Antidiabetice

Insulina i glucagonul sunt hormoni polipeptidici secretai de pancreasul endocrin.

Insulina se folosete ca medicaie de substituie n diabetul zaharat. Diabetul zaharat
este caracterizat printr-un deficit relativ sau absolut de insulin. Diabetul zaharat se
clasific n:
-diabet zaharat juvenil, insulinodependent sau de tip 1,
-diabet zaharat al adultului, non-insulinodependent sau de tip 2.
Medicaia de substituie

Insulina
Structur, sintez, depozitare, eliberare, metabolizare.
Insulina este secretat de celulele B pancreatice.Ea aparine familiei peptidelor
numite factori de cretere de tip insulinic Molecula are Mr de aproximativ 6.000 i
const din 2 lanuri polipeptidice - A (21 aminoacizi) i B (30 aminoacizi) legate
prin dou puni disulfidice. Insulina rezult din precursori. Din pre-proinsulin se
formeaz iniial proinsulina prin ruperea unui segment peptidic ataat la captul lanului
B. Insulina rezult din proinsulin prin ruperea unui lan peptidic (peptida C), nterpus
ntre lanurile A i B.
Pancreasul endocrin secret circa 50 U insulin/zi. O unitate internaional
prezint o activitate de scdere a glicemiei la iepure, egal cu cea a 0,04167 mg /41,67
micrograme preparat standard internaional. In celulele B preproinsulina se formeaz
prin sintez direct de ctre ADN/ARN. Ea trece n proinsulin, un singur lan proteic
lung. Proinsulina este prelucrat n aparatul Golgi i mpachetat n granule, unde este
hidrolizat prin endoproteaz n insulin i un segment rezidual, peptida C, prin
scoaterea a 4 aminoacizi. Insulina i peptida C sunt secretate ca rspuns la substanele
ce stimuleaz eliberarea, n special glucoza. Granulele din celulele B pancreatice
stocheaz insulina n cristale care sunt formate din 6 molecule de insulin i 2 ioni de
zinc.
Secreia de insulin
La nivel circadian are 2 componente majore:
-secreia bazal care se desfoar interprandial, nocturn i n perioadele de
post. Este de aproximativ 1 u/or (Uuniti internaionale; standardul gravimetric actual
este de 28,7 U/mg insulin. Secreia este pulsatorie;
-secreia prandial este declanat de ingestia mai ales a hidrailor de carbon i
crete de 5-10 ori fa de nivelul bazal.
Secreia de insulin este reglat nu numai de glucoz, dar i de unii hormoni ct i
de sistemul vegetativ. Glucoza crescut n snge ptrunde n celulele beta pancreatice
prin intermediul proteinei transportoare GLUT2. Intracelular glucoza este metabolizat
de o glucokinaz cu formarea i creterea ATP n aceste celulele, cu blocarea canalelor
de K+ dependente de ATP. Scderea efluxului de K + prin aceste canale determin
depolarizarea membranei i deschiderea canalelor de Ca 2+ voltaj dependente.
Creterea Ca2+ i.c. determin exocitoza pulsatil a insulinei.

Epurarea insulinei se face n ficat i rinichi prin hidroliza conexiunilor disulfidice

ntre lanurile A i B sub aciunea glutation insulintranshidrogenazei (insulinaza); n faza
urmtoare se produce degradarea prin proteoliz.
Circa 60% din insulina secretat de pancreas este degradat n ficat i 35 40%
se elimin prin rinichi.Totui, din insulina administrat ca medicament la diabetici 60%
se elimin prin rinichi i 30 40% se degradeaz n ficat. T1/2 plasmatic este de 5 6
minute. La nivel renal insulina este filtrat glomerular, se reabsoarbe tubular i apoi este
degradat n rinichi.In celulele hepatice complexul insulin-receptor se internalizeaz n
mici vezicule numite endozomi, unde este iniiat degradarea.
Mecanism de aciune
Insulina acioneaz asupra unor receptori specifici membranari pe celule int,
n special din ficat, muchi, esut adipos. Cantitatea acestora este controlat de nivelul
hormonului. Receptorul insulinic este format din 2 heterodimeri, fiecare conine o
subunitate la exteriorul membranei i constituie locul de recunoatere a insulinei i

care traverseaz membrana i conine o tirozinproteinkinaz. Cnd

insulina se leag la subunitatea este stimulat activitatea proteinkinazei n
subunitatea . Fosforilarea poriunii a receptorului caracterizeaz agregarea
heterodimerilor i stabilizarea strii active a tirozinhidroxilazei din receptor (efect
o subunitate

autocatalitic). Au fost identificate 9 substraturi pentru receptorul insulinic activat. Primele

proteine fosforilate de ctre tirozinkinaza activat din receptor se numesc substratul-1
insulin receptor (IRS-1), care are peste 22 locuri de fosforilare a tirozinei i substratul-2
insulin receptor (IRS-2). Dup fosforilarea tirozinei n diferite locuri critice, IRS-1 i IRS2 se leag i activeaz alte kinaze cu fosforilri ulterioare. Fosforilarea altor proteine
n cascad n celule este efect major i reprezint mesajul secund deoarece se
produce o translocare a unor proteine spre suprafaa celulei i ca atare glucoza este
transportat n celul. In final complexul insulin-receptor este internalizat.
Au fost descrise influene asupra procesului de transcripie i translaie i
creterea consecutiv a sintezei proteice. Rspunsul terminal al aciunii insulinei
include:
-o modificare a membranei care permite o cretere a vitezei de intrare a glucozei,
aminoacizilor i ionilor de potasiu, magneziu i fosfat n celul;
-o cretere a utilizrii glucozei care poate fi folosit pentru a stoca energie (sinteza
de glicogen, lipide i proteine) sau poate fi folosit pentru ardere;
-o reglare a transcripiei unor gene specifice (exemplu inhibiia transcripiei
fosfoenolpiruvat carboxikinaz prin insulin explic aciunea sa de inhibare a
gluconeogenezei).
Deci, prin legarea insulinei de receptorul su se activeaz transportorul pentru
glucoz GLUT-4 n muchi i esutul adipos, se acumuleaz K i fosfat n celul, ceea
ce se coreleaz cu transportul glucozei n unele esuturi i sunt inhibate metabolismele
ce depind de adenilatciclaz: lipoliza, proteoliza, glicogenoliza.
Unii hormoni ca hidrocortizonul scad afinitatea receptorilor pentru insulin,
hormonul de cretere n exces crete aceast afinitatea.

Efectele insulinei asupra celulelor int

Aciunea insulinei asupra transportorilor glucozei

Transportor

esut

Km glucozei
(mmol/L)

Funcie

GLUT 1

GLUT 4

toate esuturile, n
12
special hematii,
creier
celulele beta- pan15 20
creatice, ficat,
rinichi, stomac
creier, rinichi, placent,
1
alte esuturi
muchi, esut adipos
5

GLUT 5

intestin, rinichi

GLUT 2
GLUT 3

12

captarea bazal a glucozei;

transportul prin bariera hemato-encefalic
reglarea eliberrii de insulin, alte aspecte ale homeostaziei glucozei
captare n neuroni, alte esuturi
captarea glucozei mediat
de insulin
absorbia fructozei

Transportorii de glucoz
Insulina are un rol important asupra moleculelor de transport care faciliteaz
micarea glucozei prin membranele celulare. Aceti transportori sunt implicai n
etiologia i manifestrile diabetului. GLUT 4, cantitativ cel mai important n scderea
glucozei din snge, este nclus n membranele celulelor musculare i adipocitelor prin
insulin de la veziculele de stocaj intracelulare. Deficitul de GLUT 2, care mediaz
transportul glucozei n celulele B pancreatice poate contribui la reducerea secreiei de
insulin n diabetul de tip 2.
Aciunea insulinei la nivelul ficatului
-inverseaz aspectele catabolice ale deficitului de insulin
inhib glicogenoliza,
inhib conversia acizilor grai i aminoacizilor n cetoacizi (cetogeneza),
inhib conversia aminoacizilor n glucoz (gluconeogeneza).
Aceste efecte sunt realizate direct prin fosforilri induse de insulin, cu activarea
piruvatkinazei, fosfofructokinazei i glucokinazei, cu reprimarea enzimelor
gluconeogenetice (piruvat carboxilaza, fosfoenolpiruvat carboxikinaza, fructozobifosfataza i glucozo-6-fosfataza). Insulina exercit i efecte indirecte de scdere a
gluconeogenezei hepatice i cetogenezei prin reducerea fluxului de acizi grai spre ficat
datorit aciunii sale antilipolitice la nivelul esutului gras.
-aciune anabolic
promoveaz stocarea glucozei ca glicogen (induce glucokinaza i
glicogensintetaza, inhib fosforilaza).
-scade producerea ureei,
-scade catabolismul proteic, scade AMPC,
-promoveaz sinteza trigliceridelor i formarea de VLDL,

-crete captarea K+ i fosfatului n hepatocit. Creterea influxului K+ se

datoreaz stimulrii ATP-azei Na+/K+ membranare.
Scade eliberarea glucozei prin scderea gluconeogenezei i creterea sintezei
de glicogen.
Efecte la nivelul musculaturii:
-crete sinteza proteic prin:
creterea transportului aminoacizilor la nivelul muchilor,
stimularea activitii ribozomale,
scade catabolismul proteic i eliberarea de aminoacizi,
-crete intrarea de corpi cetonici n celul;
-crete sinteza de glicogen cu refacerea stocurilor de glicogen consumat n
activitate prin:
creterea transportului glucozei n celula muscular,
activarea glicogen sintazei i inhibarea fosforilazei;
In cazul unui brbat de 70 kg n esutul muscular este stocat aproximativ 500
600 mg. glicogen.
-crete intrarea K+ n fibra muscular.
Efecte la nivelul esutului adipos
Crete cantitatea de trigliceride prin:
inducerea i activarea lipoproteinlipaza cu hidroliza trigliceridelor din
lipoproteinele circulante,
favorizarea transportului glucozei n celul pentru a genera glicerofosfat
ca un produs metabolic, care permite esterificarea acizilor grai furnizai prin hidroliza
lipoproteinelor,
reducerea lipolizei trigliceridelor stocate i.c. prin inhibarea direct a
lipazei i.c. probabil prin suprimarea producerii de AMP C i defosforilarea lipazei.
Efecte generale
Stimuleaz creterea i diferenierea celular.
Diabetul zaharat se caracterizeaz printr-un deficit relativ sau absolut de
insulin.
Diabetul zaharat juvenil sau de tip 1 insulino-dependent este mai sever i se
datorete incapacitii pancreasului endocrin de a secreta insulina. Tratamentul cu
insulin este obligatoriu.
Diabetul zaharat al adultului, de tip 2 sau non-insulinodependent se
caracterizeaz printr-un nivel plasmatic normal al insulinei, dar un rspuns secretor
insulinic inadecvat la creteri ale glicemiei. In aceast form de diabet reglarea
glicemiei se poate face de multe ori prin diet sau diet plus antidiabetice orale.
Simptomele diabetului zaharat sunt determinate de consecinele metabolice ale
deficitului de insulin:
-insuficiena utilizrii glucozei hiperglicemie, hiperosmolaritate sanguin,
datorit caracterului osmotic al glucozei, glicozurie, diurez osmotic, deshidratare ce
duce la senzaia de sete i polidipsie, scderea producerii de energie;

-dac glicemia rmne crescut mai mult timp se realizeaz glicozilarea

neenzimatic a unei cantiti reduse de hemoglobin A, determin apariia
hemoglobinei glicozilate HbA1C ; nivelul hemoglobinei glicozilate este un parametru
utilizat n clinic, drept indice de control al DZ.
Hiperglicemia este nsoit paradoxal de un deficit intracelular de glucoz. Cu
toate acestea, celulele au nevoie de energie pentru buna lor funcionare. Creierul este
un organ foarte sensibil la variaii mari ale glicemiei, metabolismul su fiind dependent
de glucoz. In aceste condiii, nevoile energetice celulare sunt satisfcute prin
participarea rezervelor proteice, lipidice i n urma procesului de gluconeogenez
sinteza de glucoz din precursori nonglucidici.
-creterea glicogenolizei diminuarea depozitelor de glicogen la nivel hepatic i
muchi striai i hiperglicemie;
-scderea sintezei proteice, creterea gluconeogenezei pe seama aminoacizilor
hiperglicemie, azoturie, epuizare muscular,
-favorizarea lipolizei hiperlipemie:
-formararea unor cantiti crescute de corpi cetonici din Ac.CoA, prin stimularea
catabolismului lipidic, cetoacidoz, cetonurie,
-depleie de K+ intracelular kaliurie,
-hiperfagie, cu senzaia de foame i ingestia de alimente, care apasre n urma
unui deficit de glucoz la nivelul nucleului ventromedian din hipotalamus.
Insulina este medicamentul major al diabetului zaharat.

Specii de insuline
Preparatele obinuite se obin din pancreas de porc sau bovin. Insulina
bovin difer de insulina uman prin trei aminoacizi, iar cea de porc numai printr-un
singur aminoacid. In practic se utilizeaz aa numita insulin mixt (70% insulin
bovin i 30% insulin porcin). Preparatele monospecie, mai ales de origine porcin
i ndeosebi uman sunt mai puin imunogenice. Insulina uman tinde s nlocuiasc
insulina monospecie porcin.
Astzi sunt conturate tendine de restrngere progresiv a producerii de insuline
animale. Producia insulinelor bovine i a amestecurilor de insuline bovine i porcine a
fost sistat.
Insulinele tradiionale se obin prin recristalizri succesive, dar preparatele conin
impuriti, cu proprieti antigenice. Ele se pot purifica prin cromatografie pe gel
obinndu-se insuline cromatografice sau monopic (single peack insulin) sau i
mai bine pe coloan schimbtoare de ioni insuline monocomponente (single
monocomponent insulin) i sunt slab antigenice.
Insuline umane se obin prin tehnici de recombinare a ADN-ului. Se inser gena
proinsulinei umane n E. coli sau celule din drojdie de bere (Sacharomices cerevisae) i
se trateaz extractul de proinsulin cu clivarea peptidlului C pentru a forma molecule de
insulin uman.
Insulina uman din E. coli se numete Humulin (Lilly) i se gsete ca insulin
regular, izofan insulin (NPH neutral protamine Hagedorn), lent, ultralent.
Insulina uman din drojdia de bere este produs de Novo Nordisk i se gsete
ca insulin regular, lent i forme NPH: Novolin R, Monotard Human Insulin
(Novolin L) i Novolin N. Firma produce i Velosulin (regular) care conine soluie de

fosfat cu scopul de a reduce agregarea moleculelor de insulin cnd se folosesc

pompe de infuzie. Totui Velosulinul nu se amestec cu nici o insulin lent din cauza
tendinei fosfatului de a precipita ionii de zinc.
O formul premixat de 70% NPH i 30% insulin regular uman denumit
Novolin 70/30 i Humulin 70/30 se utilizeaz n diabetul de tip 2 mai ales la btrni.
Insulin uman se gsete i ntr-o formul premixat 50/50 de NPH i regular
insulin.
Analogi de insulin
Au un profil farmacodinamic, prandial i bazal, care este mai apropiat de dinamica
secreiei endogene de insulin.
Monomerii de insulin au tendina natural de a se asocia prin legturi
noncovalente i de a forma dimeri, tetrameri i hexameri, fenomen observat i n
granulele secretate de celulele B pancreatice. Dup injectarea s.c. insulina se dilueaz
mult n fluidele organismului pentru a se desface n monomeri i a se absorbi. Aceste
caracteristici agregante ale moleculelor de insulin determin o absorbie mai lent.
Modificri ale moleculei de insulin constituie oportuniti pentru modificarea
caracteristicilor agregrii i ale vitezei de absorbie a moleculei. Insulina lispro este
primul analog. La noi se import Humalog produs de Eli Lilly&Co i NovoRapid produs
de Novo Nordisk. Ali analogi de insulin glargin cu aciune ultralung.
Principalele tipuri de insulin dup durata de aciune
1)Insuline cu aciune rapid
Exist 2 insuline cu aciune rapid: insulina lispro (Humalog, Eli Lilly) i
insulina aspart (Novolog, Novo Nordisk). Ambele sunt analogi ai insulinei umane, care
nu se autoagreg n soluie i deci se absorb repede. Aceste insuline acioneaz mai
rapid, ceea ce face ca administrarea s se fac cu puin timp naintea meselor, au
durata scurt de atingere a aciunii maxime, ceea ce asigur un control mai bun al
glicemiei postprandial, un un risc mai mic de hipoglicemie nocturn. Dezavantajul este
durasta scurt de aciune, fcnd necesar o administrare repetat zilnic.
Insulina lispro se obine cu ajutorul unei sue nepatogene de Escherichia coli.
Ea este produs prin tehnica recombinant unde doi aminoacizi de lng carboxilul
terminal al lanului B au fost inversai (lizina din poziia B29 a fost mutat n poziia B28,
iar prolina din poziia B28 a fost mutat n poziia B29). Aceast inversare nu modific
legarea insulinei lispro de receptorul insulinic, T1/2 sau imunogenitatea. Avantajul fa
de insulina regular uman este c dup injectarea s.c. disociaz rapid n monomeri i
se absoarbe foarte rapid. Deaceea insulina lispro se injecteaz s.c. cu 5 - 15 minute
naintea mesei, comparativ cu insulina uman care se injecteaz cu 30 minute nainte
n cazul diabetului de tip 1. Durata de aciune crete puin la creterea dozei. Dup inj.
sc durata este de 3 5 ore.
Este condiionat n fiole de 10 ml, rezervoare de 1,5 i 3 ml pentru stilouri cu
insulin, stilouri preumplute cu 100 U/ml. Stabilitatea insulinei n fiole, rezervoare i
stilouri este de 28 zile, iar n pompe exterioare este de 48 ore. Se poate amesteca cu
insulin NPH sau ultralent, n pompe nu se amestec cu alte insuline.
Insulina lispro are cea mai redus variabilitate n absorbie (5%) comparabil cu
25% pentru insulina regular i 25 50% pentru insulinele cu aciune intermediar sau
lung.

La administrarea cu devices de infuzie s.c. continu sau n regimuri terapeutice

intensive controlul glicemiei este mult mai bun comparativ cu insulina regular, fr o
inciden mai crescut a incidenei hipoglicemiei.
Un alt analog de insulin uman cu aciune rapid, insulina Aspart, obinut cu
ajutorul Saccharomices cerevisiae. La aceasta reducerea tendinei de agregare a
monomerilor de insulin s-a produs prin nlocuirea prolinei din poziia B28 cu acid
aspartic, care determin electronegativitatea moleculei ce mpiedic agregarea. Este
condiionat n aceleai forme farmaceutice. Nu se va amesteca sau dilua cnd se
administreaz cu pompe de insulin. Are aceeai durat a stabilitii
2)Insulin cu durat de aciune scurt
Exist 4 insuline cu aciune de scurt durat: insulina obinuit (regular)
Humulin R, Novolin R, insulina obinuit tamponat (Velosulin), insulin porcin
obinuit (Iletin II Regular). Insulinele din produsele Humulin, Novolin, Velosulin sunt
insuline umane rADN, iar Iletin II Regular este o insulin porcin. Humulin R i Novolin
R conine pe preparat conin 100 U/ml, iar Humulin R i 500 u/ml.
Insulina regular (obinuit) este o insulin zinc cristalin solubil, cu durat
scurt de aciune. Dup injectarea s.c. efectul apare n 30 - 60 minute, cu un peak la 1
5 ore i dureaz 5 7 ore. Se administreaz s.c. se face cu 30 minute naintea
meselor. Administrarea cu pompe se face cu 20 30 minute naintea prnzului.
Durata de aciune, timpul de instalare al efectului i intensitatea peak-ului de
aciune crete cu creterea dozei. Este singura insulin care se injecteaz i.v. n:
-urgene hiperglicemice,
-cetoacidoz diabetic,
-cnd necesarul de insulin se modific rapid ( intervenii chirurgice, infecii
acute).
Insulinele obinuite (regular) au avantajul posibilitii amestecrii cu diferite alte
insuline (NPH, lente, ultralente), au o durat de aciune mai lung, ceea ce permite
administrarea insulinei de 2 ori pe zi. Un dezavantaj este un risc mai mare de
hipoglicemie, mai ales la asocierea cu insuline cu durat mai lung de aciune. Pot
exista i reacii de hipersensibilizare la insulina de porc.
3)Insuline cu aciune intermediar
Exist 2 tipuri principale: lente i NPH.
Insulinele cu aciune intermediar dup administrarea s.c. efectul ncepe la 1 2
ore, este maxim la 6 12 ore i dureaz 18 24 ore.
Preparate: Lente Humulin, Lente Iletin (preparat de porc), Lente Novolin, NPH
Humulin, NPH Iletin (preparat de porc), NPH.
Insulina lent este o mixtur de 30% insulin semilent (un precipitat amorf
de insulin cu ioni de zinc n soluie de acetat care are o aciune ce ncepe relativ
rapid) cu 70% insulin ultralent (o zinc insulin cristalin puin solubil a crei
aciune se instaleaz lent i dureaz mult) Rezult o combinaie cu efect ce se
instaleaz relativ rapid i dureaz mult. Insulinele porcine, bovine i umane pot forma
cristale cu zinc n soluie de acetat, dar numai insulina bovin este hidrofob.
Insulina NPH (neutral protamine Hagedorn sau izofan insulin) o insulin
intermediar care se injecteaz s.c. n 2 3 prize pe zi. Dup inj. sc protamina este
hidrolizat de enzime proteolitice insulina putndu-se absorbi. Timpul de debut i durata

aciunii similare cu cele ale insulinei lente. Se mixeaz cu insulin regular sau insulin
lispro. Se utilizeaz n diabetul zaharat de tip 1.
Un avantaj al insulinelor lente este durata lung de aciune, care permite
administrarea doar de dou ori pe zi, iar uneori chiar o dat. Alt avantaj este
posibilitatea amestecrii cu alte insuline cu aciune scurt, reducnd numrul de
injectri zilnice. Un dezavantaj este fluctuaia ntre concentraia maxim i minim, ceea
ce conduce la risc de hiperglicemie sau de hipoglicemie. Insulina de porc poate produce
hipersensibilizare.
4)Insuline cu aciune lung purificate
Exist dou insuline cu aciune lung: insulina glargin i ultralente (Humulin U)
Ultralente Humulin este o insulin zinc cristalin suspensie; durata efectului 20
36 ore.
Se numesc insuline purificate cele care conin mai puin de 10 ppm proinsulin
ca impuritate. Proinsulina este capabil s produc anticorpi antiinsulin.
In aceast grup intr i analogul de insulin Glargin cu aciune ultralung.
Molecula are ataate 2 molecule de arginin la carboxilul terminal al lanului B i o
substituie a asparaginei din poziia A21 cu glicin. Se realizeaz o electronegativitate
relativ a moleculei fiind solubil n soluie, dar cu precipitare dup injectarea sc.
Moleculele libere se desfac lent din depozitul cristalin de la locul de injectare cu aciune
prelungit. Insulina glargin are nceputul aciunii dup 1,1 ore, un maximum
nesemnificativ i durat de aciune 24 ore de ore. Se injecteaz doar s.c. Se
administreaz s.c. o dat pe zi fie dimineaa, fie seara.
Avantajele insulinei glargin constau n: o singur administrare pe zi, absena
unui maxim n activitate, durata de 24 ore a aciunii i incidena redus de hipoglicemie
nocturn. Dezavantaje: costul mai ridicat, durere la injectare i interdicia amestecrii cu
alte tipuri de insuline.
Insulinele se clasific i n:
-insuline prandiale insuline cu durat scurt de aciune (sinonime: regular,
solubile, cristaline)
- insuline cu aciune rapid analogi de insulin uman.
Ele se injecteaz sc n regiunea abdominal cu cel puin 30 minute nainte de
mas, analogii de insulin uman se injecteaz la un interval mai scurt.
Sunt soluii clare care conin insulin cristalin, stabilizatori i antiseptice.
-insuline bazale insuline cu aciune intermediar (NPH i lente),
-insuline cu aciune lung (Ultralente i Glargin)
Au o absorbie mai lent i o durat mai lung de aciune.
In cazul insulinelor cu aciune intermediar ntrzierea absorbiei este realizat
prin reducerea solubilitii lor la pH-ul fiziologic prin adaosul de protamin, n cazul
insulinelor NPH, i prin adaosul de Zn n cazul insulinelor lente. Sunt suspensii
neomogene, cu tendin la precipitare. Se agit uor nainte de administrare. Locul de
administrare este coapsa.
Substituia bazal cu insulin ultralent a artat o mare variabilitate a absorbiei i
necesit de cele mai multe ori o administrare n 2 injecii zilnice
Glarginul , spre deosebire de toate insulinele bazale, este o soluie limpede, ns
datorit pH-ului acid, nu poate fi asociat cu o insulin cu durat scurt de aciune.

Spre deosebire de celelalte insuline bazale absorbia glarginului realizeaz o

curb plasmatic a concentraiei n platou.
Farmacocinetic
Procesul de absorbie a insulinei dup administrarea s.c. parcurge etapele de
dizolvare n spaiul interstiial, disocierea pn la stadiul de monomeri i apoi de
difuziune prin peretele capilar. Absorbia analogilor cu aciune rapid este accelerat
prin faptul c etapa de disociere nu mai este necesar.
Insulinele umane se absorb mai repede dect cele animale datorit unei hidrofilii
mai ridicate.
Absorbia este mai rapid n esutul subcutanat abdominal.
Dup absorbie insulina circul liber sau legat de anticorpi (Ig G).
Degradarea i excreia insulinelor exogene se face n ficat (60 80%) i 10
20% n rinichi.
Majoritatea preparatelor de insulin au 100 uniti/ml.
Calea de administrare a insulinelor
-administrare subcutanat n regiunea abdominal - insuline prandiale i n
regiunea anterioar a coapselor - insulinele bazale,
-administrare intravenoas, numai insulina normal, care este solubil n ap
folosit n urgen;
-stiloul cu insulin mbin rezervorul de insulin i seringa ntr-o singur unitate de
administrare de 2 feluri: sisteme preumplute cu insulin, care se arunc dup
terminarea insulinei din rezervor i sisteme reutilizabile, avnd rezervoare de insulin
care le pot nlocui pe cele deja epuizate; au sisteme audio pentru stabilirea dozei,
precum i pentru terminarea insulinei din rezervor;
-hidrogeluri n sisteme de cedare autoreglabil a insulinei eliberarea insulinei
este asigurat de un sistem de transformare gel sol care asigur eliberarea insulinei
din interiorul sistemului n mediul nconjurtor, n funcie de nivelul glicemiei, tranziia
fcndu-se prin modificri de pH, temperatura etc;
-pompe automate: sistemul de perfuzie n ans deschis asigur introducerea
programat a insulinei subcutanat, i.v. sau intraperitoneal, cu ajutorul unor pompe
automate portabile, de dimensiuni mici. Sistemul de perfuzie n bucl nchis realizeaz
perfuzia i.v. continu cu insulin n funcie de glicemie, doza de insulin fiind comandat
printr-un mecanism feed back negativ ( un senzor citete automat glicemia i un
minicomputer stabilete cantitatea de hormon necesar). Sistemul de administrare
intraperitoneal asigura absorbia insulinelor exogene n circulaia portal. Se
administreaz prin pompe implantabile cu cateter flotant n spaiul peritoneal. Exist risc
de infecii, costurile sunt ridicate.
-administrarea pulmonar cu absorbie la nivel bronhoalveolar.
Mijloace de administrare a insulinelor
-seringi de plastic de unic folosin; gradaiile n uniti pe seringi sunt diferite, n
funcie de concentraia insulinelor folosite (se marcheaz pe seringi cu U-40 i U-100;
-creioane injectoare portabile pentru injectarea s.c. Acestea conin cartue de
insulin de 100 u replasabile i ace retractabilie;
-devices pentru infuzia s.c. continu a insulinei dup valorile glicemiei (se
automonitorizeaz). Conin o pomp progamabil manual.

-administrarea insulinei pe cale respiratorie ca aerosoli, cu absorbia hormonului

prin mucoasa traheobronic i alveolele pulmonare.
Transplantul de celule beta este promitor. Celulrele beta de pancreas din
donator uman sunt injectate n ficat la pacieni cu diabet zaharat de tip I. Incoveniente:
dificulti n obinerea donrii, supravieuirea de scurt durat dup implantare,
imunosupresia.
Indicaii terapeutice
Insulina este necesar n toate cazurile de diabet zaharat neechilibrat fr
tratament hormonal:
Diabet zaharat de tip 1 (indicaie absolut)
Diabet zaharat de tip 2
-cnd dozele maxime tolerabile ale antidiabeticelor orale nu ating obiectivele
terapeutice,
-n cursul unor episoade de stres metabolic acut (infarct de miocard, acidente
vasculare cerebrale, infecii acute moderate i severe),
-pre-, intra- i postoperator cnd de regul se suspend medicaia oral,
-insuficiene hepatice i renale, cnd sunt contraindicate antidiabeticele orale,
-cnd preparatele orale nu sunt tolerate,
Diabetul gestaional, cnd nu se obin rezultate optime prin terapia nutriional,
Urgenele hiperglicemice (cetoacidoz i stare hiperglicemic hiperosmolar).
Dozele de insulin
Dozele de insulin ar trebui s fie prin definiie, variabile, aa cum este secreia
fiziologic de insulin.
Dozele de insulin necesare sunt influenate de muli factori ca:
-cantitatea de glucide ingerate,
-greutatea corporal,
-regimul de activitate fizic,
-particulariti fiziologice (pubertate, sarcin),
-rezerva endogen de insulin,
-etapa de tratament (iniiere, ajustare, meninere).
Iniierea tratamentului cu insulin se face cu 0,5 0,7 U/kg/24h pentru regimurile
de insulinoterapie cu 2 injecii.
In regimurile de insulinoterapie intensiv dozele prandiale sunt de 0,03-0,15 U/kg,
n funcie de cantitatea de glucide de la masa respectiv, iar doza de insulin bazal de
0,2-0,25 U/kg.
In cetoacidoz i stri hiperglicemice hiperosmolare dozele de insulin cu aciune
scurt i.v. sunt de 0,1 U/kg/h. Dac glicemia nu scade cu 50-70 mg/dl dup prima or
doza se dubleaz.
Modificarea dozelor de insulina este un proces continu i are drept scop
meninerea unei glicemii apropiate de valorile fiziologice.
Reacii adverse
-reacii hipoglicemice manifestate la nceput prin senzaie de ru,
oboseal,team, vertij apoi grea, gastralgii, cefalee, tulburri de vedere, depresie,
confuzie, stare de ebrietate, agresivitate.Ca semne obiective: tahicardie, hipertensiune,
10

sudoraie, tremor, paloare. Cnd glicemia scade mult bolnavul intr n com, la copii
convulsii. Uneori la btrni leziuni neurologice ireversibile. Hipoglicemia se combate cu
ingestie de zahr n soluie, sucuri de fructe, n com perfuzie cu glucoz 5%, glucagon
sc.0,5- 1 mg.
-fenomene lipodistrofice la injectarea sc n acelai loc (lipoatrofia predomin mai
mult la femei, lipohipertrofia subcutanat la brbai);
-alergia este rar i se manifest prin fenomene anafilactice n cazul preparatelor
puin purificate , mai ales insulin bovin;
-rezistena la insulin se recunoate prin necesarul foarte mare de insulin
exogen. Ea este mediat imunologic. Este foarte rar n cazul insulinelor umane.
Antidiabeticele orale folosite n diabetul de tip 2.
1.Substane care stimuleaz secreia de insulin (insulinsecretagoge)
-derivai sulfonilureici
-derivai nonsulfonilureici
-GLP-1
-agoniti GLP-1 DPP-IV
2.Substane care cresc sensibilitatea esuturilor la insulin (sensibilizatori ai
insuluinei)
-biguanide
-agoniti PPAR ()-tiazolidindione
-agoniti B3-adrenergici.
3.Inhibitori ai absorbiei gastro-intestinale a glucozei
-inhibitori de glucozidaz
-analogi de amilin(Pramlinitide)

Insulinsecretagoge (antidiabetice orale)

Sulfonamide antidiabetice
Structura cea mai favorabil[ pentru acest efect este cea de sulfoniluree.
In funcie de structur, aciune i efecte principalii derivai de sulfoniluree utilizaii
n diabetul de tip 2 se clasific n:
-sulfamide antidiabetice de generaia I (efect hipoglicemiant redus doz mare)
tolbutamid
clorpropamid
-sulfamide antidiabetice de generaia II (efect hipoglicemiant crescut doz
redus) glibenclamid (gliburid), glibenclamid micronizat
gliclazid
glipizid, Glipizid GITS
gliquidona
-sulfamide antidiabetice de generaia III (efect hipoglicemiant crescut doz
redus) glimepirid
Generaiile II i III sunt compui de 20 50 de ori mai poteni, au durat mai
lung de aciune, reacii adverse mai reduse, legare de proteinele plasmatice mai
reduse i interaciuni medicamentoase mai reduse.

11

Mecanism de aciune
Aciunea sulfonilureelor asupra celulelor B pancreatice i a secreiei de
insulin
Acioneaz pe un receptor specific al sulfonilureelor (SUR 1) localizat pe canalele
de potasiu ATP sensibile de pe celulele B pancreatice cu inhibarea efluxului de potasiu
i depolarizarea membranei. Depolarizarea determin deschiderea canalelor calciului
voltaj dependente cu influxul calciului. Calciul n exces se leag de calmodulin i
activeaz proteinkinaze specifice, comandnd exocitoza granulelor de insulin.
Experimental s-a demonstrat c exist o foarte bun corelare ntre blocarea canalelor
potasice ATP-dependente, afintatea compuilor pentru locurile de fixare i rspunsul
farmacologic (eliberarea de insulin). Ineficacitatea, care apare la o parte dintre
diabetici, este atribuit unei desensibilizri de tip down regulation a receptorilor care
se dezvolt n condiiile expunerii continue la aciunea sulfamidelor. Oprirea
tratamentului reface reactivitatea celulelor B pancreatice.
Sulfonilureele sunt capabile s se fixeze i pe alte canale ATP-dependente, cum
sunt cele din muchiul cardiac i musculatura striat, acionnd ca inhibitori selectivi ai
acestor canale.
In plus, sulfamidele antidiabetice deoarece se leag peste 90% de proteine sunt
localizate n membranele intracelulare, inclusiv granule secretorii. Ele poteneaz
exocitoza granulelor cu insulin prin aciune direct pe aceste proteine.
Sinteza de insulin nu este stimulat i chiar poate fi redus.
In administrarea acut sulfonilureicele stimuleaz eliberarea de insulin att n
absena glucozei ct i secreia mediat de glucoz, influennd ambele faze.
In administrarea cronic s-a observat c nivelele insulinemiei revin la valorile de
dinainte de iniierea tratamentului (excepie glipizid). Se pare c se produce o cretere a
eficienei cu care insulina este secretat i utilizat.
Sulfamidele antidiabetice administrate cronic n diabetul zaharat de tip 2 reduc
nivelul seric de glucagon, cu efect hipoglicemiant. Se pare c este un efect indirect dat
de eliberarea crescut de insulin i somatostatin, care inhib secreia celulelor A. Sau gsit receptori ai sulfonilureicelor pe canalele de potasiu din membranele celulelor
de tip A. Probabil se nchid canalele de potasiu cu depolarizarea celulei, influxul de
calciu i eliberarea de glucagon. Prezena celulelor B n insulele pancreatice intacte
previne acest rspuns pentruc sulfamidele antidiabetice elibereaz insulin n cantitate
crescut care produce inhibiia celulelor A.
Aciunea extrapancreatic a sulfamidelor antidiabetice
In corelaie probabil cu aciunea antidiabetic:
-potenarea aciunii insulinei asupra prelurii glucozei la nivelul musculaturii
striate i a esutului adipos,
-potenarea aciunii insulinei asupra transportorilor de glucoz la nivel celular,
-potenarea aciunii asupra activrii glicogensintetazei hepatice i a sintezei de
glicogen,
-potenarea aciunii insulinei asupra lipogenezei hepatice.
In corelaie posibil cu aciunea antidiabetic:
-efect direct la nivel hepatic: crete glicoliza, scade gluconeogeneza, scade
oxidarea acizilor grai cu lan lung,
12

-efect direct la nivel muscular: crete transportul aminoacizilor,

-inhibarea insulinazei i scderea clearanceului insulinei,
Independent de aciunea antidiabetic:
-efect direct asupra esutului adipos: creterea sintezei de glicogen, inhibarea
lipolizei; unele sulfoniluree scad nivelul trigliceridelor i colesterolului;
-efect direct asupra esutului miocardic: creterea contractilitii, a consumului
de oxigen, a glicogenolizei, a transportului de glucoz, a glicolizei i oxidrii piruvatului,
-unele substane din aceast clas n administrare pe termen lung reduc
grosimea membranei bazale a capilarelor, printr-un proces de glicozilare a proteinelor
membranare. Astfel, pentru glipizid i gliclazid s-a dovedit experimental efecte
favorabile asupra microcirculaiei retiniene;
-creterea sintezei i secreiei activatorului plasminogenului la nivelul celulelor
endoteliale,
-unele scad adezivitatea i hiperagregarea plachetar,
-creterea retenei de ap n cazul sulfamidelor antidiabetice de generaia I
(clorpropamid).
Farmacocinetic
Se absorb repede i complet din tubul digestiv. Se fixeaz de proteinele
plasmatice n proporie mare (n jur de 90%). Epurarea este n majoritate prin
metabolizare hepatic. Durata efectului variaz cu compusul. Clorpropamida se elimin
n mare parte nemodificat prin urin. Gliquidona are o eliminare aproape exclusiv
hepato-biliar. Glimepirid se elimin 90% renal sub form de metabolii.
Indicaii
Diabet zaharat de tip 2, necontrolat prin optimizarea stilului de via, la persoane
cu o rezerv funcional a celulelor B pancreatice i glicemie bazal de 300 mg/dl.
Administrarea preferabil s se fac cu 30 minute nainte de mese. Sulfamidele
antidiabetice cu durat lung de aciune se administreaz o singur dat pe zi (nainte
mesei de diminea.
Efecte adverse
-reacii hipoglicemice n supradozare sau n insuficien renal sau hepatic n
funcie de farmacocinetica compusului, vrsta naintat, boli intercurente, malnutriie,
alcoolism
-cretere n greutate, cu excepia glimepiridei,
-tulburri digestive: greuri, disconfort abdominal - glipizid,
-cefalee, vertij, astenie,
-reacii cutanate toxice sau alergice,
-discrazii sanguine anemie hemolitic, agranulocitoz, pancitopenie, trombocitopenie rar,
-rar icter colestatic de exemplu la clorpropamid,hepatit acut la gliclazid, hepatit
granulomatoas, hepatit colestatic la gliburid
-risc de anomalii fetale n sarcin.
Contraindicaii
-diabet zaharat de tip 1,
13

-sarcin, lactaie,
-insuficien renal, hepatic,
-cetoacidoz,
-intervenii chirurgicale mari,
-infarct miocardic acut,
-alergie la sulfamide
Interaciuni medicamentoase
-risc crescut de hipoglicemie la asocierea cu:
#anticoagulane cumarinice, cloramfenicol, fenilbutazon (deplaseaz de pe
proteinele plasmatice, inhib metabolizarea),
#salicilai n doze mari, clofibrat (deplasare de pe proteinele plasmatice),
#alcoolul etilic n administrare acut, cimetidina (inhib metabolizarea),
#probenecid (inhib eliminarea renal, risc crescut pt. sulfamidele care se
elimin renal n forma activ),
#propranolol (mai ales prin mascarea reaciilor simpato-adrenergice, care
semnaleaz hipoglicemia),
#acid nicotinic, insulina, biguanide antidiabetice (aciuni metabolice sinergice);
-scad eficacitatea sulfamidelor antidiabetice:
#barbiturice, mai ales fenobarbitalul (cresc metabolizarea prin inducie
enzimatic),
#diuretice tiazidice, furosemidul (inhib funcia pancreasului B insular),
#simpatomimetice, glucocorticoizi, estrogeni (acuni metabolice contrare),
-ingestia de alcool n timpul tratamentului reacii de tip disulfiram.
Diferiii compui se deosebesc ntre ei prin poten i prin comportare
farmacocinetic.
Compuii din prima generaie au o poten mic fiind activi la doze mari (1 g pe zi
pentru tolbutamid i 250 mg pe zi pentru clorpropamid); compuii din a doua generaie
au poten mai mare fiind activi n doze cuprinse ntre 10 i 100 mg pe zi.

Prima generaie
Integritatea gruprii Ar-SO2-NH-CO-NH- este absolut necesar pentru activitate,
stabilindu-se c este foarte important prezena hidrogenului de azotul vecin gruprii
sulfonil. Prin gruparea NH se realizeaz o prim legtur cu substratul n locul A.
Gruparea R1 aflat ntotdeauna n poziia para a nucleului aromatic poate fi o grupare
simpl i anume metil, clor, amino. Radicalul R2 este o grupare lipofil (alchil sau
cicloalil) i un heterociclul cu azot. El este perhidroazepinil n tolazamid i glisopexid.

Tolbutamida
Se absoarbe repede din intestin. Se metabolizeaz hepatic. Pruden n
insuficiena hepatic. Efect de durat relativ scurt (6 12 ore). Este bine suportat de
btrni. Dozele 0,5 2 g/zi n 1,2 sau 3 prize/zi nainte de mese. Ca reacii adverse, n
plus, s-au observat microgranuloame n diferite esuturi, inclusiv n miocard.

Clorpropamida
Are T1/2 de cca 32 ore, cu efect de lung durat. Metabolizare lent, cu mari
variaii individuale; unii metabolii sunt activi. Se elimin urinar 6 60% nemodificat i
14

ca metabolii activi. Pruden n insuficiena hepatic i renal. Poate provoca

hipoglicemie prelungit, mai ales la btrni. Poate da tranzitoriu leucopenie,
trombocitopenie. Poate produce hiponatremie, indiferent de doz, datorit secreiei
necorespunztoare de ADH, icter colestatic. Doza 250 mg/zi dimineaa.
Efect antidiuretic prin stimularea secreiei de vasopresin i sensibilizarea
rinichiului la aciunea hormonului. Efectul este util n unele cazuri de diabet insipid.
Acest efect este nelegat de poriunea sulfonilureic din structura chimic deoarece alte
3 sulfonilureice (acetohexamida, tolazamida i gliburida) au efect diuretic la om.

Tolazamida
Are poten similar clorpropamidei, dar durat de aciune mai scurt, similar cu
acetohexamida.Se absoarbe digestiv mai lent i efectul asupra glicemiei apare dup
cteva ore. Se metabolizeaz hepatic, iar unii metabolii sunt activi.

Generaia a doua
Pentru compuii din generaia a doua, n care apare i o grupare carboxamid se
consider c exist un al doilea punct de legare, locul de legare B, la care particip
gruparea NH din aceast grup funcional. Gruparea R1 aflat n poziia para a
nucleului aromatic poate fi un rest mai complex la compuii din generaia a doua. Ciclul
CO-NH-CH2-CH2- poate fi szubstituit cu fenil n glibenclamid, pirazin n glipizid,
prolidin-on n glimepirid, dioxo-izochinolin n gliquidon, izoxazol n glisopexid.
Catena amido-etilenic va duce la mbuntirea activitii, evideniat i prin doze
uzuale care scad pn la 5 mg i mai mult. Radicalul R2 este azabiciclo-octil n
gliclazid.

Gliclazida
-reface peak-ul precoce al secreiei de insulin,
-mrete sensibilitatea la glucoz a celulelor B,
-aciune specific pe receptorii beta-celulari (SUR1), fr efect pe receptorii
miocardici (SUR2A)
-mbuntete aciunea insulinei la nivelul muchilor i la nivelul ficatului,
-aciune non-metabolic vasoprotectoare:
normalizeaz funcia plachetar, fibrinoliza parietal, combate microtrombozele,
inhib dezvoltarea leziunilor preateromatoase, reduce riscul aterogen prin
evitarea hiperinsulinemiei,
reduce peroxidarea lipidelor, crete activitatea superoxiddismutazei,
reduce progresia retinopatiei diabetice.
Se metabolizeaz hepatic, se elimin urinar ca metabolii i 20% nemodificat.
Doze 80 160 mg/zi fracionat dimineaa i seara.

Glipizida
Are efect de scurt durat 6 12 ore.Se metabolizeaz hepatic 90%, eliminare
renal 80% i 20% biliar. Datorit aciunii scurte cu administrare fracionat s-a produs
glipizida GITS (Gastro Intestinal Therapeutic System) care asigur o eliberare
prelungit i controlat a substanei active la nivel intestinal, cu concentraie plasmatic
constant timp de 24 ore. Acest preparat se administreaz o singur dat pe zi. Nu
15

afecteaz greutatea i profilul lipidic. Doz 5 20 mg odat pe zi. Poate da disconfort

gastrointestinal i afectare hepatic.

Glibenclamida
Are o poten mare, efect pn la 24 ore. Inciden mai mare a hipoglicemiilor.
Este metabolizat hepatic i eliminat renal i biliar.
Doze 2,5 15 mg/zi n 1 2 prize. Glibenclamida micronizat determin o mai
bun biodisponibilitate. Efectul este mai rapid, puternic i prelungit. Se poate reduce
doza.

Gliburida
Se metabolizeaz hepatic. Dei T1/2 plasmatic este scurt, efectele biologice
persist 24 ore dup administrareaunei singure doze dimineaa.

Generaia a 3-a
Glimepirida
-aciune specific pe receptorii pancreatici prin legare de o subunitate diferit fa
de alte sulfonilureice(SURX),
-vitez crescut de asociere disociere de receptori,
-produce un rspuns fiziologic al secreiei de insulin, stimuleaz puin secreia
de glucagon,
-efecte extrapancreatice mai exprimate:
stimularea transportului glucozei prin defosforilarea GLUT4 i deplasarea
acestora din microsomii intracelulari spre membrana citoplasmatic,
activarea enzimelor cheie implicate n metabolismul non-oxidativ al glucozei
la nivelul muchiului i esutului adipos,
activarea substratului receptorului de insulin pe calea fosfatidilinozitol 3
kinazei,
-efecte cardiovasculare reduse datorit afinitii de 30 ori mai sczute fa de
receptorii vasculari i miocardici cu nfluenarea redus a canalelor de K+,
-efect antiplachetar,
-previne eliberarea de insulin post-effort, evitnd hipoglicemia.
O doz de 1 mg odat pe zi dimineaa este eficient (max. 8 mg pe zi).
Ca efecte adverse: cefalee, ameeli, hiponatremie, leucopenie, trombocitopenie i
anemie.
MEGLITINIDE
Analogii de meglitinide sunt insulinosecretagoge rapide, diferite de sulfamidele
antidiabetice, care determin o secreie de insulin similar cu cea fiziologic. Sunt
reprezentai de repaglinid (derivat de acid benzoic) i nateglinid (derivat de Dfenilalanin).
Mecanism de aciune
Meglitinidele stimuleaz secreia pancreatic de insulin printr-un mecanism
dependent de nivelul glucozei. Se leag de receptorii de sulfoniluree (SUR1), prezeni
pe celulele beta-pancreatice, dar situsul de legare este diferit. Ca i sulfamidele

16

antidiabetice nchid canalele de K+ dependente de ATP, producnd depolarizarea

membranei, deschiderea canalelor de Ca 2+ voltaj dependente cu creterea influxului de
calciu intracelular, urmat de eliberarea insulinei. Secreia de insulin indus de
repaglinid apare precoce dup administrarea medicamentului i revine la nivelul bazal
nainte de urmtoarea administrarea. Sunt eficiente cnd exist o funcie betapancreatice rezidual. Datorit structurii lor, aceste substane prezint selectivitate mare
pentru canalele de potasiu din pancreas, n timp afinitatea pentru acelai tip de canale
situate n miocard i muchii striai este foarte mic.
Farmacocinetic
Repaglinida i netaglinida sunt rapid absorbite dup administrarea oral, Cmax
este atins la o or; biodisponibilitatea pentru repaglinid este de 56% i pentru
nateglinid este de 72%. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de peste 98%.
Metabolizare hepatic se face prin oxidare (citocrom P-450 3A4) i conjugare,
metaboliii fiind inactivi.
T1/2 este de aproximativ 1 or. El poate crete prin asociere cu inhibitori
enzimatici sau scade la asocierea cu inductori enzimatici.
Efectele la repaglinid apar n 30 50 secunde, n cazul netaglinidei n 1 3
secunde i dureaz 30 secunde.
Eliminarea metaboliilor repaglinidei se face prin fecale (90%), 0,1% se elimin
nemodificat prin urin i 2% prin fecale. Nateglinida este metabolizat rapid, iar calea
major de eliminare este cea renal
Indicaii i mod de administrare
-diabet zaharat de tip 2, necontrolat prin diet i exerciiu fizic, cu hiperglicemie
postprandial n exces fa de cea a jeun.
-tratamentul ncepe cu 0,5 mg repaglinid (pacieni fr tratament anterior) 1
mg naintea meselor principale (de 2, 3 sau 4 ori pe zi). Ajustarea dozelor se face dup
10 14 zile (maximum 4 mg pe doz, sau 16 mg pe zi). Nu se administreaz n afara
meselor.
In studii controlate placebo s-a observat scderea glicemiei postprandiale. In
tramentul cu repaglindin profilul lipidic nu s-a modificat.
Efecte adverse
-hipoglicemie rar,
-cretere n greutate,
-grea, diaree sau constipaie,
-artralgii, cefalee,
-infecii ale tractului respirator superior.
Contraindicaii:
-diabet zaharat tip 1,
-cetoacidoz diabetic,
-hipersensibilitate la repanglin sau la ingredienii inactivi din preparatul comercial,
-insuficiene hepatice i renale severe.
Precauii
-insuficien hepatic moderat spre sever ajustarea dozelor se face la
intervale mai mari i/sau doze mai mici
-nu se recomand n sarcin sau alptare
-eficacitatea i sigurana terapeutic pentru repanglindin nu este stabilit.
17

Terapia asociat
-repaglinida se poate asocia cu metformin sau cu o priz de insulin intermediar
la culcare cnd nu se obine echilibru glicemic prin monoterapie.
Interaciuni medicamentoase
-ketoconazolul, miconazolul, eritromicina inhib metabolismul repaglindinei,
-troglitazona, rifampicina, barbiturice, carbamazepina scad nivelul seric al
repaglindinei prin inducie enzimatic,
-antiinflamatoare nesteroidiene, salicilaii, sulfonamide, troglitazona, cumarinice
poteneaz efectul hipoglicemiant prin legarea intens de proteinele plasmatice.
GLP-1
Este un hormon intestinal ce stimuleaz eliberarea de insulin din celulele beta,
n timpul mesei, prin creterea adenilatciclazei i creterea AMPc la acest nivel. Pe
lng acest mecanism, suprim eliberarea glucagonului i prezint efecte
insulinomimetice pe glucogeneza hepatic i muscular, pe lipogeneza din esutul
adipos. In plus, prin ntrzierea golirii stomacului, poate reduce nivelul glicemiei
postprandiale. Se administreaz parenteral, iar durata de aciune este scurt, fiind
degradat n snge sub aciunea dipeptidil-dipeptidazei IV (DPP-IV), ceea ce limiteaz
utilizarea acestui compus n tratamentul de rutin al diabetului de tip 2.
Analogi ai GLP-1, rezisteni la degradare, se administreaz parenteral, un
exemplu fiind EXENATIDA. Agoniti ai receptorilor GLP-1, Extendin 9-39, cu
administrare oral, i inhibitori ai enzimei de degradare a GLP-1, DDP-IV, cum este
NVP-DPP728.
Amilina
Amilina este o polipeptid secretat de celulele beta- ale pancreasului odat cu
insulina. In diabet scade i secreia de amilin. Mecanismul su const n creterea
timpului de golire al stomacului i inhibarea secreiei de glucagon postprandial. Analogi
ai amilinei ca pramlintidul care dei nu produce o reducere important a HgbA1c,
reduce greutatea corporal la ambele tipuri de pacieni diabetici.

Substane care cresc sensibiliatea la insulin,

antihiperglicemiante sau euglicemice
Antidiabetice biguanide
Metformin i buformin
Sunt biguanide care scad glicemia crescut a diabeticilor, fr s modifice
glicemia normal. Deci sunt antihiperglicemiante, cu efect terapeutic favorabil cnd
nivelul plasmatic al glicemiei nu este peste 200 mg/dl.
Mecanism de aciune
Modalitatea de aciune nu este explicat n totalitate.
Efectul biguanidelor este condiionat de pstrarea unei funcionaliti limit a
pancreasului. El se exercit extrapancreatic i const, n principal, n promovarea
efectelor tisulare ale insulinei:

18

scderea producerii hepatice de glucoz prin diminuarea glicogenolizei i a

gluconeogenezei,
stimularea captrii musculare a glucozei mediat de insulin i creterea
glicolizei tisulare,
creterea captrii glucozei n esutul adipos, cu creterea oxidrii sale la acest
nivel,
creterea utilizrii splahnice a glucozei,
scderea absorbiei intestinale a glucozei, cu creterea conversiei glucozei spre
lactat n enterocite i creterea moderat a lactacidemiei.
inhibiia lipolizei i scderea nivelelor de acizi grai liberi,
reducerea nivelelor de glucagon plasmatic.
Mecanismul chimic de aciune pare a fi o fixare a extremitii lipofile a
biguanidelor asupra lipoproteinelor membranare, n timp ce partea ionic va modifica
potenalul de suprafa. La pH fiziologic biguanidele sunt protonate. Acest lucru produce
efecte metabolice diferite n funcie de celule, esuturi, organe. La diabetici efectul final
este reducerea hiperglicemiei, n timp ce la sntoi mecanismele de contra-reglare
mascheaz efectele medicamentului, iar glicemia nu este modificat.
Mecanisme celulare:
-creterea legrii insulinei de receptori,
-stimularea activitii tirozinkinazei receptorilor insulinici,
-amplificarea transportului celular al glucozei prin activarea transportului GLUT4,
-creterea activitii glicogensintetazei.
Scderea glicemiei apare doar n diabetul zaharat de tip 2. Metforminul
acioneaz mai ales asupra hiperglicemiei bazale, dar reduce i amplitudinea creterilor
glicemice postprandiale.
Biguanidele determin i o scdere moderat n greutate. Efectul nu este corelat
cu scderea glicemiei i ar putea fi explicat fie printr-un mecanism central de a reduce
ingestia caloric, fie prin creterea pierderilor de energie.
Metforminul reduce proinsulina i moleculele proinsulin-like, care par a avea rol
aterogen. Scade semnificativ nivelul trigliceridelor, VLDL i moderat al LDL-ului. Are
slab efect fibrinolitic i antiagregant plachetar. Prin aceste aciuni metforminul ar avea
efect protector mpotriva complicaiilor microvasculare din diabetul zaharat de tip 2.
Farmacocinetic
Metforminul se absoarbe repede din intestin, cca 60%. Nu se leag de proteinele
plasmatice. T1/2 scurt. Se elimin urinar nemodificat. Efectul de scdere a glicemiei
apare dup 1 2 sptmni, interval n care metforminul modific expresia genelor
enzimelor cheie implicate n metabolismul hepatic, muscular i adipocitar.
Se indic n diabetul zaharat de tip 2 la persoane supraponderale sau obeze.
Se poate asocia cu sulfamide antidiabetice, repaglinida, acarboza,
tiazolidindionele.
Tratamentul ncepe cu cte 500 mg imediat dup masa de diminea i sear,
dozele putnd crete lent pn la 1,5 2 g/zi.
Efecte adverse:
-tulburri gastrointestinale: balonri, flatulen, anorexie, grea, vrsturi, diaree,

19

-gust metalic (disgeuzie),

-acidoza lactic, efect foarte rar la metformin. Ea s-a ntlnit la fenformin care a i
fost scos din utilizarea clinic. Cauzele favorizante sunt cetoza diabetic, insuficiena
renal, insuficiena hepatic, postul prelungit, infecii grave, consumul de buturi
alcoolice. Se manifest prin crampe musculare, dureri abdominale intense i astenie
marcat, com, colaps, polipnee, mortalitate peste 80%;
-hipoglicemia este rar asociat monoterapiei cu metformin, dar este potenat de
consumul abuziv de alcool;
-hepatotoxicitate la metformin.
Contraindicaii
-insuficiena renal,
-insuficiena cardiac,
-hepatopatii cronice,
-btrni peste 80 ani, sarcin, lactaie,
-diabet de tip 1,
-dependena de alcool,
-infecii sistemice, oc,
-deficit de vitamina B12.
Interaciuni medicamentoase
-furosemidul crete aria de sub curb a metforminului,
-nifedipina crete absorbia metforminului,
-cimetidina, amiloridul, digoxina, morfina, trimetoprimul competiioneaz cu
secreia tubular a metforminului
-AINS reduce viteza de filtrare glomerular, scade clearance-ul metforminului
-risc crescut de acidoz lactic n timpul intoxicaiei etilice, la asocierea cu
diuretice i produse iodurate de contrast.

Tiazolidindione (glitazone)
Sunt o clas nou de antihiperglicemiante utilizate n tratamentul diabetului
zaharat de tip 2. Aciunea se datoreaz creterii insulinosensibilitii la nivelul organelor
int: esut adipos, musculatura scheletic, ficat. In literatura de specialitate de limb
englez se mai numesc i insulinesensitisers.
Rosiglitazona, pioglitazona sunt produii comerciali folosii n prezent; alte
substane ca ciglitazona, englitazona i troglitazona sunt hepatotoxice. Alt compus
darglitazona.
Mecanism de aciune
inta molecular a tiazolidindionelor o reprezint receptorii activai de proliferarea
peroxizomului (PPAR = peroxizome proliferator activated receptor), n timp ce intele
celulare par a fi adipocitul, miocitul, hepatocitul, celula B pancreatic, celula endotelial.
PPAR aparin unei superfamilii de receptori nucleari hormonali de tip steroidian, ceilali
fiind receptorul acidului retinoic RXR, receptorul hormonului tiroidian, receptorul
vitaminei D.
PPAR joac rol de factor de transcripie n modularea homeostaziei energetice,
aciunii insulinei, metabolismelor glucidic, lipidic, controlului proceselor inflamatoare.
PPAR sunt activai de liganzi naturali (acizi grai, derivai de acizi grai) i de sintez.

20

Dup activare PPAR se cupleaz cu receptorul acidului retinoic RXR iar

heterodimerul format se leag de zone specifice genice i se declaneaz efectul
transcripional stimularea sau reprimarea lui la nivelul acestor gene:
-gena GLUT1 i GLUT4 (crete expresia),
-gena glucokinazei (crete expresia),
-gena fosfoenolpiruvatcarboxikinazei (crete expresia),
-gena fosfodiesterazei (scade expresia),
-gena lipoproteinlipazei (creterea expresiei),
-gena TNF-alfa (scderea expresiei)
-gena leptinei (scderea expresiei),
-gena substratului receptor al insulinei,
-gena proteinei AP2 care leag acizii grai (crete expresia).
Rosiglitazona i pioglitazona sunt agoniti direci ai receptorilor cu o
selectivitate crescut pentru izoforma a PPAR, n plus pioglitazona prezint
reactivitate ncruciat (selectivitate relativ) pentru izoforma , cu diferene ntre cele
dou substane pe metabolismul lipidic. PPAR sunt localizai preponderent la nivel
hepatic, dar n cantiti reduse i n rinichi, cord, intestin, musculatura scheletal.
Activarea lor induce catabolismul acizilor grai, stimuleaz transportul invers al
colesterolului, crete clearance-ul lipoproteinelor bogate n trigliceride. PPAR sunt
exprimai n esutul adipos, dar i musculatura scheletic, esut osos, pancreas, sistem
imunitar.
Aciunea major a acestor medicamente este de diminuare a rezistenei la
insulin prin creterea captrii glucozei i a metabolismului n esutul muscular, adipos
i hepatic. Ele restrng gluconeogeneza hepatic i exercit efecte adiionale pe
metabolismul lipidic, steroidogeneza ovarian, presiunea sanguin, sistemul fibrinolitic.
Produc o remodelare a esutului adipos prin redistribuirea grsimii din zona
viscerelor spre periferie.
Sunt considerate euglicemice pentru c normalizeaz glicemia. Scad nivelul
trigliceridelor i cresc uor nivelele HDL i LDL colesterolului.
Troglitazona are efect antiTNF, o aciune de oxidare a LDL i proprieti
antioxidante explicate prin prezena restului de -tocoferol n structura sa.
Pot reduce presiunea arterial, iar pioglitazona are i un efect antiproliferativ
asupra musculaturii netede vasculare.
Se metabolizeaz prin citocrom P450 i pot produce inducie enzimatic.
Pioglitazona are T1/2 de 3 7 ore, se elimin cametabolii prin urin i
scaun.Rosiglitazona are un T1/2 lung de cca 130 ore, se elimin ca metabolii prin urin
i prin scaun.
Pot produce anemie moderat, edeme periferice, cretere ponderal,
modificarea testelor funcionale hepatice. Pot reinstaura ovulaia la femeile la premenopauz.
Rosiglitazona i pioglitazona se utilizeaz n diabetul zaharat de tip 2.
Folosirea tiazolidindionelor a ridicat unele probleme de toxicitate i
carcinogenez. Datorit toxicitii hepatice troglitazona a fost scoas de pe pia.
Ketoconazolul inhib metabolismul pioglitazonei, cu potenarea efectului
farmacologic. Efectul contraceptivelor orale scade prin scderea nivelurilor de
etinilestradiol/noretindron.

21

Inhibitori de alfa-glucozidaz
Numai monozaharidele, ca glucoza i fructoza pot fi transportate din lumenul
intestinal n snge. Glucidele complexe, oligo- i dizaharidele, se transform prin alfaamilaza pancreatic i alfa-glucozidazele marginii n perie a celulelor intestinale n
molecule de monozaharide nainte de absorbia lor din duoden i prima poriune a
jejunului.
Acarboza, miglitolul i recent voglibase sunt inhibitori competitivi ai alfaglucozidazelor intestinale (sucraza, maltaza, glucozamilaza, dextranaza, izomaltaza
numai miglitolul) i moduleaz digestia intestinal i absorbia glucidelor. Au efect mai
mic pe alfa-amilaz (numai acarboza) i beta-glucozidaz (numai miglitolul). Inhib i
sucraza din sucul pancreatic, miglitolul de 6 ori mai mult.
Inhibitorii de alfa-glucozidaz scad peak-ul postprandial al glicemiei. Amelioreaz
controlul glicemiei n diabetul zaharat de tip 2 sub tratament cu antidiabetice orale sau
insulin, dar scderea hemoglobinei glicozilate este redus. Nu se elimin pe cale
renal, ceea ce permite administrarea chiar n condiii de cretere a creatininei serice.
Efecte adverse: gastrointestinale (flatulen, diaree, dureri abdominale). Rar, n
tratament cronic acarboza poate da lezare hepatic, reducerea absorbiei fierului cu
anemie moderat, eritem multiform alergic.
Farmacocinetic
Dup administrarea oral acarboza se absoarbe n procent mic, concentraia
maxim plasmatic se atinge ntr-o or. Metaboliii formai prin bacteriile i enzimele
intestinale se absorb mai lent. Numai unul din metabolii este activ. Se elimin renal.
Miglitolul este absorbit din intestin prin mecanism activ. Se elimin nemodificat
prin urin i parial prin scaun.
Se utilizeaz n diabetul zaharat de tip 2 n doze de 25 100 mg de 3 ori pe zi,
imediat dup prima nghiitur de aliment.
Efecte adverse
-tulburri digestive: flatulen, meteorism, diaree care se amelioreaz cu timpul,
-creterea transaminazelor la doze mari.
Contraindicaii
-cetoacidoz diabetic
-afeciuni intestinale
-ciroz hepatic, insuficien renal,
-sarcin i alptare.
Interaciuni medicamentoase
-efect uor hipoglicemic aditiv la asocierea cu sulfamidele antidiabetice sau
insulin,
-preparatele adsorbante (crbune) i enzimele digestive micoreaz eficacitatea.
Agoniti beta3-adrenergici
Sunt n studiu. Cresc termogeneza i lipoliza mediate de catecolamine, cresc
utilizarea glucozei. Se sper s se obin o reducere a glicemiei i a adipozitii.

Inhibitori de aldoreductaz

22

Medicamentele inhibitoare ale aldoreductazei acioneaz prin mpiedicarea

transformrii glucozei n sorbitol. In condiii de hiperglicemie sorbitolul n exces prin
efectul su hiperosmotic contribuie la dezvoltarea complicaiilor tisulare ale diabetului
neuropatie, nefropatie, retinopatie diabetic. Inhibitorii de aldoreductaz pot evita
sau ameliora neuropatia diabetic. Ei nu influeneaz glicemia i nu sunt
considerate printre antidiabeticele convenionale.
Tolrestat
Derivat complex de glicin.
Se recomand n neuropatia diabetic 200 mg naintea micului dejun. Eficacitatea
n nefropatia i retinopatia diabetic este n curs de evaluare.
Au fost semnalate ameeli i creteri tranzitorii ale transaminazelor.
Epalrestat alt inhibitor de aldoreductaz.

Glucagonul i alte substane hiperglicemiante

Glucagonul
Este secretat de celulele alfa2 ale insulelor pancreatice. Este o polipeptid de
form helicoidal cu 29 aminoacizi.
Este secretat n cantiti mari n hipoglicemie, stres, n procesul de absorbie al
factorilor alimentari. Hiperglicemia inhib secreia de glucagon.
Funcia metabolic principal const n creterea glicemiei prin mrirea
glicogenolizei i gluconeogenezei n ficat. Glicogenoliza crete i n miocard. Crete
disponibilul de acizi grai i corpi cetonici prin stimularea lipolizei i a cetogenezei.
Injectarea de glucagon mrete secreia de insulin, catecolamine, hidrocortizon,
hormoni tiroidieni, calcitonin i hormon somatotrop.
Glucagonul stimuleaz miocardul - fora contractil i mai puin frecvena
sinusal.
Glucagonul se fixeaz pe receptori specifici de pe suprafaa hepatocitelor,
adipocitelor, celulelor miocardice, cu activarea adenilatciclazei i creterea AMPc i.c.
Se utilizeaz n hipoglicemia insulinic, mai ales la bolnavi n com.
Glucagonul poate fi eficace pentru combaterea deprimrii cardiace produse prin
doze excesive de blocante beta-adrenergice.
Hipoglicemia produs de insulinom sau de sulfamide antidiabetice poate fi
agravat deoarece el produce stimularea secreiei de insulin. Hipoglicemia produs de
alcool nu este influenat.
Se contraindic n feocromocitom, la copii cu deficit de glucozo-6.fosfataz.

Alte hiperglicemiante
-Diazoxid diuretic tiazidic care crete glicemia. Se indic n tumori beta-insulare.
-Streptozocina antibiotic cu citotoxicitate electiv pentru celulele betapancreatice. Se indic deasemeni n tumori beta-insulare.
.

23

HISTAMINA I ANTIHISTAMINICELE NATURALE

Info,
cuprins

Comenteaz

Histamina este o amin care provine din histidin, n urma

unei reacii de decarboxilare. Pierderea gruprii carboxilice i
confer substanei un caracter bazic prin activitatea
pronunat a gruprii aminice, care are caracter alcalin.
Histamina este o amin biogen care apare ca produs intermediar n metabolismul
protidelor. Ea este rspndit att n lumea plantelor ct i n regnurile superioare.
n corpul uman, cea mai mare cantitate de histamin se gsete la nivelul
plmnilor, a pielii i a mucoasei gastrice.
Din punct de vedere biologic i fiziologic, histamina, pentru om este:
- o substan fiziologic cu aciune local,
- un hormon tisular,
- un mediator chimic.
Histamina ca substan fiziologic cu aciune local
Histamina acioneaz prin contactul direct cu diferite esuturi (vase de snge,
mucoase, glande cu secreie extern), avnd un efect mai mult sau mai puin iritant
sau chiar lizant (n funcie de sensibilitatea individual) asupra acestora.
Histamina, la nivelul leziunilor hemoragice ale vaselor mici de snge, intervine n
faza final a hemostazei, grbind fibrinoliza
Aciunea de contact a histaminei este mult amplificat de efectul de hormon local,
cele dou aspecte necesitnd o abordare comun.
Histamina ca hormon tisular
Ca hormon tisular (local), histamina provoac dilatarea vaselor capilare i
contractarea vaselor mari. Ea mrete permeabilitatea capilarelor, determin
contractarea musculaturii netede i mrete secreia de acid clorhidric n stomac.
Histamina este responsabil de apariia strilor alergice, mai ales a guturaiului
produs de polen (Neamu 1997).
Aciunea de hormon tisular a acestei amine, depinde de sensibilitatea receptorilor

24

de histamin. Receptorii histaminici sunt situai la nivelul membranelor celulare.

Receptor
H1
H2
H3

Localizare
Endoteliul capilarelor,
creier, plmni
Mucoasa gastric,
miocard, creier
Creier

Semne ale sensibilitii

Mncrime, bronhocostricie, vasodilataie
periferic, edem, dureri de cap.
Hiperaciditate gastric, piroz, deprimare
cardiac.
Inhibarea neurotransmisiei sinaptice

Histamina ca mediator chimic

Histamina ca mediator chimic intervine att n transmiterea impulsurilor nervoase,
ct i, mai ales, n activitatea mastocitelor (cele mai multe histamine sunt eliberate
de ctre mastocite).
Atunci cnd are loc o hiperproducie endogen de histamine sau cnd se
nregistreaz un deficit a enzimei histaminaza (ferment ce degradeaz
histamina),euzinofilele, numite i acidofile - elemente figurate din rndul leucocitelor,
sunt atrase spre esutul conjunctiv printr-un mediator chimic (factor chemotactic)
eliberat de mastocite. Euzinofilele migrate spre conjunctive, vor elibera enzime i
prostaglandine, care au tendina de a inhiba histaminele eliberate de ctre
mastocite. Deoarece eliberarea de histamine de ctre mastocite se face cu consum
de energie i de calciu ionic, de multe ori secreia n exces a acei amine conduce la
instalarea unor crize de tetanie.
Aciunea histaminei n corpul uman
Histamina se formeaz preponderent n elementele celulare fixe ale esutului
conjunctiv (mastocite) precum i unele leucocite (bazofile). Histamina din organism
mai poate s provin direct din sursele de hran (histamina exogen) sau din
reaciile biochimice ce au loc n organismul uman (histamina endogen). Este
discutabil i destul de puin probabil ca histamina din hran s i manifeste
nocivitatea n mod direct, mai ales c, dup cum se tie alimentele histaminofore pot
fi srace n histamine libere, ele producnd mai degrab o reacie de tip alergic, care
conduce la o secreie endogen sporit de histamin.
Histamina, n cantitate mic, dac are o scurt existen n aceast form (n mod
normal se nlocuiete ciclic), este benefic organismului uman, avnd un rol
stimulent i reglator al esuturilor din corp. Histamina stimuleaz secreiile gastrice,

25

produce vasodilataie periferic, provoac vasoconstricia vaselor mari, mrete

permeabilitatea capilar, crete sensibilitatea cutanat amplificnd senzaiile
neplcute (mncrimea) sau cele plcute (excitaia sexual, orgasmul).
Persoanele sensibile la diferite substane nenocive pentru majoritatea oamenilor,
sufer efectele unui nivel crescut al histaminei n organism. Dup cum am mai
artat, nu histamina din hran produce excesul histaminei din corp, ci diferii alergeni
(polen anemofil, alimente histaminofore, acarieni, etc.). Sensibilitatea la aceast
amin se manifest prin semne ca: urticarie, edem, hipotensiune (rar hipertensiune), hiperaciditate gastric, arsuri n zona cardia a stomacului, stri
alergice, pusee astmatice, contracii involuntare ale muchilor, cefalee pulsatil,
tahicardie, nroirea pielii, oc anafilactic. Aceste semne apar individual sau
asociate, n funcie de sensibilitatea receptorilor histaminici.
Histamina prezint i un rol detoxificant, constatndu-se c un organism intoxicat
este anergic ("anergic" este termenul opus la "alergic"). Cnd ficatul nu-i mai poate
ndeplinii n mod optim rolul antitoxic i atunci cnd organismul nu mai produce
destul histamin, se instaleaz boli cronice degenerative, aa cum este i cancerul.
De aceea reaciile alergice, care apar la un moment dat n diferite boli, pot fi
considerate ca semne de vindecare (M. Gerson).
Teoria alergiilor fr alergeni
Creierul uman, prin centrii endocrini cerebrali, sintetizeaz numeroase
neuropeptite, cu rol de adaptare a organismului la factorii de mediu. Se presupune
c doar 10 % din aceste neuropeptide au fost identificate pn n prezent. Fiecare
celul din organism, prezint numeroi receptori de neuropeptide, astfel nct,
adaptarea global a tuturor esuturilor devine facil. ns aceti produi endocrini
cerebrali, odat intrai n fluxul sanguin n calea lor spre celulele receptoare, pot
determina reacii alergice cu eliberare de histamin. Aa se explic unele reacii
indirecte, n lipsa oricrui alergen depistabil, cum ar fi alergiile la: frig, cldur,
diferite mirosuri, stri nervoase, schimbri existeniale, adevrsitate fa de ceva sau
cineva, etc. Astfel, spre exemplu, ceea ce se spune n mod ironic despre un lene, i
anume c prezint "alergie la munc", ar putea fi adevrat.
Antihistaminicele naturale
Eliminarea histaminei din organism este neglijabil. Mai puin de 3% din histamin
se excret pe cale renal cu structura neschimbat. Pentru a se putea debarasa de
acest compus, organismul trebuie mai nti s-l degradeze. Neutralizarea histaminei

26

se face sub cataliz enzimatic, sub aciunea fermentului histaminaza.

Organismul uman nu dispune de mecanisme eficiente de neutralizare a excesului

de histamin. Cele mai multe substane endogene, care limiteaz cantitatea de
histamin, nu sunt antihistaminice propriu-zise, deoarece nu blocheaz receptorii
(H1,H2, H3) histaminici de pe suprafaa membranelor celulare. Antihistaminicele
propriu-zise sunt ntotdeauna substane de sintez, care posed capacitatea de a
bloca receptorii histaminici, ele neavnd similitudine n natur. Dei nu exist
antihistaminice naturale propriu-zise, o serie de principii active de origine vegetal
acioneaz pe ci indirecte, n sensul diminurii excesului i sensibilitii la
histamin.
Bioflavonoidele
Bioflavonoidele sunt substane naturale vegetale din grupa glicozidelor, care
acioneaz prin inhibarea unor sisteme enzimatice la nivelul leucocitelor, n special
a fosfolipazelor, blocnd astfel trecerea acidului arahidonic n leucotrien. Datorit
acestui mecanism, bazofilele i mastocitele nu mai elibereaz histamina, acidofilele
pierzndu-i totodat, atracia pentru mastocitele, situaie n care simptomele
caracteristice alergiilor diminueaz. n acelai timp, flavonoizii din grupul vitaminelor
P, reduc permeabilitatea capilar, cu consecine favorabile asupra edemului de
natur alergic (Bojor O., Popescu O).
Cele mai bogate surse de flavonide i flavonoizi sunt citricele, ardeii roii,
mceele, hrica i coaczele negre.
Nigelona
Nigelona este o component a uleiul volatil din seminele de negrilic (Nigella
sativa), Acest compus prezint proprieti inhibante asupra histaminei.
Metionina
Metionina este un aminoacid esenial pentru om. n corp, aceast substan,
reuete s inhibe histamina circulant.
Protopina

27

Protopina, numit i fumarin, este un alcaloid prezent n prile aeriene ale

plantelor care aparin genului Fumaria. Aceast substan, posed capacitatea de a
neutraliza o parte din histamina aflat n exces, motiv pentru care, fumria este
ntrebuinat ca plant medicinal n combaterea alergiilor. este posibil ca aciunea
antihistaminic a fumriei s se datoreze i prezenei n compoziia plantei a
acidului fumaric.
Principiile din polenul apicol
Polenul recoltat de albine (polen entomofil), se comport ca desensibilizant al
reaciilor alergice provocate de polenul anemofil (vezi: Polenul i pstura, ca
produse naturale dietetice i curative).
Factorul unculus
Factorul unculus este un principiu (dup unii autori chiar o vitamin) cu structura
chimic nc neelucidat, prezent n unele plante folosite n fitoterapia tradiional n
tratamentul gastritei i a ulcerului gastric.
Cercetrile tiinifice au demonstrat c factorul unculus acioneaz asupra ulcerului
experimental provocat de histamin, de unde s-a dedus efectul antihistaminic al
acestui compus (Neamu,1996). Este chiar posibil ca factorul unculus s blocheze
receptorul H2, deci s posede o aciune antihistaminic propriu-zis.
Factorul unculus este prezent n zeama de varz fermentat, n sucul de banane
(Neamu,1996) i n extractele de ctin. Este posibil ca principul s fie produs de
ctre microorganismele care triesc n esuturile vegetale (Lactobacillus
acidophilus?).

28

Ce este histamina

Histamina este o substanta vasodilatatoare care este eliberata

in sange in momentul in care in organism a patruns o substanta
alergenica.
Sensibilitatea la histamina se manifesta prin: urticarie, edem,
hipotensiune, aciditate gastrica, senzatie de arsura la nivelul
stomacului, stari alergice, dureri de cap, tahicardie, soc anafilactic,
accese astmatice, lacrimarea ochilor, umflarea limbii, probleme de
respiratie, boala fanului.
Valoarea normala a histaminei este de 40-60 de nanograme la
mililitru de sange.
Actiunea histaminei asupra organismului
-are actiune vasodilatatoare asupra vaselor capilare, scazand astfel,
presiunea arteriala
-provoaca contractarea vaselor mari,
-poate provoca hipovolemie, putand provoca stari de soc,
-este un mediator chimic ajutand la transmisia impulsurilor nervoase,
-ajuta la reglarea cantitatii de apa in organism,
-determina contractarea muschilor netezi.
O lipsa din organism a histaminei poate provoca o anumita forma de
schizofrenie, histaminopenie, care provoaca halucinatii si paranoia, in
timp ce o cantitate prea mare de histamina poate determina o alta
forma de schizofrenie, histadelia, care provoaca depresie si fobii.
Nivelul de histamina creste la consumarea unor alimente
hiperalergenice: oua, conserve, afumaturi, peste, fructe de mare,
29

ciocolata, alimente care contin gluten, arahide, ananas, rosii

(determina eliberarea histaminei in sange), capsuni, condimente,
alcoolul care creste permeabilitatea la nivelul intestinelor.
Excesul de histamina se diminueaza cu alimente care contin
bioflavonoide: polen (daca nu exista o alergie la el), citrice, ardei rosu,
coacaze negre.
Vitamine care ajuta in scaderea nivelului de histamina din
sange
-vitamina C din fructe in mod special, ajuta la reglarea respiratiei in
caz de criza astmatica,
-vitamina B2 care trateaza anumite alergii,
-vitamina B5, care ajuta la eliminarea din organism a toxinelor,
-vitamina B6, care diminueaza frecventa si intensitatea acceselor de
astm si inhiba eliberarea de histamina,
-vitamina E, care sprijina actiunea antioxidanta a vitaminei C,
protejeaza celulele de agentii poluanti,
-vitamine si minerale cu actiune antioxidanta: beta-caroten, Seleniu,
Zinc care ajuta la curatarea mucoaselor si la scaderea raspunsului
organismului la alergeni.
Aspirina si algocalminul sunt medicamente care cresc permeabilitatea
la nivelul intestinului.

O atentie deosebita trebuie aratat vinului

rosu care contine o cantitate mare de
histamina.

30

31