute cu acelai amestec HPMC ntr-un procent de 30%.
2. Studiu in vitro privind eliberarea al diclorhidratului de betahistin:

Valorile medii ale celor trei determinri pentru fiecare formulare sunt prezentate n Tabelul 3
Profilele de eliberare ale diclorhidratului de betahistin din tablete tip matrita formulate cu
eliberare experimental sunt prezentate n figura 1.



Din aceste profiluri de eliberare, putem observa c creterea procentului de HPMC n
formulare are o influen semnificativ asupra prelungirii eliberrii diclorhidratului de
betahistin din din comprimat. Cele mai bune rezultate au fost obinute n cazul formulelor
B2, B3, B5 i B6, unde s-au folosit diferite tipuri de HPMC cu grade ridicate de vscozitate,
creterea de 50% pentru cantitatea de HPMC folosit duce la o rat de ntrziere n
eliberarea de substan activ de 33 - 35% (n prima or) i 6 - 9% (dup 8 ore).
n cadrul experimentelor noastre, de asemenea, s-au nregistrat rezultate atunci cnd
diclorhidratului de betahistin a fost eliberat mai repede, n B1 i B4, cnd tipuri de
HPMC cu clase vscozitate sczut au fost utilizate, i creterea cantitatii de HPMC
cu 50%, nu a dus la intarziere semnificativa in eliberarea de substan activ.
Utilizarea HPMC cu grad de viscozitate mai mare a avut o influenta semnificativa
asupra eliberarii prelungite a diclorhidratului de betahistin din din tablete. Am observat c
n formula B6, comparativ cu B1, exist o ntrziere n eliberarea ingredientului activ variind
ntre 55% (n prima or) i 12% (dup 8 ore).
Concluzie

Am elaborat comprimate cu eliberare prelungita tip matrita care conin
diclorhidrat de betahistin de granulare umed. Am constatat c majorarea
procentului de amestec de dou tipuri de HPMC cu un grad mai ridicat de vscozitate a
avut o influen semnificativ privind prelungirea eliberrii diclorhidratului de
betahistin din comprimat.
Am observat c, indiferent de gradul de vscozitate de HPMC i cantitatea
utilizat n formulare, nu am putut obine o ntrziere n eliberare a ingredientului activ
sub 80% dup 8 ore. Acest lucru poate fi explicat prin solubilitatea foarte mare a
diclorhidratului de betahistin n ap. Vom continua noastre de cercetare, folosind ali
excipieni i tehnici pentru intarzierea eliberarea, n scopul de a obine o formul
farmaceutic cu diclorhidratul de betahistin care are o eliberare controlat de peste
12 ore.
Bibliografie
1. Popovici I, Lupuleasa D, Tehnologie Farmaceutica Vol 3, Editura Polirom,2009, 627
640
2. Tiwari S.B., Rajabi-Siahboomi A.R., Modulation of drug release from hydrophilic
matrices, Pharmaceutical Tehnology Europe, September 2008, 24-31
3. Nelson E., Sallee F, Treatment methods employing histamine H3 Receptor antagonists,
including betahistine, World Intellectual Property Organization, 2007
4. Lacour M., Sterkers O., Histamine and betahistine in the treatment of vertigo:
elucidation of mechanisms of action, CNS Drugs, 2001, 15(11): 853-870
5. Gater P.R., Webber S.E., Gui G.P., Jordan C.C., Hayes N.A., Ashford J.J., Foreman J.C.,
Some studies of the action of betahistine at H1 and H2 receptors for histamine, Agents
and actions, 1986, 18(3-4): 342-350
6. Kantor I., Jurkiewicz D., Assessment of betahistine dihydrochloride effectiveness in the
treatment of vertigo of a different aetiology based on videonystamography test results,
Polski merkuriuys lekarski: organ Polskiego Towarzystwa Lekarskiego, 2006, 20(117):
318-321