Sunteți pe pagina 1din 118

Metabolismul lipidic

Generaliti
Lipidele sunt biomolecule organice, insolubile n ap ce
se pot extrage din celule i esuturi cu solveni organici
nepolari.
Lipidele au cteva funcii biologice importante, servind
drept:
componente structurale ale membranelor
forme de depozitare i de transport al combustibililor
nveli protector al multor organe
drept componente ale suprafeei celulare impliate n
recunoaterea celular, n specificitatea de specie i
imunitatea tisular.
Unele substane din clasa lipidelor, cum sunt unele
vitamine i hormoni au o important activitate biologic.

Clasificarea lipidelor
structural lipidele se mpart n:
I. Lipide simple : esteri ai acizilor grai cu glicerina
(triacilgliceroli)
- esteri ai acizilor grai cu alcooli superiori
monocarboxilici (ceruri)
II. Lipide complexe: - glicerofosfolipide: esteri ai
glicerinei cu acizi grai, compui azotai i un rest de acid
fosforic
- sfingolipide: conin un alcool
(sfingozina), acizi grai, compui azotai i un rest de acid
fosforic
Exemple:
fosfolipide
glicolipide
sulfatide
aminolipide
lipoproteine

III. Derivai ai lipidelor sunt compui rezutai prin hidroliza


lipidelor simple i complexe.
Exemple: - acizii grai: - saturai
- nesaturai
- glicerina
- steroizi
- aldehide grase
- corpi cetonici
funcional lipidele se mpart n :
I. Lipide de rezerv. Acestea sunt localizate n esutul
adipos i sunt constituite n special din trigliceride de
provenien exogen (alimentar)
II. Lipidele citoplasmatice sunt lipide complexe care
alctuiesc elementul constant care variaz numai n funcie
de natura esutului.

Structura i proprietile acizilor grai saturai


Acizii grai sunt elemente constitutive ale diferitelor clase
de lipide.
n stare liber acizii grai se ntlnesc n cantiti mici n celule i
esuturi.
Acizii grai conin -un lan de hidrocarbur saturat sau
nesaturat

-grupare carboxilic terminal.


Acizii grai din lipidele plantelor i animalelor superioare
cuprind un numr par de atomi de C, n majoritate lanuri
formate din 14-22 atomi de carbon.
Acizii grai saturai pot exista ntr-un numr infinit de
conformaii datorit faptului c legatura simpl permite
rotaia liber a atomilor de carbon. Forma cea mai
probabil este cea extins, cu un coninut minim de
energie.

Acizii grai nesaturai prezint conformaia cis. n cazul


acizilor polinesaturai dublele legturi nu sunt niciodat
conjugate.
Acizii grai sunt insolubili n ap, dar solubili n solveni
nepolari, de asemenea ei se solubilizeaz n NaOH i
KOH cu formare de sruri numite spunuri.
Acizii grai saturai sau nesaturai nu absorb lumina nici n
vizibil nici n UV. Prin ncalzire cu KOH acizii grai
polinesaturai pot fi izomerizai n acizi grai cu duble
legturi conjugate, form sub care absorb lumina UV
ntre 230-260 nm.
Acizii grai nesaturai dau reacii de adiie la legtura dubl.
Adiia de halogeni (iod) are utilitate practic n
determinarea numrului de duble legturi din acizii grai
liberi sau din acizii grai care alctuiesc lipidele.

Acizi grai saturai:


H3C

( CH2)2

H3C

(CH2)6

H3C

( CH2)4

COOH

acid capronic

H3C

(CH2)8

COOH

acid caprinic

H3C

(CH2)10 COOH

H3C

(CH2)12 COOH acid miristic

H3C

(CH2)14 COOH acid palmitic

H3C

(CH2)16

COOH acid stearic

H3C

(CH2)18

COOH acid arahidic

H3C

(CH2)22

COOH

COOH

acid butiric

acid caprilic

acid lauric

COOH acid lignoceric


Acizii grai nesaturai
acizi monoenoici
H3C
H3C

(CH2)5 CH CH (CH2)7 COOH acid palmitoleic


(CH2)7 CH CH (CH2)7 COOH acid oleic

Acizi polienoici
H3C

(CH2)4 CH

CH

CH2 CH

CH (CH2)7 COOH acid linoleic

H3C CH2 CH CH CH2 CH CH CH2 CH CH (CH2)7 COOH acid linolenic


H3C (CH2)4 CH CH CH2 CH CH CH2 CH CH CH2 CH CH

(CH2)3 COOH acid arahidonic

Acizii linoleic, linolenic i arahidonic sun


acizi grai eseniali.

Metabolismul acizilor grai


saturai

Digestia i absorbia lipidelor


Grsimile ingerate constau ntr-o varietate de lipide din
care majoritare sunt fosfolipidele i triacilglicerolii.
Circa 15% din triacilgliceroli sunt hidrolizai n stomac de
ctre o lipaz secretat de ctre celulele secretoare
gastrice.
Ceea ce rmne din triacilgliceroli i fosfolipide, este
hidrolizat n intestinul subire de ctre enzime secretate
de celulele acinare ale pancreasului. Acestea includ o
fosfolipaz i o triacilglicerol lipaz.
Lipaza pancreatic acioneaz asupra micelelor de
triacilgliceroli i sruri biliare.

Srurile biliare acioneaz asupra picturilor


mari de lipide pentru a le transforma n micele
de mici dimensiuni.
Lipaza este o protein de 46 kDa care se
insereaz ea nsi n interfaa de pe suprafaa
micelelor, mpreun cu colipaza, un cofactor
proteic de 10 kDa care este esenial pentru
activitatea enzimatic.
n imaginea A, n absena lipidelor, regiunea
capac a lipazei (lied) acoper centrul activ
dar, n prezena lipidelor (imaginea B), capacul
este retras spre procolipaza.

Aciunea colipazei

Lipaza ndeprteaz cei doi acizi grai dinspre


exterior, dnd natere la monoacilglicerol.
Acizii grai i monoacilglicerolul sunt transportai
n celulele ce cptuesc peretele intestinal.
Dup absorbie, acizii grai sunt convertii n
acid gras CoA prin reacie. Acid gras CoA poate
apoi reaciona cu monoacilglicerolul pentru a
reforma triacilglicerol care este apoi ncorporat
n chilomicroni.
Triacilglicerolul se formeaz deasemenea i n
celulele intestinale, din glicerol-3-fosfat i acid
gras CoA.

Aciunea lipazelor

Catabolismul acizilor grai


Acizii grai se degradeaz prin cedarea succesiv a unor
fragmente de 2 atomi de C, n urma unui proces de
oxidare ce ar avea loc la nivelul carbonului din poziia
n raport cu gruparea carboxil.
Catabolismul acizilor grai presupune activarea i
transportul acizilor grai saturai n mitocondrie unde are
loc oxidarea propri-zis (-oxidarea).
Activarea acizilor grai se face cu consum de ATP i
participarea CoA cu formare de tioesteri, ce nu
penetreaz membrana intern. Pentru traversarea
barierei are loc o transesterificare de pe CoA pe o
molecul carrier numit carnitin.

(CH3)3N+ CH2 CH
OH

CH2 COOH carnitina

Activarea i transportul acizilor grai saturai


Pentru activarea i transportul acizilor grai saturai sunt
necesare anumite enzime: tiokinaze (acil CoA -sintetaze)
i acil CoA-transferaze.
Aceste enzime se gsesc n membrana mitocondrial
extern, intramitocondrial precum i n microzomi.
Activarea acizilor grai se realizeaz n membrana
mitocondrial extern, dup care are loc transferul
acidului gras activat cu ajutorul canitinei n mitocondrie,
unde pune n libertate carnitina i acidul gras intr n
procesul de -oxidare propriu-zis.

R COOH +ATP +CoASH

tiokinaza

AMP +PP

CO

SCoA

R CO SCoA
aciltransferaza

aciltransferaza

CoA

membrana mitocondriala externa

carnitina

carnitina

acilcarnitina

acilcarnitina

membrana
mitocondriala
interna

oxidarea
CoASH

mitocondrie

Oxidarea propriu-zis (- oxidarea)

Procesul de -oxidare sau ciclul lui Lynen se


desfoar n mitocondrie.
Etapele procesului de -oxidare sunt
urmtoarele:
dehidrogenarea de tip -
aditia stereospecific a moleculei de ap
dehidrogenare
clivare - (tioliz)

R CH2 CH2 CO SCoA


NAD+
acil_CoA_dehidrogenaza
NADH +H+
R

CH

CH

CH CH2
OH

dehidrogenaza

R C CH2
O

LR

CO
H2O

SCoA

CO

SCoA

3 ATP

FAD
FADH2
CO

LR

2ATP

SCoA

CoASH

tiolaza
H3C CO SCoA
R CO SCoA

TCA + LR

12 ATP

Degradarea acizilor gra prin oxidare are loc pe o cale alctuit din 2
reacii de dehidrogenare, ntrerupte de o
hidratare i o scindare prin tioliz, cnd se
pierd 2 atomi de C sub form de acetilCoA.
Restul obinut, mai scurt cu e atomi de C
repet calea pn este integral degradat
la acetil- CoA.
Acidul gras se oxideaz total pn la CO2,
ap i energie.

Exemplu:

Pentru oxidarea acidului palmitic care este format din


16 atomi de C, acesta trece de 7 ori prin procesul de oxidare propriu-zis, rezultnd la final 7 molecule de acetilCoA.

Bilanul energetic pentru oxidarea aciduli palmitic este


urmtorul:

Din cele 8 Ac-CoA ----- 8 x 12 ATP = 96 ATP

n fiecare tur de -oxidare se formeaz 5 ATP---- 7 x


5ATP = 35 ATP

n procesul de acticare se consum 1 ATP

Total: 130 ATP / molecul de acid palmitic oxidat.

Pe lng procesul de -oxidare se mai cunosc i alte


procese de oxidare a acizilor grai cum ar fi: -oxidarea i
- oxidarea.

Catabolismul acizilor grai cu numr impar de atomi de


carbon
Oxidarea acizilor grai cu numr impar de atomi de
carbon se realizeaz dup acelai model ca i oxidarea
Presupune aceleai etape:-activarea,
-transportul n mitocondrie,
-integrarea n -oxidare.
n final se ajunge la un rest cu 5 atomi de carbon.
Acesta se scindeaz la acetil CoA i propionil-CoA.
Propionil-CoA se transform n succinil-CoA, care intr n
TCA.
CH3
CH2

CO2
H3C

propionil
CO SCoA
carboxilaza

COOH

CH2

COOH

CO SCoA mutaza

CH2

CO

CH

TCA
SCoA

Biosinteza acizilor grai


Biosinteza acizilor grai saturai se realizeaz din acetilCoA (precursorul principal)
Procesul are loc n toate organismele
-predominant n- ficatul,
-esutul adipos
-glandele mamare ale animalelor superioare.
Procesul de biosintez difer de cel al oxidrii acizilor
grai
biosinteza acizilor grai are loc n citosol, iar oxidarea lor
are loc n mitocondrii.
prezena citratului este necesar pentru obinerea unor
viteze maxime de sintez, dar nu este cerut pentru
oxidarea lor.

CO2 este esenial pentru sinteza acizilor grai n


extractele celulare, dei nu este ncoporat n
acizii nou sintetizai.
Aceste observaii au dus la concluzia c sinteza
acizilor grai se realizeaz au un grup de
enzime total diferit de cel folosit la oxidarea
acizilor grai.
Reacia de sintez a acizilor grai este catalizat
de un sistem multienzimatic complex din citosol,
numit complexul sintetazei acizilor grai.

Biosinteza acidului palmitic


Precursorul esenial al acizilor grai este acetilCoA.
- din cele 8 uniti acetil necesare pentru
biosinteza acidului palmitic,numai una este
furnizat de acetil-CoA, restul sunt furnizate sub
form de malonil-CoA, format din actil-CoA i
HCO3- ntr-o reacie de carboxilare.
-Restul acetil i cele 7 resturi malonil sunt
supuse unor trepte succesive de condensare
care elibereaz 7 CO2 formnd acidul palmitic.

Ac_CoA

+7 malonil_CoA + 14NADPH +H+

H3C

(CH2)14 + 7 CO2 +8CoA

14NADP

+ +

Singura molecul de Ac-CoA necesar


procesului servete ca iniiator, cei doi atomi de
C ai acestei grupri acetil devenind atomii de C
terminali ai acidului format.
Creterea lanului acidului gras ncepe la
gruparea carboxil a acetil-CoA i continu prin
adiia succesiv a resturilor acetil la captul
carboxil al lanului care crete.
Fiecare rest acetil este obinut dintr-un rest de
acid malonic, care ptrunde n sistem sub form
de malonil-CoA.

6H2O

Al 3-lea atom de C al acidului malonic este


eliminat sub form de CO2.
Intermediarii acil al procesului de alungire a
lanului sunt tioesteri, dar nu ai CoA, ca n cazul
oxidrii acizilo grai, ci ai unui conjugat proteic,
numit protein acil-transportoare (PTA).
Aceast protein poate forma un complex cu
cele 6 enzime implicate pentru sinteza complet
a acidului palmitic. n majoritatea celulelor
eucariotelor, toate proteinele complexului
sintetazei acizilor grai sunt asociate ntr-un
grup multienzimatic.

Sursa de atomi de carbon


Principala surs de carbon este acetil-CoA, format n
mitocondrii prin decarboxilarea oxidativ a piruvatului,
prin degradarea oxidativ a unor aminoacizi sau prin
oxidarea acizilor grai cu lanuri lungi.
Acetil-CoA nu poate trece ca atare din mitocondrie n
citosol.
Citratul format n mitocondrii din acetil-CoA i oxalilacetat, poate s treac prin membrana mitocondrial n
citoplasm pe calea sistemului de transport tricarboxilat.
n citosol acetil-CoA este regenerat din citrat sub
aciunea ATP-citrat liazei, care catalizeaz reacia:
Citrat + ATP + CoA = acetil-CoA + ADP + Pa + oxalilacetat

Formarea de malonil-CoA

Malonil-CoA se formeaz din acetil-CoA i bicarbonat


n citosol, prin aciunea acetil-CoA carboxilazei.
H3C CO SCoA

+ HCO 3

COOH
- CoA
acetil
+ ATP
+ADP
CH
carboxilaza 2
CO SCoA

Pa

Atomul de C al bicarbonatului devine carbonul carboxilic


distal sau liber al malonil-CoA.
Acetil-CoA carboxilaza este o enzim ce conine biotin
ca grupare prostetic
Biotina legat covalent este transportor intermediar al
unei molecule de CO2, ntr-un ciclu de reacii n dou
trepte.

HCO3- H+ ATP

ADP Pa

biotin_enzima

carboxi_biotin_enzima

malonil_CoA

acetil_CoA

Reacia catalizat de acetil-CoA carboxilaza


(enzim allosteric) este etapa reglatoare care
limiteaz viteza n cadrul biosintezei acizilor
grai.
Citratul este modulatorul pozitiv al acestei reacii
deplasnd echilibrul ntre monomerul inactiv i
polimerul activ, n favoarea celui din urm.

Reacia acetil-CoA carboxilazei este de fapt mai


complex dect a fost descris anterior. Unitatea
monomeric a enzimei conine 4 subuniti
diferite.
Una dintre aceste subuniti, biotin-carboxilaza
(BC), catalizeaz prima treapt a reaciei totale
i anume carboxilarea resturilor de biotin legat
de a doua subunitate, care se numete proteina
transportoare biotin-carboxil (PTBC).
Biotin_PTBC HCO3-

H+

sububitatea BC
ATP
carboxi_biotin_PTBC ADP Pa

carboxibiotin_PTBC H3C

subunitatea CT
CO SCoA
biotin_PTBC
carboxil
transferaza

COOH
CH2
CO SCoA

Resturile de biotin ale proteinei transportoare


de carboxil servesc ca prghii n transportul
ionului bicarbonat de pe subunitatea biotincarboxilzei la acetil-CoA, care este legat la
situsul activ al subunitii carboxil-transferazei.
Trecerea de la forma monomeric inactiv a
acetil-CoA carboxilazei la forma polimeric
activ a enzimei are loc cnd citratul este legat
de cea de-a patra subunitate a fiecrui
monomer.

Reaciile sistemului sintetazei


Dup formarea malonil-CoA, urmeaz sinteza acizilor
grai ntr-o secven de 6 trepte succesive, catalizate de
6 enzime ale complexului sintetazei acizilor grai.
Cea de-a aptea protein din sistem, nu are activitate
enzimatic, ea este protein transportoare de acil, de
care este ataat covalent lanul de formare a acidului
gras.
Complexul acid gras-sintetazei este un dimer; fiecare
monomer conine 2 grupri SH, aparine
4-fosfopantoteinei din ACP (Acyl-Carrier-Protein),
cisteine din -cetoacilsintetazei.
Cei 2 monomeri sunt astfel aranjai ct n apropierea
ACP-SH dintr-un monomer se gsete o grupare Cis-SH
din cetoacilsintetaza.

Biosinteza acidului gras ncepe prin legarea unei


molecule de acetil-CoA de gruaprea Cis-SH, catalizat
de acetil-transacilaza.
Malonil-CoA se combin cu gruparea SH a 4fosfopantoteinei legat de ACP din cellat monomer n
prezena malonil-transacilazei.
n continuare acetilul atac gruparea metilen din
malonil, reacie catalizat de -cetoacil-sintetaza cu
eliberarea de Co2 i formarea de -cetoacil enzima.
Gruparea SH a cisteinei rmne liber. Prin reacia de
decarboxilare se elibereaz energie necesar
condensrii i desfurrii secvenei de reacii.
Gruparea cetoacil legat de enzim este redus,
deshidratat, redus din nou pentru a forma acil enzima
saturat.

Reaciile sunt analoage celor din -oxidare, cu


deosebirea c -hidroxiacidul este izomerul D(-),
iar donorul este NADPH.
n continuarea a nou grupare malonil atac
gruparea SH a fosfopantoteinei deplasnd restul
acil saturat la gruparea SH liber a cisteine.
Secvena de reacii se repet de 7 ori, de fiecare
dat fiind ncorporat un rest malonil, pn la
formarea acidului palmitic.
Reaciile procesului de biosintez sunt
urmtoarele:

(1) Cis S CO CH3

(1) Cis_SH

H3C

(2) Pan_SH

maloniltransacilaza
HOOC CH2 COSCoA
(2) Pan

COSCoA

acetiltransacilaza

betacetoacil
sintetaza

CO CH2 COOH

2CoASH
(1) Cis_SH

- cetoacilreductaza

(2) Pan_S CO CH2

CO2

CO CH3 NADPH H+

(1) Cis_SH

NADP +

(2) Pan_S

CO CH2 CH CH3
OH

hidrataza

H
(2) Pan_S CO C C CH3
H

H2O

malonil- transferaza
malonil- CoA

(1) Cis_SH

enoil- reductaza

(1) Cis_SH

NADPH

H+

NADP +

(2) Pan_S

CO CH2 CH2 CH3

(1) Cis_S CO CH2 CH2 CH3


(2) Pan_S

CO CH2 COOH

CoASH

(1) Cis_SH
(2) Pan_S CO (CH2)14 CH3

tioesteraza

(1) Cis_SH
H3C
(2) Pan_SH

(CH2)14 COOH

Ecuaia global de obinere a acidului


palmitic este:
8H3C CO SCoA 14 NADPH 14 H+ 7AT P H O
2

H3C

(CH2)14 COOH 8CoASH 14NADP + 7ADP 7P a

Acidul palmitic format pentru a putea fi


ncorporat ntr-o cale metabolic este
activat n prezena de tiokinaz i ATP la
palmitil-CoA.

Moleculele de NADPH necesare


reaciilor de reducere se formeaz prin
oxidarea glucozo-6-fosfatului pe calea
fosfogluconatului.

Etapele ce conduc la biosinteza acizilor grai


difer de cele implicate n oxidarea acizilor grai
astfel:
localizarea intracelular
tipul de transportor de grupri acil
forma sub care sunt adugate sau ndeprtate
unitile cu 2 atomi de carbon
specificitatea fa de NADP+ a reaciei -cetoacil
-hidroxiacilului
configuraia stereoizomeric a intermediarului hidroxiacil
sistemul acceptor-donor de e- ai etapei crotonilbutiril
rspunsul la citrat i HCO3-.

Metabolismul lipidelor simple


Biosinteza acilglicerolilor

Acilglicerolii sunt sintetizai de organismul animalelor


i plantelor superioare.
Sinteza are loc n majoritatea esuturilor, dar
importan practic prezint ficatul i esutul adipos.
Precursorii pentru sintez sunt glicerol-3-fosfatul i
acizii grai activai sub form de acil-CoA.
Glicerina este activat prin fosforilare la glicerol-3fosfat n prezen de glicerolkinaz i ATP.
Enzima este prezent n ficat, rinichi, mucoasa
intestinal, glanda mamar n lactaie i este absent n
muchi i esutul adipos.

n esuturile n care enzima este absent sursa


de glicerin o formeaz dihidroxiacetonfosfatul,
intermediar din glicoliz.

Transformarea dihidroxiacetonfosfatului n
glicerin-3-fosfat se face n prezen de NADH i
glicerin-3-fosfat dehidrogenaza.

CH2 OH glicerin- 3- fosfat


glicerolkinaza
dehidrogenaza
CH OH
CH OH
ADP CH OP NAD+ NADH H+
CH2 OH ATP
2
CH2 OH

CH2 OH
C O
CH2 OP

glicoliza

Acizii grai sunt activai prin transformarea lor n derivai de


CoA n prezen de ATP i CoASH,reacie catalizat de
tiokinaz.
Astfel n prezen de acil-CoA, glicerin-3-fosfat i
transferaze specifice se formeaz ca intermediar 1,2diacilglicerolfosfatul (acidul fosfatidic).
Reacia are loc n 2 trepte (acidul fosfatidic este intermediar
att n sinteza acilglicerolilor ct i a fosfolipidelor).
Pentru a fi convertit n triacilglicerin acidul fosfatidic este
hidrolizat n prezena unei fosfataze.
n mucoasa intestinal exist a cale alternativ care pleac
de la 2-monoacilglicerin.
Aceasta n prezena unui acil-CoA i a
monoacilglicerinaciltransferazei este convertit la 1,2diacilglicerin.
Triacilglicerina se formeaz cu participarea
diacilglicerintransferazei i a unei molecule de acil-CoA.

CH2 OH
HO

C H
CH2 OP

CH2 O CO R1

glicerol- 3- fosfat
acil- transferaza

HO

R1 COSCoA CoA

C H
CH2 OP

R2 COSCoA

CoA

acid lizofosfatidic
CH2 O CO R1
R2 CO O C H
CH2 OP
diacilgliceril
aciltransferaza
R3 COSCoA

CoA

CH2 O CO R1
fosfohidrolaza
H2O

CH2 OH

CH2 O CO R1
R2 CO O C H
CH2 O

R2 CO O C H

CO R3

n esuturile n care este absent glicerina se


pornete de la dihidroxiacetonfosfatul rezultat din glicoliz.

CH2 OH

CH2 OH
C

CH2 OP

NADH H+

HO
NAD+

T AG

C H
CH2 OP

R1 SCoA
CoA

CH2 OCO

CH2 OCO R1
C

CH2 OP

HO
NADH H+ NAD+

CH2 OP

R1
TAG

Catabolismul triacilglicerolilor
Primul pas n degradarea triacilglicerolilor l constituie
hidroliza legturii ester (lipoliza) n prezena unor enzime
numite lipaze.
Se cunosc triglicerolipaze deosebite prin localizare i
funcie.
Exemplu:
lipaza pancreatic este localizat n sucul pancreatic i
ajut la digestia triacilglicerolilor din alimentaie
lipaza hormon sensibil este localizat n adipocite i
servete la mobilizarea lipidelor
lipoproteinlipaza este localizat n capilare i ajut la
utilizarea triacilglicerolilor n lipoproteine
lipaza hepatic este localizat n ficat i are rol n
catabolismul lipoproteinelor.

n esutul adipos hidroliza triacilglicerolilor are


semnificaie cantitativ i reprezint procesul de
mobilizare a lipidelor cu eliberarea acizilor grai
liberi n plasm.
Acetia sunt captai de esuturi i utilizai n
scop energetic sau pentru sinteza lipidelor
proprii.
esutrul adipos conine mai multe lipaze.
Hormonii au rol lipolitic (catecolaminele),
acioneaz prin intermediul c-AMP printr-un
mecanism analog cu cel responsabil de
stimularea glicogenolizei

Lipoliza este un proces hidrolitic care se


desfoar n trepte
CH2 OCO R1
CH OCO R2
CH2 OCO R3
T AG

CH2 OH

CH2 OH
lipaza
R1COOH

CH OCO R2
CH2 OCO R3
DAG

lipaza
R2COOH

CH OH
CH2 OCO R3
MAG

CH2 OH
lipaza

CH OH

R3COOH CH2 OH
Glicerol

Etapa limitant de vitez este reacia de


ndeprtare a primului rest de acid gras dinTAG,
catalizat de lipaza adipolitic sau lipaza
hormon-dependent.

Metabolismul lipidelor complexe


Biosinteza glicerofosfolipidelor
Acidul fosfatidic este precursor comun pentru dou ci
separate n biosinteza glicerofosfolipidelor:
1.
O cale n care acidul fosfatidic se activeaz cu CTP
i formeaz CDP-diacilglicerina, care apoi reacioneaz
cu componenta polar (mioinozitol, serina,
fosfatidilglicerina) formnd glicerofosfolipidele respective.
2.
O a doua cale n care acidul fosfatidic sub aciunea
fosfohidrolazei pierde fosfatul i trece n 1,2diacilglicerol, care reacioneaz apoi cu formele activate
ale bazelor cu formare de cefaline i lecitin. n ambele
ci citidin-trifosfatul are rol de activator.

1. Biosinteza glicerofosfolipidelor plecnd de la acid fosfatidic

Aceast cale este specific bacteriilor, dar este utilizat i de


esuturile animal n special pentru biosinteza cardiolipinei i a
fosfatidilinozitolului.
Activarea acidului fosfatidic cu citintrifosfat (CTP) are loc sub
aciunea fosfatidil-citidil-transferazei.
CH2 OCO R1

R2

COO CH
CH2 OPO3H2

CH2 OCO R1
fosfatidil- citidil
transferazei
R2 COO CH
CTP
O
O
PP

CH2 O P
OH

O P O citidil
OH

CDP- diacilglicerina

n bacterii CDP-diacilglicerina reacioneaz cu gruparea OH a


serinei i formeaz fosfatidilserina.

CH2
R2

COO CH

OCO R1
O

CH2 O P

O
O P O citidil

OH

CH2
R2

COO CH

HO

CH2

CH COOH
NH2

CMP

OH

OCO R1
O

CH2 O P O CH2 CH COOH


OH

NH2

fosfatidilserina

Fosfatidilserina printr-o reacie de decarboxilare trece n


fosfatidiletanolaminei (cefalina), care mai departe n
urma unui proces de metilare formeaz fosfatidilcolina
(lecitina).

CH2 OCO R1
R2 COO CH

PALPO

CH2 O P O CH2
OH

CO2
CH COOH

CH2 OCO R1
R2 COO CH

CH2 O P O CH2 CH2 NH2


OH
cefalina

NH2

fosfatidilserina
CH2 OCO R1
R2 COO CH
3SAM

3SAH

CH2 O P O CH2 CH2 N+(CH3)3


OH
lecitina

CDP-diacilglicerolul reacioneaz cu inozitolul n prezena


CDP-diacilglicerol-inozitol-transferazei formnd
fosfatidilinozitolul.

OHOH
HO

CH2 OCO R1
R2COO CH
CH2

O P O P
OH

citidil

OH

CH2 OCO R1
R2COO CH
CH2

HO

OH
OH
inozitol

OHOH

O
O P O
OH

fosfatidilinozitolul

HO
OH
OH

CMP

Prin fosforilarea gruprilor OH din inozitol n prezen de ATP i o


unei kinaze rezult formele fosforilate: fosfatidilinozitol-4-fosfat i
fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat.
Ultimul este considerat mesager de ordinul II care sub aciunea unor
efectori (hormoni neurotransmitori) determin rspunsuri specifice
la nivel celular.
Cardiolipina se gsete n mitocondrii, cloroplaste i bacterii.
Se sintetizeaz de la CDP-diacilglicerol care reacioneaz cu
glicerin-3-fosfat i formeaz fosfatidilglicerolfosfat.

Acesta sub aciunea unei fosfataze pierde fosfatul formnd


fosfatidilglicerina care este precursorul cardiolipinei.
Fosfatidilglicerolul reacioneaz cu o no molecul de CDPdiacilglicerol i formeaz difosfatidilglicerolul.

CH2
R2COO

OCO

CH
CH2

O
O

CH2

OH

CH

OH O

R1
+

OH

citidil

CH2

CMP

OH

OH

OH
O

R1 COO
R2

CH2

CH2

COO CH
CH2

O
O

OH

fosfatidilglicerolfosfataza

CH OH OH
O

CH2

OH
fosfatidilglicerolfosfat
R1 COO
R2

CDP _diacilglicerol

CH2

COO CH
CH2

R2

CMP

O
O

CH2

OH
fosfatidilglicerol
R1 COO

H3PO 4

H2O

CH

CH2

OH

OH

CH2

CH2

COO CH
CH2

O
O

P
OH

cardiolipina

O
O

CH2

CH
OH

CH2

P
OH

OCO

CH OCO
O

CH2

R1
R2

2. Biosinteza glicerolfosfolipidelor plecnd de la 1,2-diacilglicerol

Pe aceast cale se sintetizeaz lecitina i cefalina n esuturile


animale.

n acest caz acidul fosfatidic pierde radicalul fosfat i se


transform n 1,2-diacilglicerin care este acceptorul de fosforilbaz.
Rolul CTP este de a activa bazele azotate.
Biosinteza fosfatidilcolinei i foafatidiletanolaminei

n prima etap bazele (etanolamina i colina) se fosforileaz n


prezen de ATP i a unei kinaze specifice, apoi reacioneaz cu
CTP formnd CDP-colina, respectiv CDP-etanolamina.

n ultima etap baza fosforilat este transferat pe diacilglicerol


cu formarea fosfolipidei i eliberarea CMP.

O
colinkinaza

HO CH2 CH2 N+(CH3)3

ATP

O
fosfocolin_citidil_
transferaza CDP O P
CTP

PP

OH

fosfocolin_diacil_
transferaza
R2 COO
CMP
1,2- diacilglicerol

HO

ADP

P O CH2 CH2 N+(CH3)3


OH

O
O

P O CH2 CH2 N+(CH3)3


OH
CH2 OCO R1
CH

CH2 O P O CH2 CH2 N+(CH3)3


OH

Aceast cale de sintez a lecitinei se mai


numete i cale de recuperare, deoarece lecitina
provenit din alimente n urma catabolismului
elibereaz colina, care poate fi reciclat n acest
sens.

n esuturile animale lecitina se formeaz i


prin metilarea succesiv a fosfatidiletanolaminei
sub aciunea unui donor de metil (SAM), care
trece n SAH.

Metilarea are loc n ficat avnd ca substrat


unic fosfatidiletanolamina (cefalin) i depinde de
disponnibilitatea fa de SAM.

NH2
N

3
N

CH2

CH2

OCOR1

CH

OCOR2
O

CH2

O CH2

S+ CH3

CH2

NH2

OH

(CH2)2
OH OH

CH NH2
COOH

SAM
NH2
N

3
N

N
O

CH2

S
(CH2)2

OH OH
SAH

CH NH2
COOH

CH2

OCOR1

CH

OCOR2
O

CH2

O CH2

OH
lecitina

CH2

N+(CH3)3

Biosinteza fosfatidilserinei

n esuturile animale sinteza fosfatidilserinei const


n nlocuirea enzimatic a etanolaminei din cefalin cu
serina.

Reacia este reversibil ntruct fosfatidilserina se poate


decarboxila i reface fosfatidiletanolamina.

Fosfatidiletanolamina n continuare se metileaz i


formeaz lecitina.

Toate aceste transformri au drept scop formarea de


lecitin pentru sistemul nervos i creier, care necesit
cantiti sporite de lecitin.

Catabolismul glicerofosfolipidelor

Degradarea glicerofosfolipidelor este un


proces complex catalizat de enzime numite
fosfolipaze.

Locul de aciune a fosfolipazelor asupra


diferitelor legturi din molecula substratului.
Exemplu:
A1
CH2
R2

OC

A2

CH
CH2

CO
O

O
C

R1

P
OH

baza

Fosfolipaza A1 scindeaz legtura ester din poziia 1 a


fosfolipidei elibernd acidul gras.
Fosfolipaza A2 acioneaz asupra legturii ester din
poziia 2 elibernd acidul gras nesaturat.
Prin ndeprtarea unui acid gras din glicerofosfolipide
rezult lizoglicerofosfolipide, care sunt intermediari n
metabolismul glicerofosfolipidelor.
n general se gsesc n concentraii mici n celule i
esuturi, n concentraii mari sunt toxice i au aciune
distructiv asupra membranelor datorit proprietii lor
tensioactive.

Asupra lizofosfolipidelor acioneaz


fosfolipaza B sau lizofosfolipaza care
ndeprteaz acidul gras rmas i formeaz
glicerol-fosforil-baza.

Fosfolipaza C atac legtura ester din poziia


3 elibernd 1,2-diacilglicerolul i baza fosforilat.

Fosfolipza D hidrolizeaz baza i elibereaz


acid fosfatidic. n urma acestei reacii este
posibil schimbul de baze prin transfer ntre
fosfolipide.

Scindarea diferitelor pri componente ale


fosfolipidelor se face cu viteze diferite, astfel c
degradarea parial poate fi urmat de
resintez.

De exemplu, catabolismul lecitinei poate avea loc


pe mai multe ci: o cale important const n
hidroliza de ctre fosfolipaza A2 a acidului gras din
poziia 2 cu formare de lizolecitin, care fie c este
reciclat, fie c sufer catabolism n continuare
pn la glicerolfosfat i colin.
Lizolecitina se poate forma i pe o cale alternativ
care implic lecitin-colesterol-aciltransferaza
(LCAT).
lecitina + colesterol

LCAT

lizolecitina + colesterol esterificat

Enzima se gsete n plasm i probabil n ficat i


transfer acidul gras din poziia 2 a lecitinei pe
colesterol, formnd colesterol esterificat la nivelul
lipoproteinelor plasmatice.

Fosfolipaza A2 care scindeaz acidul gras nesaturat din poziia


2 furnizeaz astfel acizi grai nesaturai pentru sinteza
prostaglandinelor, tromboxanilor i leucotrienelor.

n pancreatita acut fosfolipaza A2 trece n snge unde


transform lecitinele n lizolecitine a cror proprieti hemolizante
stau la baza anemiilor din pancreatite.

Fosfolipaza B care scindeaz acizii grai din poziia 1 sau 2 a


lizofosfolipidelor are rol i n resinteza fosfatidilcolinei, conform
urmtoarei reacii:

Toxinele bacteriene conin fosfolipaza C care degradeaz


lecitinele la digliceride i fosfocolin.
lizofosfatidilcolina + acil- CoA

fosfatidilcolina + CoASH

Metabolimul sfingolipidelor
Sfingolipidele sunt lipide complexe care se gsesc n
cantiti mari n creier i esut nervos.

Toate au ca unitate structural ceramida (format


dintr-un aminoalcool, sfingozina, i un acid gras) precum
i o component polar.

n funcie de componenta polar se clasific n:


- sfingomieline care conin ca grupare polar fosforilcolina
sau fosforiletanolamina
- glicosfingolipide care au ca grupare polar una sau mai
multe oze.

Exemplu:
Prin acilarea gruprii amino din sfingozin cu un acid gras cu catena
lung rezult N-acilsfingozina sau ceramida.

H3C

(CH2)12 CH CH CH CH

CH2OH

COSCoA

OH NH2
sfingozina
H3C

(CH2)12 CH CH CH CH

CH2OH

OH NH CO R
ceramida
Alte exemple de sfingolipide:
Sfingomielina, cerebrizidele, sulfatidele i gangliozidele.

CoASH

Degradarea sfingolipidelor

Sfingolipidele sunt degradate de ctre sfingomielinaz, o


enzim care ndeprteaz restul de fosforilcolin.

Cerebrozidele i gangliozidele sunt hidrolizate de ctre


hidroxilaze, care ndeprteaz cte un rest de oz de la capetele
nereductoiare ale lanului glucidic.

Arilsulfatazele ndeprteaz resturile sulfat din molecule.

Toate acestea sunt enzime lizozomale a cror deficit determin


boli lizozomale.

Aceste boli se caracterizeaz prin acumularea n esuturile


substratului de lipide a cror enzime de degradare sunt deficitare i
se numesc sfingolipidoze.

Metabolismul colesterolului
Colesterolul
este un sterol major n organism
se gsete n cantitate mare n ficat, piele, creier, sistem
nervos, corticosuprarenal, aort.
intr n structura membranelor celulare i a
lipoproteinelor plasmatice i este punct de plecare
pentru biosinteza acizilor biliari, a hormonilor steroizi i a
vitaminei D3.
din organism este de origine exogen provine din
alimentaie (0,3g/zi), (glbenu de ou, carne, ficat, creier,
unt
endogen provine
prin biosintez.

Schema metabolizrii colesterolului

formarea membranelor
alimente

colesterol

vitamina D3
acizi biliari

hormoni steroizi
colesterol sintetizat
esteri ai colesterolului
(lipoproteine plasmatice)

Din colesterolul sintetizat 50% se transform n acizi biliari, care


sunt excretai n bil.
O parte se transform la nivelul pielii n vitamina D3, la nivelul
corticosuprarenalei n hormoni steroizi i intr n structura
membranelor.
Excesul se excret ca atare, mai nti n bil, apoi n intestin unde
sub aciunea florei bacteriene se tranform n coprostanol i
colestanol, care se elimin prin fecale.

Biosinteza colesterolului
Toate esuturile ce conin celule nucleate au capacitatea de a sintetiza
colesterol, dar cele mai active sunt ficatul, pielea i aorta.
Biosinteza colesterolului este un proces complex, care const dintr-un
numr mare de reacii ce se transform n faza solubil a
citoplasmei i n microzomi.
Procesul de biosintez a colesterolului se desfoar n etape, i
anume:
transformarea acetil-CoA n acid mevalonic
transformarea acidului mevalonic n scualen
transformarea scualenului n colesterol.
n biosinteza colesterolului singura surs de atomi de carbon este
acetil-CoA.
Reaciile se desfoar n faza solubil a citoplasmei i reaciile sunt
catalizate de enzime, care n marea lor majoritate sunt ataate de
RE i necesit prezena unor cofactori i coenzime: NADH, ATP,
CoA.

Etapele biosintezei colesterolului


1. Formarea acidului mevalonic din acetil-CoA

Acidul mevalonic se formeaz prin


condensarea a 3 molecule de acetil-CoA.
n prima etap se condenseaz numai 2
molecule de acetil-CoA n prezena
cetotiolazei, formnd acetoacetil-CoA.
n continuare are loc condensarea acetoacetilCoA cu a treia molecul de acetil-CoA n
prezena hidroxi,-metil-glutaril-CoAsintetazei (HMG-CoA-sintetaza) i formeaz
HMG-CoA.

Mai departe gruparea carboxilic legat de CoA


este redus la grupare hidroxilic, cu eliminare
de CoA.
Reacia are loc n prezena unui sistem
multienzimatic catalizat de HMG-CoA-reductaza,
care necesit NADPH + H+, ca donor de
hidrogen.
Reacia catalizat de HMG-CoA-reductaza este
etap limitant de vitez sau etap reglatoare n
procesul de biosintez a colesterolului.
Cnd colesterolul se acumuleaz n cantitate
prea mare n celul nhib sinteza de HMG-CoAreductaza.

2H3C CO SCoA

tiolaza

H3C CO CH2 CO

H3C CO CH2

SCoA

CO

SCoA

H3C CO SCoA

CoASH

HMG_CoA sintetaza

OH
HOOC CH2

C CH2 COSCoA
CH3

OH
HOOC CH2

C CH2 COSCoA

+ 2NADPH + 2H+

HMG_CoA reductaza

CH3
OH
HOOC CH2

C CH2 CH2 OH
CH3

2NADP

+ +

CoASH

2. Transformarea acidului mevalonic n scualen

Acidul mevalonic se fosforileaz n 3 etape.


- n prezen de ATP i mevalonatkinaz are loc
formarea de acid 5-fosfomevalonic.
- a 2-a etap sub aciunea fosfomevalonatkinazei,
acidul mevalonic trece n acid 5pirofosfomevalonic.
-fosforilare are loc n poziia 3 i rezult acid 3fosfo-5-pirofosfomevalonic. Acesta este un
compus instabil care se decarboxileaz i
pierde o grupare fosfat i rezult
izopentenilpirofosfat.

3-izopentenilpirofosfatul se izomerizeaz la 3,3dimetilalilpirofosfat sub aciunea


izopentenilpirofosfatizomerazei.
Dimetilalilpirofosfatul se condenseaz cu
izopentenilpirofosfatul sub aciunea
geranilpirofosfatsintetazei i formeaz
geranilpirofosfatul(10atomi de C).
n continuare geranilpirofosfatul se condenseaz
cu o nou molecul de izopentenilpirofosfat i
rezult farnezilpirofosfat (15 atomi de C).
Prin condensarea reductiv a 2 molecule de
farnezilpirofosfat la capetele pirofosfatice rezult
scualen (30 atomi de C).

OH
HOOC CH2

mevalonatkinaza

C CH2 CH2

OH

CH3

HOOC CH2

ATP

fosfomevalonat
kinaza
HOOC CH2
ATP ADP

OH

C CH2 CH2

OH
O
OH
O

H2C C CH2 CH2 O P


CH3

OH

ATP

OH
O

O P O P OH

CH3

OH

OH

ADP

pirofosfomevalonat
decarboxilaza
CO2 + H3PO4
O

O
O P OH

OPO3H2

pirofosfomevalonat
kinaza (Mg+)

O P O P OH

CH3

C CH2 CH2

C CH2 CH2
CH3

ADP

OPO3H2
HOOC CH2

OH

H3C C CH CH2 O P O
CH3

OH

O
P OH
OH

CH3
C
H3C

CH3

CH2 O P O P OH +
CH

OH

OH

C
H2C

CH2

geranilpirofosfat
sintetaza

CH2 O P O P OH
PP

OH

OH
CH3

CH3

CH3
C
H3C

CH

CH2

C
H2C

CH2

CH2 O P O P OH
OH

CH2 O P O P OH

CH2 CH

OH

PP

OH

geranilpirofosfat
CH3
farnezilpirofosfat CH3
CH3
sintetaza
C
CH2
CH2
C
C
CH2 O
CH
H3C
CH2 CH
CH2
CH
farnezilpirofosfat

P O P OH
OH

OH

OH

CH3

CH3
2

H3C

C
CH

CH2

CH2

C
CH2 CH

CH3
C
H3C

CH3

CH

CH2

CH2

C
CH2

CH

OH

CH3

CH

CH2

CH2

P O P OH

CH2 O

CH3

CH2
CH

O
OH

CH
CH2

CH2

CH3
scualen

CH
CH2

CH2

CH3

CH
CH2

CH3
C
CH3

3. Transformarea scualenului n colesterol

Scualenul n urma ciclizrii formeaz


primul sterol, lanosterolul.
nainte de nchiderea ciclului, scualenul
se hidroxileaz n poziia 3 sub aciunea
unei monooxigenaza formnd 2,3epoxidul scualenului.

O2

O
2,3_epoxidulscualenului

scualen

HO
lanosterolul

Lanosterolul conine 3 grupri metil n plus fa de


colesterol.
Gruprile metil sunt oxidate de ctre un sistem
hidroxilazic microzomal ce necesit O2 i NADPH i sunt
ndeprtate sub form de CO2.
Compusul rezultat este zimosterolul (C27 ), care difer
de colesterol prin poziia legturii duble din nucleul B i
printr-o legtur dubl la catena lateral.
Prin dehidrogenare i deplasarea dublei legturi,
zimosterolul trece n 7-dehidrodesmosterol, care este
precursorul desmosterolului i a 7-dehidrocolesterolului,
care sunt precursorii colesterolului.

HO
lanosterol

HO
zimosterol

HO
7_dehidrodesmosterol

HO
+ +

NADPH H

7_dehidrodesmosterol

NADPH +H+

NADP +

NADP +

HO

HO
7_dehidrocolesterol
NADPH +H+

desmosterol
NADPH +H+
NADP +

NADP +

HO
colesterol

Reaciile de transformare ale scualenului n colesterol


sunt catalizate de enzime microzomale
prezena a dou proteine din faza solubil a citoplasmei,
numite proteine transportoare de scualen, respectiv de
steroli. Rolul lor este de a forma compleci solubili cu
sterolii facilitnd astfel reaciile din mediul apos din
celul.
-bilanul biosintezei colesterolului -este un proces
consumator de energie i echivaleni reductori.
-pentru sinteza unui mol de colesterol se consum 18
moli de acetil-CoA, 16 moli NADPH i 36 legturi
macroergice de ATP.
Colesterolul eliberat este utilizat de ctre celul
sinteze de membrane, iar n celulele specializate este
utilizat
sinteza de acizi biliari n ficat
hormoni steroizi n corticosuprarenal, hormoni sexuali
n gonade.

Cantitatea de colesterol eliberat de LDL determin


viteza metabolismului colesterolului, reglarea la nivel
celular, astfel, excesul de colesterol acumulat n celul
acioneaz prin 3 mecanisme importante:
1. nhib sinteza de novo, adic reduce capacitatea celulei
de a sintetiza colesterol, prin nhibarea sintezei enzimei
HMG-CoA reductaza, n lipsa cruia celula va utiliza
numai colesterol extracelular introdus prin receptori.
2. Colesterolul extras din LDL faciliteaz stocarea lui n
celul prin activarea enzimei acil-colesterolaciltransferazei(ACAT), care esterific colesterolul n
exces n vederea depunerii lui sub form de picturi n
citoplasm.
3. Acumularea colesterolului nhib prin mecanism feedback sinteza de noi receptori pentru LDL. nhibarea are
loc la nivelul biosintezei proteinelor n etapa transcrierii.

Absorbia i transportul colesterolului

Colesterolul exogen provine din alimente de


natur animal n care se gsete liber i esterificat.

Raia zilnic a unui adult conine 0,6-1,2g


colesterol, din care se absoarb 0,3-0,4g/zi.Cnd
concentraia lui din hran este mai mic, absorbia
este mai eficient i invers.

Spre deosebire de colesterol, sterolii vegetali nu


se absorb, ei sunt total excretai de lumenul
intestinal.

In lumenul intestinal colesterolul din hran este


ncorporat n agragate micelare mixte formate din
acizi biliari, fosfolipid i colesterol.

Colesterolul esterificat la nivelul micelelor este


hidrolizat de ctre colesterol-esteraza
pancreatic, deoarec numai colesterolul liber
este absorbit de ctre celulele mucoasei
intestinale.
O parte din colesterolul este reexcretat n
intestinul subire i eliminat prin fecale.
Cea mai mare parte din colesterolul absorbit
mpreun cu cel sintetizat n intestin, se
esterific n celulele mucoasei intestinale sub
aciunea ACAT (acil-colesterol-aciltransferazei),
enzim ce transfer un acid gras activat pe
colesterol.

Colesterolul liber i esterificat este integrat n chilomicroni,


lipoproteine mari, ncrcate cu trigliceride.

Chilomicronii ajung n snge i la nivel extrahepatic (esut adipos


i muscular) descarc trigliceridele cu ajutorul lipoprotein-lipazei din
endoteliul capilar.

Chilomicronii reziduali ce conin esteri ai colesterolului i


colesterol sunt captai de ctre ficat unde esterii sunt hidrolizai.

Ficatul sintetizeaz probeta-lipoproteinele sau VLDL, care


conin trigliceride i colesterol esterificat.

Cnd VLDL traverseaz vasele capilare ale esutului adipos i


muscular cedeaz trigliceridele, iar particulele rmase, de talie
mic, ce conin esteri ai colesterolului sunt aa-numitele lipoproteine
cu densitate intermediar (IDL).

IDL dispar rapid din circulaie, n aproximativ 2-6 ore


de la formarea VLDL, n urma interaciunii lor cu ficatul.
Acesta extrage colesterolul din IDL i-l utilizeaz
pentru sinteza de VLDL i acizi biliari.
Lipoproteinele IDL care nu sunt utilizate de ctre ficat
rmn n circulaie i dup un timp apoi se disociaz i
devin beta-lipoproteine.
IDL reprezint fraciunea care conine cea mai mare
proprie de colesterol. Transportul colesterolului de la
esuturile extrahepatice la ficat se face de ctre
lipoproteine (HDL), care se sintetizeaz n ficat i
intestin.
La nivelul HDL are loc esterificarea colesterolului din
plasm printr-o reacie de transesterificare ntre acidul
gras din poziia 2 a lecitinei i colesterol. Reacia este
catalizat de LCAT.

Esterii colesterolului de pe HDL sunt transferai pe LDL,


apo pe IDL pentru a fi reciclai.

HDL sunt apoi catabolizate de ctre ficat i intestin.


HDL i LCAT au rolul de a purifica esuturile
extrahepatice de colesterol.

n final, tot colesterolul este destinat excreiei n


ficat, apoi excretat n bil, fie ca atare, fie ca acizi biliari.

Concentraia normal de colesterol plasmatic la


adult este n medie de 200mg%. Exist variaii n funcie
de vrst, sex (mai crescut la brbai dect la femei
pn la menopauz), n funcie de alimentaie i variaz
de la un individ la altul.

Aproximativ 65% din colesterolul plasmatic se


gsete sub form esterificat.

Determinrile de colesterol se fac jeun, adic la 12-14


ore de la ultima mas, cnd n mod normal n plasm nu
exist chilomicroni i exist puine probeta-lipoproteine
(VLDL).
n aceste condiii colesterolul este coninut n cea mai
mare parte n fraciunea LDL i HDL.
Creterea colesterolului plasmatic sau
hipercolesterolemia apare n diferite boli cum sunt:
hipercolesterolemia familial i aterosclerpoza.
Hipercolesterolemia familial este o boal genetic
ce se caracterizeaz prin creterea beta-lipoproteinelor
i a colesterolului n plasm.
Ateroscleroza este o boal ce se caracterizeaz prin
depunerea de colesterol esterificat pe pereii arterelor
sub form de plci numite ateroame. Acest fapt duce la
ngustarea lumenului capilarelor i n cele din urm la
apariia infarctului.

Catabolismul colestrolului

Degradarea nucleului steranic n compui


simpli nu are loc n organism, el se elimin sub
form de derivai ai steranului, inactivi biologic.
Astfel, n funcie de esut, colesterolul sufer
urmtoarele transformri:

colesterol

intestin

steroli neutri

ficat

acizi biliari

piele

coprostanol
colestanol

7- dehidrocolesterol(provitaminaD3)
corticosuprarenale
hormoni steroizi

Sterolii neutri

O parte din colesterolul exogen se excret ca atare


prin intestin, fr s fie absorbit. O alt parte se
transform n intestinul gros sub aciunea florei
bacteriene n steroli neutri: coprostanol i colestanol,
care se elimin prin fecale.

Acizii biliari

Formarea acizilor biliari primari are loc n ficat, prin


introducerea grupelor hidroxil n molecula colesterolului
i scindarea catenei laterale.
n urma acestei transformri (hidroxilare ni scindarea
catenei laterale) rezult acizii biliari sub form activat cu
CoA i anume: colil-CoA i chenodezoxicolil-CoA.

Urmeaz apoi conjugarea cu glicocolul i taurina cu


formarea de acizi biliari primari:
glicocolic, glicochenodezoxicolic
taurocolic, taurochenodezoxicolic
Acizii biliari sunt excretai n bil unde datorit mediului
alcalin vor forma sruri biliare de Na i K.
OH
COOH

COOH

HO
acid colic

OH

HO

OH

acid chenodezoxicolic

Din bil acizii biliari sunt deversai n intestin.

La nivelul intestinului o parte din acizii biliari primari sunt


transformai sub aciunea florei bacteriene n acizi biliari
secundari. Aceste transformri constau din conjugarea
prin hidroliza glicocolului i a taurinei i ndeprtarea
gruprii OH din poziia 7.
Astfel acidul colic trece n acid dezoxicolic, iar acidul
chenodezoxicolic trece n acid litocolic.
OH
COOH

COOH

HO
acid dezoxicolic

HO
acid litocolic

n condiii normale un om sintetizeaz 200500mg acizi acizi biliari pe zi.


Rata sintezei este reglat de cantitatea de acizi
biliari care se rentorc din intestin n ficat, pentru
a se nlocui pierderile de acizi biliari eliminai
prin intestin. n acest fel, rezervorul de acizi
biliari rmne constant.
Acizii biliari primari i secundari din intestin sunt
reabsorbii n proprie de 99% i se rentorc prin
circulaia portal la ficat.
De la ficat sunt reexcretai n bil, apoi n
intestin, efectund aa-numitul ciclu
enterohepatic.
n condiii normale zilnic parcurg acest ciclu 3-5g
acizi biliari din care numai 1% sunt excretai prin
fecale.

Funciile acizilor biliari sunt urmtoarele:


Datorit proprietilor tensioactive, acizii biliari
au rol n emulsionarea grsimilor la nivelul
intestinului, favoriznd digestia i absorbia lor,
precum i a vitaminelor liposolubile: A, D, E i K.
Acizii biliari activeaz lipaza pancreatic i
colesterolesteraza pancreatic. Deasemenea
mpreun cu lecitinele contribuie la solubilizarea
colesterolului sub form de micele din bil.
Acizii biliari au aciune coleretic, de stimulare a
secreiei biliare i aciune colagog, de
contracie a vezicii biliare.

Biotransformarea colesterolului n vitamina D3

Colesterolul la nivelul pielii se transform n


7-dehidrocolesterol sau provitamina D3, care sub
aciunea radiaiilor UV formeaz vitamina D3.

Vitamina D3 sau colecalciferolul face parte


din grupul vitaminelor D, substane liposolubile
care au aciune antirahitic la copil i previn
osteomalacia la adult.

Vitamina D se formeaz prin iradiere cu


lumina UV a sterolilor nesaturai din plante i
animale. Astfel, din ergosterol rezult
ergocalciferolul sau vitamina D2, iar din 7dehidrocolesterol rezult colecalciferol sau
vitamina D3.

UV

HO

HO
vitamina D2

ergosterol

UV
HO

HO
7_dehidrocolesterol

vitamina D3

Omul are 2 surse de vitamine: una exogen


din alimente i una endogen din fotoliza 7dehidrocolesterolului din piele.

Vitaminele D2 sau D3 din alimente se absorb


la nivelul intestinului sub form de micele, apoi
este transformat n snge de o globulin
specific i ajunge la ficat.

n ficat vitamina D3 este hidroxilat n poziia


25 de ctre o hidroxilaz specific, rezultnd
calciferol, care este metabolitul principal din
circulaie.

Acizii grai eseniali (AGE)


Importana acizilor grai eseniali n alimentaie a fost
subliniat de la nceputul secolului prin experiene pe
animale.
Carena se manifest prin tulburri de cretere,
reproducere, dermatite, rezistena sczut la stres i unele
deficiene n transportul lipidelor.
Acizii grai eseniali ndeplinesc n organismun rol multiplu:
-surse de eicosanoide, ei se gsesc n lipidele structurilor
celulare
-sunt implicai n meninerea integritii membranei
mitocondriale
-se gsesc n cantitate mare n organele de reproducere
-intr n structura fosfolipidelor.

Eicosanoidele- grup de compui ce deriv


din acizii grai eicosanoidici.
Cuprind:
1. prostanoidele prostagladinele (PG)
tromboxanii (TX)
prostaciclinele (PC).

2. leucotrienele (LT).

Biosinteza prostaglandinelor
Prostaglandinele au fost descoperite prima dat n plasma
seminal, de unde i numele, iar ulterior au fost gsite n
toate esuturile.
Prostaglandinele sunt :
-compui foarte activi biologic
-n concentraie de numai 1 g/l produc contracia
musculaturii netede.
-dpdv structural deriv din acizi grai cu 20 de atomi de
carbon, care pot avea n molecul 3,4 sau 5 duble legturi.
Din aceti precursori deriv prostaglandinele primare (seria
E, PGE), care prezint la carbonul C9 o grupare cetonic,
iar la carbonul C11 o grupare hidroxilic sau seria F, cnd
au n ambele poziii C i C grupri hidroxilice.
Prostaglandinele secundare deriv prin modificri
enzimatice din prostaglandinele din seria E.

Exemple de prostaglandine naturale:


O

HO

COOH

COOH

HO

HO

OH

OH

PGF 1

PGE 1

O
COOH
HO

OH

HO
COOH
HO

OH

PGE 2
PGF 2

O
COOH

HO

OH
PGE 3

COOH
HO

OH
PGE 3

Cel mai frecvent precursor al prostaglandinelor


este acidul arahidinic, care este foarte rspndit
n esuturi.
Acesta sub sub aciunea unei ciclooxigenaze se
transform ntr-un endoperoxid ciclic (PGG2) care
este precursorul imediat al prostaglandinelor,
tromboxanilor i al prostaciclinelor.

COOH

COOH
acid arahidonic

acid eicosatrienoic

PGE 2, PGF 2

PGE 1, PGF 1
COOH

acid eicosapentaenoic

PGE 3, PGF 3

Obinerea prostaglandinelor din acidul arahidonic se face pe calea


ciclooxigenazei.
Sub influena acestei enzime acidul arahidonic se transform ntr-un
endoperoxid ciclic (PGG2).

fosfolipide
membranare

fosfolipaza
A2

COOH

acid arahidonic
O2

ciclooxigenza

O
COOH
endoperoxid ciclic

O
OOH
PGG2

prostagladinsintetaza
O
COOH
HO
OH
PGE 2
HO
COOH
HO
OH
PGF 2

Cicloxigenaza poate s fie nhibat de aspirin


i indometacin, care sunt antiinflamatori
nesteroidieni.
Blocnd ciclooxigenaza, antiinflamatoarele
nesteroidiene opresc biosinteza
prostaglandinelor, dobndind astfel eficiena
terapeutic n tratamentul proceselor inflamatorii.
Acidul arahidonic necesar sintezei
prostaglandinelor este rezultat din fosfolipidele
membranare sub aciunea fosfolipazei A2, care
poate s fie nhibat de corticosteroizi cu efect
antiinflamator.
Tot din acid arahidonic se pot sintetiza i alte
eicosanoide cum ar fi: prostaciclinele,
tromboxanii i leucotrienele.

Schema biosintezei eicosanoizilor

activata de adrenalina,
angiotensina II

fosfolipide
lizofosfolipide

fosfolipaza A 2
inhibata de AINS

acid arahidonic

c.lipooxigenazei
LT 4

inhibata de indometacin,
aspirina (AINS)

c.ciclooxigenazei
PG2, PGI2, TX 2

Aciunea biologic a prostaglandinelor este extrem de


complex. Uneori diferitele prostaglandine au efecte opuse
i din interaciunea lor rezult echilibrele biologice ale
anumitor funciuni ale organismului.
Prostaglandinele acioneaz att asupra adenilatciclazei
ct i asupra guanilatciclazei, influennd biosinteza AMPc
i GMPc
Prin intermediul acestor mesageri secunzi influenuaz
secreia unor glande endocrine cum sunt: tiroida,
suprarenalele, ovarul, paratiroidele.
Ali hormoni cum sunt: bradikinina, acetilcolina, histamina
stimuleaz i ei sinteza de prostaglandine.

Deasemenea o excitare sau o lezare a membranelor


celulare declaneaz biosinteza de prostaglandine prin
eliberarea de acizi grai nesaturai din fosfolipide.
Principalele efecte ale prostaglandinelor sunt: efectul
lipolitic, efectul asupra apei i electroliilor, de unde
decurge intervenia prostaglandinelor i asupra
metabolismului Ca, stimulnd activitatea osteoclastelor
i producnd hipercalcemie.
Prostaglandinele influeneaz contracia musculaturii
netede, ndeosebi a uterului gravid, precum i a
aparatului respirator i a tractului gastro-intestinal.

Efectele metabolice multiple ale prostaglandinelor


deschid ci variate de utilizare a lor n terapeutic.
n tratamentul astmului bronic, a ulcerelor, a bolilor
cardiovasculare
sunt utilizate pentru declanarea travaliului n sarcinile
ajunse la termen.
sunt implicate n procesele inflamatorii
unele medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, cum
este de exemplu aspirina care i datorez aciunea
farmacodinamic capacitii lor de a inhiba sinteza
prostaglandinelor.
Procesul de degradare a prostaglandinelor se
realizeaz rapid prin oxidare la carbonul 15 i prin
oxidarea acidului gras, ncepnd de la captul ce conine
gruparea carboxilic, -COOH.

Metabolismul corpilor cetonici


Corpii cetonici sunt produi n cantiti mari n ficat, de
unde trec prin difuziune n snge.
n anumite condiii metabolice ficatul produce cantiti
mari de acid acetilacetic i acid hidroxibutiric.
Acidul acetilacetic sufer o decarboxilare spontan i
trece n aceton.
Aceti 3 compui sunt cunoscui sub denumirea de
corpi cetonici.
CH3

acetona

CH

C O

C O
CH3

CH3

CH3

CO2

CH2

NADH + H+ NAD

COOH
acid acetilacetic

OH

CH2
COOH
acid betahidroxibutiric

Acidul acetilacetic i hidroxibutiric sunt n echilibru,


acesta fiind controlat de raportul NAD+/NADH din
mitocondrie.
n snge raportul acid betahidroxibutiric/acid acetilacetic
este cuprins ntre 1:1 i 1:10.
Concentraia normal de corpi cetonici din snge
este de sub 1mg%, iar eliminarea lor prin urin este de
sub 1mg/24 de ore. Cantiti peste valorile normale n
snge (cetonemia) i eliminarea lor n urin (cetonuria)
reprezint o stare cunoscut sub numele de cetoz.
Condiia de cetoz este asociat cu deplasarea
hidrailor de carbon utilizabili, cuplat cu mobilizarea
acizilor grai liberi. Deoarece acidul acetilacetic are
caracter acid pronunat, excreia prin urin poate duce la
la cetoacidoz, care poate s fie fatal ntr-un diabet
netratat.

n vivo, ficatul pare s fie singurul organ care produce


cantiti semnificative de corpi cetonici, iar esuturile
extrahepatice le utilizeaz ca substrate respiratorii.
Fluxul de corpi cetonici de la ficat spre esuturile
extrahepatice se datorete unui mecanism enzimatic de
producere n ficat, cuplat cu o activitate sczut a
enzimelor responsabile n utilizarea lor; n schimb n
esuturile extrahepatice situaia se inverseaz.
Enzimele responsabile de formarea corpilor cetonici sunt
localizate n mitocondrie.
Substratul cetogenezei este acidul acetilacetic, care
rezult din fragmentul C4 terminal rezultat prin oxidarea
acizilor grai n ficat, fie prin reversarea reaciei
catalizat de tiolaz.

Dezactivarea acetoacetil-CoA la acetoacetat se


poate realiza pe dou ci.
Prima cale este deacilarea acetoacetil-CoA n
prezena acetoacetil-CoA deacilazei, conform
reaciei:
H3C CO CH2 CO SCoA

H3C CO CH2 COOH


CoASH

A doua cale este aceea prin care are loc


condensarea unei molecule de acetoacetil-CoA cu o
molecul de acetil-CoA cu formare de hidroxi-metilglutarilCoA, catalizat de HMG-CoA sintetaza.
Acesta este scindat n prezena hidroxi-metilglutaril-CoA liazei mitocondriale cu formare de
acetoacetat.

H3C CO CH2
HMG_CoA
liaza

HMG_CoA
OH
sintetaza
H3C C CH2 CO SCoA
CO SCoA +H3C CO SCoA
CH2 COOH

H3C CO CH2 COOH

H3C CO SCoA

Ambele enzime sunt localizate n mitocondriile hepatice,


locul de formarea a corpilor cetonici.
Acetoacetatul format poate fi transformat n betahidroxibutirat n prezena beta-hidroxibutiratdehidrogenazei.
Ficatul dispune de echipamentul enzimatic necesar
sintezei corpilor cetonici, dar nu dispune de cel necesar
n reactivarea lor pentru a putea fi metabolizai.

Acest proces are loc n esuturile extrahepatice


i se poate realiza pe dou ci.
Una din ci presupune reacia acetoacetatului cu
succinil-CoA n prezena succinil-CoAacetoacetat-CoA transferazei.

CH3
C O

CH3

COOH
+

CH2

transferaza

C O

COOH
+

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

COOH

CO SCoA

CO SCoA

COOH

Cea de-a doua cale activeaz acetoacetatul n


prezen de ATP i CoA i acetoacetatkinaz.

CH3

CH3
C O
CH2

COOH

ATP

CoASH

tiokinaza

C O
CH2

AMP + PP

CO SCoA

n mod normal corpii cetonici sintetizai n


ficat reprezint substrate uor metabolizabile
pentru esuturile extrahepatice unde sunt
scindai n acetil-CoA n prezena tiolazei i
oxidai prin ciclul citric.

Oxidarea corpilor cetonici n esuturile


extrahepatice se face proprional cu concentraia
lor n snge.

Pn la o concentraie de 70mg% ei sunt


oxidai, peste aceast valoare, capacitatea
oxidativ a sistemului de degradare este
depit, concentraia va crete i vor fi eliminai
prin urin.