Subiecte Colocviu Toxicologie

Partea 1( pana in partial)

1. Factori care influenteaza toxicitatea unei substante
Toxicitatea unei substane depinde de o varietate de factori, cum
ar fi:
a) Doza. Doza este cantitatea de substan care ptruns n
organism produce ntr-un anumit interval de timp (de ex., 24
de ore) un anumit efect.
b) Durata expunerii, numrul de expuneri i frecvena acestora
c) Calea de ptrundere a toxicului n organism sau calea de
administrare (substana este aplicat pe piele, inhalat,
ingerat, injectat)
d) Structura chimic a substanei (inclusiv forma geometric
tridimensional, stereoizomerii i chiar enantiomerii, ca n
cazul talidomidei ce a fost administrat sub form de
racemat ca medicament pentru ameliorarea strilor de
grea la gravide, dar s-a dovedit ulterior c determin
apariia malformaiilor congenitale) i poprietile fizicochimice ale substanei (stare de agregare, solubilitate,
constanta de aciditate, coeficient de partiie etc).

e) Mrimea particulelor substanei

f) Factori individuali specifici organismului (specia, rasa, sexul,
vrsta, factori genetici, starea general de sntate a
organismului)

g) Factori de mediu (prezena altor substane n mediu,

temperatura, radiaiile ionizante, lumina, umiditatea,
altitudinea)
2. Modul in care depinde efectul toxic de concentratie
( rel matemat)

Legarea toxicului de receptorul su molecular poate fi reversibil

sau ireversibil. n cazul unei legri reversibile se poate scrie
echilibrul:
R+T

RT, caracterizat de constanta de

disociere a complexului toxic-receptor, KT,

Dac se noteaz cu [Rt] concentraia total de receptori, atunci se

poate scrie:

Considernd c efectul toxic, E, este proporional cu concentraia

complexului toxic-receptor i c efectul maxim, Emax, se obine
atunci cnd toi receptorii moleculari sunt ocupai, adic atunci
cnd [Rt] = [RT], se poate scrie:

(1)
Cnd [T] = 0, E = 0
Cnd E = Emax/2, KT = [T], deci constanta de disociere a
complexului toxic-receptor reprezint concentraia toxicului la
care efectul su este egal cu jumtate din efectul maxim.
n funcie de caracterul reversibil sau ireversibil al
interaciunii toxic-receptor, rspunsurile obinute pot s difere
foarte mult. n cazul interaciunilor reversibile, la concentraii mici
de toxic, ocuparea receptorilor poate fi neglijabil i, ca atare,
este posibil ca aparent s nu existe niciun rspuns, ceea ce duce
la apariia unui prag al dozei sub care nu exist niciun efect
observabil. De asemenea, rspunsul poate fi unul de foarte scurt
durat, deoarece concentraia ce produce efecte este posibil s
fie atins doar tranzitoriu. Este posibil ca doze mici de toxic, chiar
n cazul unor expuneri repetate sau continue, s nu produc
efecte msurabile.
n cazul unei interaciuni ireversibile toxic-receptor, teoretic,
o singur interaciune este suficient pentru apariia efectului.
Expuneri continue sau repetate ntr-un anumit interval de timp
pot avea un efect cumulativ care depinde de viteza cu care
organismul poate resintetiza receptorul R, de exemplu o enzim,
n acel interval de timp.
Relaia (1) exprim dependena efectului toxic, E, de
concentraia toxicului, [T]. ntr-o reprezentare grafic normal
(rspuns n funcie de doz) a ecuaiei (1), curba obinut are
urmtoarea alur:

De obicei, se apeleaz la
reprezentarea rspunsului n
funcie de logaritmul dozei,
deoarece aceasta se preteaz
mult mai bine la liniarizare, aa
cum se va vedea mai departe. n
acest mod de reprezentare curba doz-rspuns ia forma unei
sigmoide.

3. Gradul de disociere ( problema)

4. Tipuri de interactiuni( cele 4:
aditive,energetice,potentare si)
Partea 2( dupa partial)

1. Aplicatie- Formule distributie cu formare de

date(marca)
2. Tipuri de efecte toxice si intoxicatii
Tipuri de efecte toxice

Reacii alergice. Alergia este o reacie advers la o substan

rezultat n urma unei sensibilizri anterioare prin expunere la
substana respectiv. Reacia alergic este mediat imunologic.
Majoritatea substanelor i a metaboliilor lor sunt de dimensiuni
prea mici pentru a fi recunoscute ca substane strine (non-self)
de ctre sistemul imunitar. De aceea, pentru a forma un antigen
i, deci, pentru a provoca un rspuns imun, astfel de substane,
numite haptene, trebuie mai nti s se combine cu o protein
endogen. Dup formarea antigenului, acesta declanseaz
procesul de formare a anticorpilor specifici care dureaz 1-2
sptmni. Dac dup formarea anticorpilor, organsimul este
expus din nou substanei chimice respective sau uneia similare
structural, se produce interaciunea antigen-anticorp care duce la
apariia manifestrilor tipice alergiei. Reaciile alergice sunt
diverse, interesnd diferite organe i mergnd de la iritaii minore
pe piele pn la oc anafilatic letal.
Idiosincraziile. Termenul desemneaz o intensitate anormal
a efectelor produse de o substan asupra anumitor indivizi,
incluznd att o sensibilitate extrem la doze mici, ct i cazul
invers, adic insensibilitate neobinuit la doze mari. Un exemplu
clasic l constituie reacia idiosincrazic dezvoltat de anumii
pacieni manifestat prin relaxare muscular prelungit, de
durata a ctorva ore i apnee (oprire temporar a respiraiei) ca
urmare a administrrii unei doze standard, normale de
succinilcolin. Succinilcolina este un relaxant al muchilor
scheletici, ce are o perioad scurt de aciune ca urmare a
metabolizrii sale rapide de ctre o enzim aflat n mod normal
n snge i numit butirilcolinesteraz plasmatic. Reacia
idiosincrazic este determinat genetic. Butirilcolinesteraza din
sngele pacienilor care prezint reacia idiosincrazic este mai
puin eficient n degradarea succinilcolinei, ca urmare a unui
polimorfism al genei ce codific aceast enzim.

Un alt tip de reacie idiosincrazic este sensibilitatea

deosebit a anumitor oameni fa de nitrii i ali compui capabili
s oxideze ionul Fe2+ din hemoglobin la Fe3+, formnd
methemglobina. Aceasta din urm, spre deosebire de
hemoglobin, nu poate lega oxigenul. n mod normal,
methemglobina este redus napoi la hemoglobin de enzima
NADH-methemglobin reductaza. Pacienii cu reacie idiosincrazic
la nitrii prezint o activitate redus a acestei enzime ca urmare a
unei modificrii genetice ce are ca rezultat nlocuirea unui singur
aminoacid din catena polipeptidic a enzimei normale (un rest de
serin este nlocuit cu unul de prolin). Persoanele care prezint
acest tip de modificare genetic pot s sufere de hipoxie (aport
insuficient de oxigen) ca urmare a administrrii unei doze de
nitrii care este inofensiv pentru oamenii normali.
Efecte toxice imediate i ntrziate. Efectele toxice
imediate sunt acele efecte care apar rapid dup o singur
administrare a substanei. Efectele toxice ntrziate sunt acelea
care care apar dup scurgerea unei anumite perioade de timp din
momentul administrrii. De obicei, efectele carcinogene sunt
efecte toxice ntrziate. De ex., fiicele mamelor tratate cu
dietilstilbestrol n perioada graviditii pot dezvolta cancer vaginal
n perioda tinereii, la 20-30 de ani de la expunerea lor la aceast
substan n perioada vieii intrauterine [50].
Efecte toxice reversibile i ireversibile. Atunci cnd o
substan toxic produce leziuni unui esut, efectul poate fi
reversibil sau ireversibil n funcie de capacitatea de regenerare a
esutului respectiv. De ex., leziunile ficatului sunt de obicei

reversibile, datorit capacitii mari de regenerare specifice

ficatului, pe cnd leziunile sistemului nervos central (SNC) sunt
ireversibile deoarece celule SNC nu se pot divide i nu pot fi
nlocuite.
Efecte toxice locale i sistemice. Aceast difereniere se face
n funcie de locul de aciune al substanei toxice. Efectele locale
sunt acelea care apar la primul loc de contact dintre organism i
toxic. De ex, inhalarea de clor produce leziunea i imflamarea
esuturilor cilor respiratorii superioare cu posibile efecte letale,
dei o cantitate foarte mic de clor este absorbit n fluxul
sangvin. Efectele sistemice necesit absorbia toxicului n marea
circulaie sau circulaia sistemic i distribuia sa n esuturi i
organe aflate la distan de locul de intrare a toxicului n organism
i de locul absorbiei sale n snge. Locul de aciune al toxicului
este diferit deci de locul n care are loc primul contact dintre toxic
i organism. Majoritatea substanelor, cu excepia celor foarte
reactive, prezint efecte toxice sistemice. Unele substane
prezint ambele tipuri de efecte. De ex,. tetraetilplumbul,
(C2H5)4Pb, produce efecte locale pe piele i la locul de absorbie,
dar este transportat de ctre snge i produce efecte sistemice
asupra sistemului nervos central i altor organe. Cele mai multe
substane ce prezint efect toxic sistemic nu manifest aceeai
toxicitate fa de toate organele, ci efectele toxice se resimt n
special asupra anumitor organe (puine ca numr), numite organe
int. Nu este obligatoriu ca organul int s reprezinte n acelai
timp i locul de concentraie maxim a toxicului n organism.
Sngele distribuie toxicul n toate esuturile i organele, iar
acestea rein cantiti mai mici sau mai mari de toxic n funcie de
afinitatea lor pentru acesta. n general se folosete urmtoarea
terminologie:
- pentru esuturile i organele int asupra crora
acioneaz toxicul se folosete termenul de localizare;

- pentru celelalte esuturi i organe ce rein cantiti

importante de toxic fr ca toxicul s acioneze asupra lor se
folosete termenul de stocare.
De obicei, organul int nu este i locul de stocare a
toxicului n organism. De ex., plumbul este stocat n oase, dar
acioneaz asupra esuturilor moi; insecticidele organoclorurate
sunt stocate n esuturile adipoase, dar acioneaz asupra
sistemului nervos central.
3. Fazele evolutiei unui toxic in organism
Pn la producerea efectului toxic, o substan chimic parcurge
mai multe faze, i anume:
- faza de expunere
- faza toxicocinetic
- faza toxicodinamic.
Evident, nainte ca toxicitatea s se poat manifesta,
substana toxic trebuie s vin n contact cu o suprafa a
corpului precum pielea, ochiul sau o mucoas a tractului
alimentar sau respirator. Dup cum am vzut, efectul poate fi
unul local, la nivelul cii de ptrundere, sau sistemic ca urmare a
absorbiei toxicului n marea circulaie i distribuiei sale n
ntregul organism.
Faza toxicocinetic cuprinde efectele i aciunile
organismului asupra substanei toxice. Substana este absorbit
n marea circulaie, distribuit prin arborele circulator ctre toate
esuturile i organele, metabolizat i n final eliminat din
organism. Absorbia depinde de calea de ptrundere a toxicului n
organism sau calea de administrare. Prin metabolizare,
organismul poate transforma substana toxic n metabolii mai
polari i mai hidrofili ce pot fi eliminai mai uor, metabolizarea
avnd astfel o contribuie important la detoxifierea organismului.

Este posibil ns i situaia invers, n care metabolitul rezultat

este mai toxic dect substana iniial, organismul realiznd astfel
activarea xenobioticului, ca de ex., n cazul glicozidelor
cianogene.
Etapele fazei toxicocinetice de la adminsistrarea substanei
toxice pn la eliminarea sa total din organism se desfoar
simultan. Viteza de parcurgere a etapelor toxicocinetice i
proporia de molecule ce sunt implicate n orice moment n
fiecare dintre etape, reprezint profilul toxicocinetic propriu
fiecrei substane toxice.
Efectele i aciunile substanei asupra organismului sunt
cuprinse n faza toxicodinamic. Legarea substanei toxice de
receptorii specifici declanseaz rspunsul toxic al organismului.
Efecte biochimice ale formrii complexului toxic-receptor pot fi:
inhibarea activitaii enzimatice, alterarea permeabilitii
membranei celulare, modificarea metabolismului proteinelor,
carbohidrailor i lipidelor, inhibarea respiraiei celulare etc.
Aceste modificri biochimice se traduc n plan fiziologic prin
modificri ale ritmului cardiac, ritmului respirator, temperaturii
corpului, tensiunii arteriale, modificri la nivelul sistemului nervos
central etc.
Figura urmtoare este o reprezentare schematic a etapelor
parcurse pn la apariia efectului toxic.

4. Conceptul de bioacumulare
Bioacumularea este definit ca procesul prin care organismele
vii acumuleaz substane chimice att din mediu, ct i din hran.
Deoarce pentru a ptrunde din mediu n organism, substanele
chimice trebuie s traverseze stratul dublu fosfolipidic al
membranelor biologice, bioacumularea este direct corelat cu
lipofilicitatea (solubilitatea n lipide) a substanei chimice [51].
Mediul acvatic reprezint principalul loc n care substanele
chimice lipofile sunt transferate din mediul abiotic n biot.
Aceasta se datoreaz n special faptului c prin membranele
respiratorii (branhii) ale petilor trec cantiti imense de ap, ceea
ce favorizeaz extracia eficient a substanelor liposolubile
prezente n ap. Bioacumularea substanelor lipofile este extrem
de eficient la organismele acvatice, concentraia toxicului n
aceste organisme ajungnd s depeasc cu cteva ordine de
mrime concentraia sa n mediul nconjurtor. Capacitatea

organismelor acvatice de a acumula xenobiotice lipofile este

direct proporional cu coninutul n grsimi al respectivelor
organisme, ntruct xenobioticele lipofile sunt stocate n esuturile
grase.
Odat ptrunse ntr-un organism acvatic, substanele
chimice pot fi transferate de-a lungul lanului trofic, de la prad la
prdtor. Aa cum am artat deja, n cazul unei substane lipofile,
acest transfer poate s aib ca efect creterea progresiv, cu
fiecare verig a lanului trofic, a concentraiei de substan lipofil
n organism. Figura urmtoare ilustreaz acest concept al
bioacumulrii. Se consider un exemplu ipotetic al unei substane
lipofile ce are un factor de bioacumulare egal cu 2, indiferent dac
sursa contaminrii cu aceast substan este mediul acvatic sau o
verig a lanului trofic. Se observ amplificarea progresiv a
bioacumulrii la fiecare verig a lanului trofic, ajungndu-se in
acest fel la o concentraie de toxic mult mai mare n corpul
vulturului de mare (captul lanului trofic), comparativ cu
concentraia de toxic din mediul nconjurtor (apa i, respectiv,
aerul n exemplul ales).
Ilustrarea conceptului de bioacumulare. Concentraiei de
toxic lipofil n mediu acvatic i s-a atribuit n mod arbitrar valoarea
1, iar factorului de bioacumulare valoarea 2. Numerele ncercuite
reprezint valorile concentraiilor de toxic n organismele
corespunztoare fiecreia dintre verigile lanului trofic [1, Figure
26.3, pp. 469].