Continuarea la tema 10

IMUNOGLOBULINELE (ANTICORPII)
Ig prezint glicoproteine din fracia -globulinelor. Se disting Ig membranare (BCR) i Ig
solubile (secretate) Ac ca atare.
Ac sunt molecule glicoproteice produse de plasmocitele derivate din limfocitele B
activate de Ag. Ac circul n snge i ptrund n esuturi. Sunt eficieni contra bacteriilor,
toxinelor microbiene i virusurilor n poziie extracelular.
Ac au proprietatea de a recunoate i a se combina cu Ag complementar, att in vivo, ct
i in vitro.
STRUCTURA I PROPRIETILE Ig
UNITATEA DE STRUCTUR a Ig (monomerul) este constituit din 2 lanuri glicoproteice
(catene) identice uoare L (Light) i 2 catene grele H (Heavy), legate ntre ele prin
puni disulfidice.
Exist 2 tipuri de catene L i , identice ntr-o molecul de Ig.
Se disting 5 clase de lanuri H: , , , , , ce corespund celor 5 clase (izotipuri) de Ig: Ig
G, Ig A, Ig M, Ig D, Ig E.
Ig G, Ig D i Ig E sunt monomeri, Ig A din ser monomeri, din secretele mucoaselor
dimeri, Ig M sunt pentameri.
Proprietile claselor de Ig
Ig G (4 subclase IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) Sunt unicele Ig capabile s traverseze bariera
placentar.
Manifest activitate opsonizant, antibacterian, antitoxic, antiviral.
Ig M 5-6% din totalul Ig. Fixeaz si activeaz complementul pe cale clasic. Nu
traverseaz placenta, prezena Ig M la nou-nscut denot infecie intrauterin. Sunt
primele care apar dup un stimul antigenic primar i indic un proces infecios acut.
Ig A 15% din totalul Ig.. Bogate n glucide. Se disting 2 subclase: IgA1 (93%) i IgA2
(7%). nu traverseaz placenta.
-

Ig A serice (monomeri)

Ig A secretoare (sIg A) saliv, lacrimi, colostrum, lapte, secreii gastro-intestinale,

nazale, bronhice. Asigur protecia mucoaselor, blocnd ataarea bacteriilor i virusurilor
de receptorii mucoaselor.

Ig D 0,2% din totalul Ig. . Rolul receptor pentru Ag (BCR) pe LB;

Ig E . Nu traverseaz placenta, nu fixeaz complementul. Termolabile (inactivate la
56C n 30 min). Se pot fixa pe suprafaa mastocitelor i bazofilelor, determinnd
degranularea lor cu eliberarea unor amine vazo-active (oc anafilactic, dereglri
alergice). Eficiente n afeciuni parazitare (opsonizarea helminilor i artropodelor) .
RSPUNSUL IMUN
RI este un proces complex, indus de ptrunderea unui Ag. Are loc n organele limfoide
secundare i prevede implicarea mai multor celule (CPA, limfocite T, B, .a.) i substane
solubile (citokine).
Consecinele unui rspuns imun:

Imunitate (umoral, celular)

Hipersensibilitate (imediat, tardiv)

Memorie imunologic

Toleran imunologic

Paralizie imunologic

Anticorpii sunt efectorii principali ai imunitii umorale, iar limfocitele Tc i

macrofagele activate ale imunitii celulare.
Imunitatea umoral este eficace contra bacteriilor non-invazive (extracelulare),
virusurilor libere i contra toxinelor.
Imunitatea celular intervine n special contra paraziilor intracelulari (bacterii, virusuri)
i celulelor proprii modificate (tumorale)

Etapele unui rspuns imun

1. ntlnirea Ag cu CPA, T-, B-limfocite. Are loc n organele limfoide secundare.
2. Recunoaterea specific a Ag, asigurat de limfocitele B i T nave prin receptorii pentru Ag
(BCR, TCR). BL pot recunoate epitopi superficiali conformationali ale moleculelor de Ag native.
TL recunosc doar epitopi lineari din Ag proteice prezentate de CPA
in asociatie cu moleculele CMH
3. Activarea, proliferarea i diferenierea T sau B limfocitelor n celule efectoare i celule B sau
T-memorie. Coordonarea acestor procese este asigurat de contacte celulare directe i de
citokine, eliberate de diverse celule
4. Realizarea efectului (neutralizare, opsonizare, liz, etc)
RASPUNSUL IMUN UMORAL /IMUNITATEA UMORALA
Reprezint o form a imunitii achiziionate asigurat de Ac. Are funcia de a
neutraliza i elimina microbii extracelulari i toxinele microbiene. In acest proces
particip Ag, CPA, limfocitele T4, limf B.
Fazele rspunsului imun umoral:
I.

Intalnirea Ag cu limfocitele B. Are loc in organele limfoide secundare.

-

Dac Ag patrunde direct n snge, intlnirea are loc n splin

Dac Ag penetreaz prin tractul respirator n amigdale i esutul limfoid asociat

bronhilor i mucoaselor

Dac Ag penetreaz n tractul intestinal plcile Peyer, foliculii solitari

Dac Ag patrunde prin tegument intlnirea are loc n esutul limfoid asociat
tegumentului.

II. Recunoaterea epitopilor unui Ag de ctre receptorul specific (BCR) de pe

suprafaa B limfocitelor naive (selecia clonala) i activarea lor.

Limf B nave recunosc epitopii prin intermediul moleculelor de Ig M i Ig D (BCR) de pe

suprafata lor, capabile s lege epitopi omologi cu forma complementara.

Antigenele T-independente (polizaharide, LPZ) la fixarea lor pe BCR activeaza direct limf B.

La interactiunea BCR/Ag T-dependent (proteine), limf B naiv se comporta ca o CPA (inglobarea

Ag, degradarea lui, selectarea peptidelor antigenice si prezentarea pe suprafata celulara a
complexului peptid/CMH II pentru a fi recunoscute de limf TCD4).
Primul semnal activator reprezinta interactiunea BCR cu epitopul Ag corespunzator. Semnale
secundare intervin ulterior (ex.:fixarea pe limf B a fraciei C3d a complementului). Astfel limf B
naiv este activat, fiind capabil sa produc cantitati mari de molecule CMH II, molecule costimulatoare i receptori pentru citokinele produse de limf Th.
III. Proliferarea limfocitelor B activate si diferentierea lor
Dup activarea limf B de un Ag T-independent urmeaza proliferarea lui intr-o clona de celule
identice (expansiunea clonala) i diferenierea n plasmocite, care vor sintetiza si secreta Ac
din clasa (izotipul) Ig M, memoria imunologica lipseste.
Dac limfocitul B a fost activat de un Ag T-dependent, stimularea proliferrii se va
produce numai prin interaciunea dintre limfocitul B activat si limfocitul Th activat de
acelai Ag. Limf B i limf T au aceeai specificitate antigenic, doar ca LB recunoate
epitopi nativi (conformationali), iar L Th recunoate fragmente peptidice ale acestui Ag.
Producerea limf Th are loc de asemenea n organele limfoide secundare (zonele timodependente), unde limfocitele TCD4 naive interacioneaz cu peptidul antigenic de pe
CPA, urmnd proliferarea i diferenierea lor n limf efectoare (Th1, Th2), productoare de
citokine. Th2 migreaz spre foliculii limfoizi, unde are loc ntlnirea lor cu limf B activat.
Complexul TCR/CD4 de pe limf Th recunoate complexul peptid/CMH II de pe limf B
activat.

Ulterior se formeaza alte legaturi co-stimulatoare. Astfel limf Th devin capabile sa

secrete citokine: IL- 4, 5, 10, 13, care vor actiona asupra limfocitul B activat .

Aceste citokine induc proliferarea limf B activate, stimuleaza diferentierea lor in

plasmocite secretoare de Ac Ig M cu paratopul (centrul activ) identic cu BCR de pe
limf B (2000 Ac/sec sintetizate de un plasmocit).

Sub influena citokinelor produse de limf Th unele LB pot s se diferenieze n

plasmocite secretoare de Ig din alte clase (IFN IgG2; IL-4 Ig G4, IgE; TGF beta- IgA).

Plasmocitele rmn n organele limfoide periferice, iar Ac secretai ptrund n circulaia

sangvin. Unele plasmocite migreaz spre mduva osoas, continund s produc Ac
mult timp (luni, ani), chiar dup eliminarea Ag.
In caz de infectie a mucoaselor, plasmocitele se vor afla la nivelul mucoaselor (n Lamina
propria), producand Ac (sIg A) care vor fi transportati la suprafata mucoaselor.
O parte din LB activate se transform n celule memorie. Limf B memorie nu secret Ac,
ele circul prin snge i supravieuiesc mai multe luni sau ani fiind gata sa reacioneze la
o ptrundere repetat a Ag.
IV. Efectul interaciunii dintre Ag i Ac in vivo
depinde de natura Ag i de tipul de Ac i se poate manifesta prin:
- Opsonizarea bacteriilor i intensificarea fagocitozei
-

Activarea complementului pe cale clasic determinnd citoliz (inclusiv bacterioliz)

Neutralizarea toxinelor, enzimelor

Inhibiia adeziunii bacteriilor, virusurilor (IgA)

Neutralizarea virusurilor extracelulare

Imobilizarea bacteriilor si protozoarelor

Citotoxicitatea mediat celular anticorp-dependent (celulele acoperite de Ac sunt

distruse de celulele K)

Rspunsul umoral primar la primul contact cu Ag

I faz de laten dureaz 4-7 zile, pn la apariia primilor Ac. In acest timp are loc
recunoaterea, degradarea Ag, diferenierea T,B limfocitelor
II faz logaritmic Titrul Ac crete, atingnd max n a 10-15 zi. Iniial are loc producerea Ig
M, peste 4-5 zile - IgG sau alte izotipuri de Ig (prin comutatie de clasa sub influenta citokinelor
produse de Th).
III faz de producere maxim a Ac Durata variaz n funcie de Ag
IV faz de diminuare a titrului de Ac (declin) n cazul Ag proteice dureaza sptmni, Ag
polizaharidice luni, Ag virale ani)
Rspunsul umoral secundar (la un contact repetat cu acelai Ag).
Este asigurat de LB-memorie
-

Perioad de laten scurt (ore)

Ascensiune rapid a titrului Ac

Titru maxim de Ac meninut o durat mai mare

Afinitate crescut a Ac fa de Ag

Producerea anticorpilor Ig G.

Serul sangvin obinut de la un organism imunizat cu un Ag conine o mare varietate de

molecule de Ac, produi de diferite clone de LB. Acetia sunt Ac policlonali.
Ac monoclonali sunt absolut identici. Se obin prin fuzionarea LB cu o celul tumoral.
Hibridomul obinut se multiplic ca o celul tumoral i secret Ac omogeni, identici cu
BCR. Servesc la detectarea receptorilor de pe suprafaa celulelor, tratament etc.
RASPUNSUL IMUN CELULAR (Imunitatea celular) - IC
Rolul IC este de a elimina microbii care pot supravieui n vacuole fagocitare sau n citoplasma
celulelor infectate. Acest tip de imunitate este asigurat de limfocitele T.
Principalii efectori ai IC sunt limfocitele Tcitotoxice (Tc) derivate din limf TCD8 (T8),
care au capacitatea de a distruge celulele infectate cu virus sau tumorale i de a liza
macrofagele infectate cu bacterii facultativ intracelulare. Ambele tipuri de limfocite
(TCD8 naive si Tc) poseda TCR si molecule CD8.
Macrofagele activate reprezint ali efectori ai IC. Ele sunt atrase n focarul infecios,
apoi activate, devenind capabile s distrug bacteriile intracelulare.
Celulele K i NK particip de asemenea la realizarea citotoxicitii (nu sunt angajate
imun).
Limfocitele TCD4+ participa indirect la dezvoltarea raspunsului imun celular, deoarece n urma
recunoaterii Ag vor produce un numr mare de citokine care vor aciona asupra diferitor
celule: monocite, limfocite TCD8, TCD4, celule NK, etc.
Dezvoltarea rspunsului imun celular
I etapa Prezentarea Ag LT nave. Procesul are loc n organele limfoide periferice (OLP).

 CPA profesioniste (macrofage, celule dendritice) capteaza Ag (ex.: celule infectate cu

virus sau celule tumorale).
In cursul fagocitozei unele proteine virale pot fi transferate din fagosome in citoplasma,
unde ele vor fi fragmentate de catre proteasome. Dupa asamblarea cu moleculele CMH I,
complexul peptid /CMH I este scos la suprafata CPA (peste 250.000 complexe per celula).
CPA cu limfa sunt transportate in ganglionii limfatici, unde ele vor fi capabile sa prezinte
Ag limfocitelor TCD8 nave.
II etapa Recunoasterea epitopilor Ag de catre TCR unui LT CD8 naiv si activarea lui.
Limf T8 nave vor recunoaste peptide asociate cu CMH I de pe suprafata CPA care au captat
celule infectate cu virus. Epitopul trebuie sa corespunda cu TCR de pe limfocitul T8, iar CMH I
va recunoaste situsuri de pe CD8.
Aceaste interactiuni, precum si alte legaturi moleculare intre CPA si limf T8, participa la
activarea limf T8 nave (costimulare). Citokinele eliberate de CPA se implica de
asemenea.
III etapa Proliferarea limfocitelor T8 (expansiunea clonala) si diferentierea lor.
Dupa activare, sub influenta unor citokine eliberate de limf Th1 (in special IL-2), are loc
proliferarea limf T8 si diferentierea lor in celule efectoare Tc, capabile sa lupte cu
infectia intracelulara sau celulele tumorale.

Proliferarea ncepe la 2 zile de la activarea limfocitelor i se produce rapid (peste o

sptmn dup infectare pn la 10-20% din toate limf din OLP pot fi specifice pentru
un Ag. N 1:106 ). Diferentierea in celule Tc are loc in paralel cu proliferarea.

Celulele efectoare Tc prsesc OLP i migreaz spre tesutul infectat, unde, recunoscnd
Ag, vor elimina infecia.
Unele limfocite T se difereniaz n limfocite T memorie, durat de via lung, inactive
funcional, dar sunt gata s reacioneze rapid la o nou expoziie la acelasi microb
(rspuns celular secundar)
IV. Realizarea efectului IC
Citotoxicitatea este rezultatul contactului specific direct dintre clona de Tc i inta lor (celule
infectate cu virus sau bacterii intracelulare, celule tumorale). Celulele infectate prezint pe
suprafaa sa peptide antigenice asociate cu moleculele CMH I, fiind recunoscute de ctre TCR i
CD8 de pe limf Tc.
Reacia citotoxic ncepe printr-un contact membranar dintre Tc i celula-int. Apoi limfocitele
Tc elibereaz perforine care se insereaz n membrana celulei-int, formnd pori. Paralel, limf
Tc secret enzime (granzime) care penetreaz n citoplasma celulei prin pori, inducnd
apoptoza ei.
IFN produs si secretat de Th1 este un activator puternic al macrofagelor, stimuland capacitatea
lor de a distruge patogeni intracelulari. De asemenea, citokinele mentionate activeaza limf Tc si
celulele NK, promoveaza proliferarea limf T4, stimuleaza producerea opsoninelor (intensificarea
fagocitozei), activeaza neutrofilele, stimuleaza cresterea productiei de monocite in maduva
osoasa, etc.
Memorie imunologica Capacitatea sistemului imun de a elabora raspuns mai rapid,
mai intens si mai eficace la intalniri repetate cu acelasi Ag.
Toleranta absenta raspunsului imun la antigene proprii (self). Este determinata de
inactivarea si eliminarea limfocitelor autoreactive in procesul de maturizare a limfocitelor
T si B.

 CITOKINELE
Citokinele sunt molecule care permit diferitor celule s comunice ntre ele n producerea
unei reacii.
Citokinele reunesc un grup heterogen de molecule: interleukine (IL), limfokine,
monokine, interferoni (IFN), factori de stimulare a coloniilor (CSF), factori de necroz a
tumorilor (TNF), etc.
Citokinele permit celulelor Sistemului Imun s se multiplice i s se diferenieze (ex.: IL-2
este un factor de cretere al TL, iar IL-4 stimuleaz BL i diferenierea lor n plasmocite
productoare de Ig E)
Citokinele sunt glicoproteine care acioneaz asupra celulelor prin intermediul
receptorilor membranari, care nu sunt ntotdeauna activi. Expresia lor poate fi indus de
o alt citokin (ex.: IL-1 induce receptorul pentru IL-2 pe T i BL)
Receptorii citokinelor sunt prezente i pe alte celule ale organismului. Astfel ele ar putea
servi la comunicarea ntre Sistemul Imun i alte sisteme ale organismului, ca SNC i
sistemul endocrin.