BOLILE CROMOZOMIALE

Anomaliile cromozomiale reprezint o cauz major de morbiditate, mortalitate i

tulburri de reproducere.
n funcie de consecinele fenotipice, anomaliile cromozomiale constituionale se mpart
n anomalii echilibrate i neechilibrate.
Anomaliile echilibrate determin, n general, un fenotip normal, dar au consecine
asupra reproducerii, fie prin blocarea gametogenezei, fie prin producerea unor gamei anormali.
Anomaliile neechilibrate determin un fenotip anormal al embrionului (cel mai frecvent
letal), produsul de concepie fiind eliminat fie ca avort spontan, fie ca nou-nscut mort. La 1 din
250 nou-nscui vii sunt prezente monosomii sau trisomii, complete sau pariale, care produc
modificri fenotipice caracteristice unor sindroame cromozomiale specifice; anomaliile
autozomale, mai grave dect cele gonozomale, se manifest prin tulburri de cretere, anomalii
somatice (majore i/sau minore) i retard mental; anomaliile gonozomale produc n special
disgenezii gonadale.

A. BOLI CROMOZOMIALE AUTOZOMALE

Se cunosc peste 100 de boli cromozomiale produse prin anomalii neechilibrate ale
cromozomilor somatici (autozomilor).
Dezechilibrul gentic (anomalie de dozaj genic - excesul sau lipsa unei gene normale) creat
de aceste anomalii determin o serie de modificri comune: tulburri de cretere prenatal i
postnatal, dismorfie facial, anomalii congenitale majore multiple, displazii, alterri ale
structurii i funciei sistemului nervos central (manifestate prin ntrzieri n dezvoltarea psihomotorie), modificri ale dermatoglifelor, anomalii ale funciei gonadelor.
Gravitatea afectrii fenotipice este influenat de mai muli factori (vezi Curs Mutaii):
(a) Mrimea dezechilibrului genetic. [Poliploidiile, trisomiile cromozomilor mari i
monosomiile autozomale sunt incompatibile cu viaa; cu ct dimensiunea cromozomului este mai
mare, cu att gravitatea trisomiilor autozomale este mai mare (tri 13 > tri 18 > tri 21)].
(b) Tipul de anomalie. [Monosomiile sunt mai grave dect trisomiile i sunt letale pentru
toi autozomii, dar i a majoritii cromozomilor X. Aneuploidiile cromozomilor sexuali sunt mai
puin grave dect cele ale autozomilor, datorit inactivrii pariale a cromozomilor X
suplimentari].
1

(c) Coninutul genic i cantitatea de eucromatin/heterocromatin a cromozomului

implicat. [Anomaliile care intereseaz regiunile eucromatice sunt mai grave dect cele care
intereseaz regiunile bogate n heterocromatin].
(d) Numrul celulelor afectate. [Aneuploidiile omogene sunt mai grave dect cele n
mozaic].
Bolile cromozomiale sunt incurabile, iar modalitile de prevenire sunt reduse; cu toate
acestea, exist numeroase aciuni de depistare prenatal precoce sau care pot ameliora starea
bolnavilor.

1. Trisomiile autozomale
Exist numai trei anomalii complete i omogene compatibile cu supravieuirea: trisomia
21 (sindromul Down), trisomia 13 (sindromul Patau) i trisomia 18 (sindromul Edwards); alte
trisomii autozomale sunt rare i se gsesc n mozaic.
1) Sindromul Down (trisomia 21)
Sindromul Down este cea mai fecvent i mai bine cunoscut boal cromozomial.
Incidena a fost estimat la 1/700 nou-nscui vii, dar frecvena produilor de concepie
cu trisomie 21 este mult mai mare (1/200), circa fiind ns eliminai ca avorturi spontane. Sex
ratio (raportul sexelor) este de 3/2.
Simptomatologia clinic difer n funcie de vrsta la care este examinat pacientul. De
obicei, sindromul Down este diagnosticat clinic n perioada neonatal [gr. neo = nou; la scurt
timp dup natere] sau la sugar, datorit dismorfiilor ce realizeaz un fenotip caracteristic.
Nou-nscutul cu trisomie 21 prezint:
- talie i greutate mai mici dect parametrii vrstei; hipotonie muscular, hiperlaxitate
articular i reflexe comportamentale (de exemplu, reflexul Moro) reduse;
- dismorfii cranio-faciale: brahicefalie cu occiput turtit; faa rotund, plat; fante
palpebrale mongoloide (oblice n sus i n afar); epicantus (pliu cutanat n unghiul intern al
ochiului); iris cu pete Brushfield (iris pestri); nas mic cu rdcina turtit i narine mici,
anteversate; gur mic, deschis i protruzie lingual (datorit cavitii bucale mici microstomie); urechi mici, displazice (rotunde), jos inserate;
- gt scurt, cu exces de piele (pterygium coli);
- mini scurte i late, cu brahidactilie, clinodactilia (ncurbarea) degetului V i, frecvent,
plica simian (pliu unic de flexie palmar);
2

- malformaii viscerale (la unii copii): defecte septale cardiace, malformaii digestive
(atrezii sau stenoze duodenale, megacolon).
La sugar i copil, fenotipul sindromului este cel descris, unele semne devenind mai
evidente: microcefalia cu occiput plat, fantele palpebrale mongoloide (mai ales cnd copilul
plnge), irisul pestri, protruzia i apoi i plicaturarea limbii, anomaliile membrelor (brahi- i
clinodactilie, spaiu interdigital I la picior mult lrgit, pliu simian, tiradius t distal).
Este necesar precizarea c nici unul dintre aceste semne, luate separat, nu este relevant
pentru diagnosticul de sindrom Down, ci numai n asociere cu celelalte semne.
n al doilea an de via devine evident retardarea n dezvoltarea psiho-motorie: mersul,
vorbirea sunt nvate cu 2-3 ani mai trziu dect copilul normal, iar retardul mental (de la sever
la moderat) este ntotdeauna prezent. Nivelul maxim de cunotine pe care le poate acumula un
bolnav de sindrom Down este similar cu al unui copil normal de 6-8 ani, iar pacienii nu sunt
capabili de a duce o via independent.
Adulii ating o talie maxim de 140-160 cm; brbaii sunt sterili, iar femeile au o fetilitate
redus (reproducerea este accidental).
Diagnosticul diferenial este rareori necesar; microstomia i macroglosia din sindromul
Down trebuie difereniate de cele din hipotiroidia congenital sau din sindromul BeckwithWiedemann; unele dismorfii cranio-faciale se ntlnesc i n sindroamele Smith-Magenis,
Zellweger [boal peroxizomal, tulburare a biogenezei ribozomilor - letal; peroxizomii conin
peste 40 de enzime cu rol n reacia de oxidare a AG i n biosinteza colesterolului] sau triplo-X.
Analiza citogenetic este esenial pentru diagnostic i obligatorie n fiecare caz, chiar
dac examenul clinice pledeaz pentru acest sindrom, deoarece n funcie de rezultatul analizei se
calculeaz riscul de recuren i se acord sfatul genetic:
- 95% dintre cazuri sunt trisomii complete i omogene (cariotip 47,XX,21+ sau
47,XY,21+), dintre care 90% datorate nondisjuniei cromozomiale n meioza I matern;
- 2-3% dintre cazuri sunt trisomii complete i n mozaic, rezultate prin non-disjuncie
zigotic;
- 4-5% din cazuri sunt trisomii prin translocaie robertsonian neecilibrat ntre
cromozomul 21 i un alt cromozom acrocentric; cea mai frecvent este translocaia t(14q;21q),
ereditar n din cazuri (cel mai des este motenit de la mam, dar fr legtur cu vrsta
acesteia); translocaiile t(21q;22q) sau t(21q;21q) sunt mult mai rare, majoritatea fiind mutaii de
novo.

Etiopatogenie. Sindromul Down este produs de trisomia regiunii 21q22, numit DSCR
(Down Syndrome Critical Region), n care se gsesc genele care produc majoritatea semnelor
clinice caracteristice. n etiologia acestei trisomii, singurul factor evident al non-disjunciei este
vrsta matern, dei numai circa 25% dintre pacieni se nasc din femei cu vrsta de peste 35 de
ani. Cu toate acestea, 90% din cazuri rezult din non-disjuncia meiotic matern, sugernd
existena unui factor de risc pentru aceast anomalie a diviziunii.
Evoluie i prognostic
n primii ani de via, copiii cu sindrom Down prezint diferite afeciuni legate de
malformaiile viscerale (cardiace, digestive, infecii respiratorii). Mortalitatea n primii 5 ani de
via este astzi destul de rar. ntre 5 i 39 de ani, mortalitatea este similar cu cea din populaia
general, ns morbiditatea este mai mare: epilepsie, hipotiroidie, tulburri vizuale, surditate, etc.
Dup 40 de ani se constat frecvent demena senil precoce i mortalitate crescut prin accidente
vasculare.
Sfat genetic
Una din problemele importante este stabilirea riscului naterii unui copil cu sindrom
Down. Se consider c riscul depinde n principal de vrsta mamei. Incidena medie este 1/700 de
nou-nscui; dup 35 de ani, riscul crete de la 1/375 pn la 1/100 la 40 de ani i 1/25 la 45 de
ani.
n practic, cel mai frecvent cuplul solicit determinarea riscului de recuren al
sindromului Down, dup naterea unui copil cu acest sindrom. n caest caz, rscul depinde de
tipul de trisomie:
n trisomiile complete i omogene riscul este, n medie, de 1%; dei acest risc este mic,
se recomand efectuarea analizei cromozomiale prenatale;
n trisomiile complete i n mozaic, riscul este nesemnificativ (sub 0,1%), deoarece este
determinat de un accident mitotic n primele etape ale dezvoltrii embrionare;
n cazul trisomiei prin translocaie robertsonian neecilibrat este obligatorie efectuarea
aanalizei cromozomiale la ambii prini:
- dac ambii prini au cariotip normal, translocaia este de novo, riscul de recuren fiind
sub 1%;
- atunci cnd translocaia este prezent la tat, riscul este mic (1%), deoarece prezena
translocaiei determin blocarea meiozei n spermatocitele cu aceast anomalie;

- atunci cnd translocaia este prezent la mam, riscul depinde de tipul translocaiei:
riscul este de 10% n translocaiile robertsoniene ntre cromozomi acrocentrici neomologi, dar
este de 100% n t(21q;21q).
Depistarea prenatal.
Prima metod de screening este triplul test, efectuat n trimestrul I de sarcin, se bazeaz
pe determinarea n sngele matern a alfa-fetoproteinei, gonadotrofinei corionice umane (-hCG)
i a estriolului neconjugat. Testul triplu este sugestiv pentru sindromul Down atunci cnd se
constat scderea valorilor alfa-fetoproteinei, creterea gonadotrofinei corionice umane i
scderea nivelului estriolului neconjugat; testul are o acuratee de 70% i un procent de 5%
rezultate fals pozitive. De civa ani se folosete testul cvadruplu, care asociaz la triplul test i
dozarea inhibinei A [hormon glicoproteic secretat de celulele granuloase ale ovariene i celulele
Sertoli, avnd aciunea de a inhiba secreia de FSH i a crui nivel crete n diferite stri
patologice], care crete sensibilitatea la 81%; de asemenea, a fost introdus analiza proteinei
plasmatice A asociate sarcinii PAPP-A (Pregnancy Associated Plasmatic Protein-A) care crete
acurateea testului la 85% i reduce frecvena rezultatelor fals pozitive.
A doua metod de screening este ecografia fetal, efectuat la 11-14 sptmni de
sarcin; principalele semne de alarm pentru prezena unui fetus cu sindrom Down sunt : edemul
cefei (n primele luni de sarcin) i scurtarea femurului sau a humerusului (n a doua parte a
sarcinii).
Confirmarea diagnosticului necesit examenul amniocitelor sau al celulelor din
vilozitile coriale.
2) Sindromul Patau (trisomia 13)
Incidena a fost estimat la 1/10.000-20.000 nou-nscui vii, predominnd la sexul
feminin.
Simptomatologia clinic. Nou-nscutul cu trisomie 13 prezint:
- retard staturo-ponderal;
- microcefalie, frunte teit, temporale retactate, microftalmie/anoftalmie, displazie
retinian (patognomonic), colobom irian [gr. koloboma = defect; fisur la nivelul irisului],
despicturi orofaciale (despictur labio-palatin cheilopalatoschizis), micrognaie, urechi
malformate;

- polidactilie (deget supranumerar implantat n marginea ulnar i/sau la picior

polidactilie postaxial); flexia i ncruciarea degetelor; pliu simian (60%), triradiu t distalizat i
exces de arcuri (circa 80%);
- malformaii severe: ale SNC (arhinencefalie [ nasul are forma unei trompe i este situat
spre frunte] - sau holoprosencefalie [defect al prosencefalului, creier anterior, datorat scizurii
incomplete a creierului n formare n 2 emisfere i diencefal]), cardiace (80%) i ale aparatului
urogenital.
Diagnosticul clinic este sugerat de triada caracteristic: microftalmie/anoftalmie,
despictur labio-palatin i polidactilie postaxial.
Analiza citogenetic este esenial pentru diagnostic i obligatorie:
- 80% dintre cazuri sunt trisomii complete i omogene (cariotip 47,XX,13+ sau
47,XY,13+), datorate mai ale nondisjuniei cromozomiale n meioza I matern;
- 20% din cazuri sunt trisomii complete sau pariale produse prin translocaie
neechilibrat, n special t(13q;14q) sau t(13q;13q), din care sunt motenite de la un printe;
- trisomiile 13 n mozaic sunt foarte rare.
Evoluie i prognostic
La peste 50% din copii, decesul survine n prima lun de via, ca urmare a maformaiilor
viscerale multiple i severe; doar 3% din pacieni supravieuiesc un an, prezentnd ns retard
mental sever. Trisomia parial 13q permite supravieuire de mai mare durat.
Sfat genetic. n trisomiile complete i omogene, riscul este sub 1%, dar este de 100% n
cazul translocaiei neechilibrate motenite de la unul din prini.
Depistarea prenatal este sugerat de identificarea ecografic a retardului statural i
prezena malformaiilor cerebrale (holoprosencefalia) i viscerale; diagnosticul prenatal este
confirmat numai prin analiz citogenetic a celulelor fetale.
3) Sindromul Edwards (trisomia 18)
Sindromul Edwards sau trisomia 18 are o inciden medie de 1/6.000 nou-nscui vii,
predominnd la sexul feminin (80%); incidena n momentul concepiei este mai mare, deoarece
aproximativ 95% dintre embrioni sunt eliminai prin avort.
Simptomatologia clinic. Nou-nscutul cu trisomie 18 prezint:
- greutate mic i hipertonie muscular;

- dismorfie craniofacial sugestiv: dolicocefalie (cap alungit) cu occiput proeminent,

frunte teit; microretrognatism; urechi jos inserate, displazice (cu margini neregulate ale
pavilionului urechi de faun);
- gt scurt, cu exces de piele; torace n plato (armur de fier), stern scurt i bazin ngust;
- degete strns flectate i nclecate n mod caracteristic (degetul II acoper degetul III, iar
degetul V acoper degetul IV); unghii hipoplazice; dermatoglife anormale (exces de arcuri, pliu
simian); picior n piolet (calcaneu exagerat de dezvoltat) i haluce scurt;
-malformaii congenitale grave: cardiace (90%), renale, cerebrale.
De asemenea, n circa 60% dintre cazuri se constat polihidramnios (creterea excesiv a
cantitii de lichid amniotic).
Analiza citogenetic evideniaz:
- o trisomie 18 complet, omogen (cariotip 47,XX,18+ sau 47,XY,18+) (94%) sau n
mozaic (5%); trisomiile complete sunt consecina (95%) a nondisjunciei materne (cu o frecven
ce crete o dat cu vrsta mamei) n meioza II;
- 1% din cazuri sunt trisomii pariale, datorate unei translocaii sau inversii, motenite de
obicei de la unul din prini.
Evoluie i prognostic
Aproximativ 90% dintre copii mor n primele 6 luni de via, ca urmare a maformaiilor
viscerale severe; doar 5% din pacieni supravieuiesc un an sau peste un an, fiind retardai
psihomotor.
Sfat genetic. Riscul de recuren este de 1% n trisomiile complete, iar n cele pariale
depinde de prezena sau absena unei translocaii la unul din prini.
Depistarea prenatal este sugerat de identificarea ecografic (n 60% cazuri) a retardului
de cretere i a unei malformaii majore, precum i de nivelele modificate ale triplului test (valori
sczute ale alfa-fetoproteinei, gonadotrofinei corionice i a estriolului); diagnosticul prenatal este
confirmat numai prin analiz citogenetic a celulelor fetale.

2. Sindroame cu deleii cromozomiale

Incidena sindroamelor genetice produse prin deleii cromozomiale este redus (1/7.000
nateri). Deleiile pot aprea de novo sau pot fi rezultatul unei translocaii neechilibrate. Cele mai
frecvente sunt sindroamele cri du chat (5p-) i Wolf-Hirschhorn (4p-).

1) Sindromul cri du chat

Incidena sindromului este de 1/50.000 nou-nscui vii; la circa 1% din copiii cu retard
mental sever se constat prezena acestui tip de deleie.
Simptomatologie clinic. La sugar se constat: dismorfie cranio-facial (microcefalie,
fa rotund, hipertelorism, epicantus, micrognaie, urechi jos inserate) i plns caracteristic,
asemntor mieunatului de pisic (datorat hipoplaziei laringelui).
Dup vrsta de 2 ani, unele dintre semne se atenueaz sau se modific, plnsul
caracteristic dispare, astfel c diagnosticul este mai dificil; bolnavii prezint un retard mental
sever i frecvent malformaii cardiace sau genito-urinare.
Evoluie i prognostic. Boala evolueaz cu retard mental sever, iar supravieuirea este
variabil.
Analiza citogenetic evideniaz deleia 5p-, ns dimensiunea segmentului deletat difer
de la o persoan la alta.
Etiopatogenie. Sindromul cri du chat este produs de monosomia parial 5p-); n toate
cazurile este implicat banda 5p15. Genele implicate n producerea sindromului nu au fost
identificate; majoritatea efectelor fenotipice sunt rezultatul haploinsuficienei [boal genetic n
contribuia unei alele normale este insuficient pentru a preveni boala, care este determinat de o
mutaie cu pierderea funciei celeilalte alele] unei gene din subbanda 5p15.2, iar hipoplazia
laringian apare atunci cnd deleia intereseaz subbanda 5p15.3. Majoritatea cazurilor sunt
deleii de novo, numai circa 15% sunt descendeni ai unui printe purttor de translocaie
echilibrat.
2) Sindromul Wolf-Hirschhorn
Sindromul Wolf-Hirschhorn este determinat

de monosomia parial 4p i este o

afeciune rar, cu o inciden de 1/50.000 de nateri.

Simptomatologie clinic. Sindromul se caracterizeaz prin:
- hipotrofie staturo-ponderal accentuat;
- microcefalie i o dismorfie facial caracteristic: hipertelorism, arcade sprncenoase
proeminente i rdcina nasului lrgit ce dau aspect particular de casc de lupttor grec;
comisuri labiale orientate n jos (gur de crap); urechi jos inserate;
- malformaii cardiace grave; retard mental sever constant.
Analiza citogenetic. Deleia 4p- poate fi identificat uneori pe cromozomii metafazici,
dar de obicei se impune folosirea tehnicii FISH. Genele ce produc, prin deleie, fenotipul
8

caracteristic se afl n regiunea 4p16. Este recomandat ntotdeauna analiza citogenetic a

prinilor.
Evoluie i prognostic. 1/3 din copii mor n primul an de via.
Sfat genetic. Cele mai multe cazuri sunt mutaii de novo, riscul de recuren fiind mic;
riscul crete atunci cnd afeciunea este consecina unei translocaii prezente la unul din prini.

3. Sindroame cu microdeleii i microduplicaii cromozomiale

Deleiile cromozomiale mici (sub 4 Mb) i, mai rar, duplicaiile mici, ce nu pot fi
vizualizate prin tehnici convenionale, ci numai prin FISH, genereaz o serie de sindroame
dismorfice. Ele sunt, cel mai frecvent, consecina unui crosing-over inegal (recombinare
omoloag nealelic).
Fenotipul sindroamelor cu micodeleie este determinat de obicei de haploinsuficiena mai
multor gene situate n segmentul deletat, fiind astfel denumite sindroame ale genelor contigue.
n regiunea cromozomial implicat n aceste sindroame s-au identificat trei tipuri de
gene:
- gene dominante prin absena genei se produce haploinsuficien ce determin un
anumit caracter fenotipic; de exemplu, absena genei dominante PAX6 n microdeleia 11p13
produce aniridie, trstur clinic a sindromului WAGR;
- gene recesive apariia caracterului fenotipic este posibil doar n situaia n care
absena genei se asociaz cu o mutaie inactivatoare a alelei localizate pe cromozomul normal; de
exemplu, absena genei recesive WT1, secundare unei microdeleii 11p13, determin apariia unei
tumori Wilms i a unor anomalii genitale, doar n situaia n care pe cellalt cromozom 11 gena
WT1 a suferit o mutaie;
- gene cu amprentare genomic fenotipul este urmarea unei nulisomii sau a unei disomii
funcionale a unei gene ce prezint amprentare genetic i care are activitate monoalelic
(exprimarea numai a alelei materne sau a celei paterne); de exemplu, prin disomie uniparental
15q11-q12, n sindromul Prader-Wilii, fenotipul este consecina unei nulisomii funcionale
materne, iar n sindromul Angelman a unei nulisomii funcionale paterne; pe de alt parte, n
sindromul Beckwith-Wiedemann, prin disomie uniparental 11p15 patern, gena IGF2 (insulinlike growth factor type 2) are activitate bialelic, ceea ce conduce la creterea exagerat,
caracteristic sindromului.

1) Sindromul velo-cardio-facial (sindromul DiGeorge)

Sindromul velo-cardio-facial (SVCF), produs n majoritatea cazurilor de microdeleia
22q11.2, este cel mai frecvent ntlnit n practic.
Inciden. SVCF este una dintre cele mai frecvente boli cromozomiale (dei este puin
diagnosticat n practica medical), incidena sa fiind estimat la 1/2.000-1/4000 nou-nscui.
Manifestrile clinice cuprind numeroase modificri fenotipice, variabile n ceea ce
privete intensitatea i vrsta de debut.
Malformaiile cardiace sunt frecvente i reprezint de obicei primul semn de diagnostic
(tetralogie Fallot, defecte septale ventriculare, stenoz a vaselor mari).
Dismorfia cranio-facial nu este evident totdeauna la sugar, devenind mai accentuat cu
creterea vrstei: microcefalie, hipertelorism, fante palpabrale antimongoloide, faa lung, arii
malare terse, nasul lung i proeminent, gur de pete, retrognatism.
Despictur palatin sau palat integru, dar cu insuficien velo-faringian, ce determin
refluarea lichidelor pe nas n timpul nghiirii i vorbire nazonat.
Anomalii andocrine: hipoplazie sau aplazie a timusului, manifestat prin deficite imune;
hipoparatiroidism congenital, manifestat prin convulsii, tremor, consecutive hipocalcemiei.
Datorit acestor manifestri s-a propus un acronim pentru acest sindrom CATCH-22
(Cardiac anomalies, Abnormal facies, Thymic hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia, 22
cromozomul afectat).
La acestea se adaug ntrzieri n dezvoltarea psihomotorie i tulburri psihice.
Manifestrile clinice sunt foare variabile, bolnavii putnd prezenta forme letale (datorit
defectelor cardiace sau imune), intermediare (sindromul clasic) sau uoare (anomalii discrete
faciale sau vorbire hipernazal cu hipoparatiroidism tranzitoriu).
Diagnosticul citogenetic molecular este singurul diagnostic de certitudine. Deleia 22q11
poate fi evideniat numai prin FISH, cu sonde pentru 22q11. Este necesar investigarea ambilor
prini, deoarece n 10-15% din cazuri aceasta este prezent la unul dintre prini.
Sfatul genetic. Majoritatea cazurilor sunt mutaii de novo, astfel nct riscul de recuren
este nesemnificativ; dac, ns deleia este prezent la unul dintre prini, riscul crete la 50%.
2) Sindromul Prader-Willi este consecina microdeleiei 15q11-13 paterne (75% din
cazuri). Manifestrile clinice includ hipotonie neonatal, dismorfie cranio-facial (fa turtit, cu
buz superioar n form de cort, fante palpebrale mongoloide, os frontal proeminent i temporale
ngustate), mini i picioare mici, obezitate, hipogonadism, retard mental moderat i tulburri de
comportament.
10

3) Sindromul Angelman este produs de microdeleia 15q11-13 matern (70% din cazuri).
Manifestrile clinice cuprind microcefalie, facies dismorfic (microcefalie cu occiput plat,
mandibul lrgit, protruzie mandibular i lingual, expresie facial caracteristic [zmbitoare
cu gura cscat], tulburri de mers (micri spastice, puppet-like ale extermitrilor, evidente mai
ales n timpul mersului), vocabular redus [vorbesc puin/deloc], retard mental sever, tulburri
caracteristice de comportament (crize paroxistice de rs).
4) Sindromul Williams este consecina microdeleiei 7q11.23. Incidena bolii este
estimat la 1/20.000 nou-nscui. Clinic se descriu: dismorfia facial caracteristic (buze groase
i nas mic, cu narine anteversate), hipostatur, hiperlaxitate articular, stenoz aortic
supravalvular, hipercalcemie, retard mental.
5) Sindromul Beckwith-Wiedemann este produs microduplicaia 11p15.5 (5% din
cazuri). Incidena bolii este estimat la 1/13.700 nou-nscui, iar manifestrile clinice includ:
greutate mare la natere, dismorfie cranio-facial (macroglosie, anuri anormale la nivelul
pavilionului urechii), macrosomie (dezvoltare somatic exagerat, n 15% din cazuri limitat la o
jumtate a corpului), defecte ale peretelui abdominal (90% cazuri), visceromegalie, retard mental
(adesea consecutiv hipoglicemiei neonatale). Riscul de recuren este redus, iar ecografia
detaliat prenatal poate sugera diagnosticul.
6) Sindromul Rubinstein-Taybi, consecutiv microdeleiei 16p13.3, se caracterizeaz
printr-o dismorfie cranio-facial particular (maxilar hipoplazic cu palat ngustat - 100% cazuri,
nas proeminent n form de cioc, urechi jos inserate i malformate, strabism, microcefalie,
microstomie, dini neregulai, suprapui, buz superioar scurt i buz inferioar proeminent),
police i halice lit, malformaii cardio-vasculare i retard mental. Majoritatea cazurilor sunt
sporadice, riscul recurenei fiind sczut.
7) Sindromul Langer-Giedion (triho-rino-falangian) este produs de microdeleia 8q2324 i prezint urmtoarele manifestri clinice: facies particular (nas bulbos, n form de par,
philtrum alungit, buz superioar subire, micrognaie, urechi jos inserate cu helixuri aplatizate),
pr rar, anomalii ale degetelor, exostoze multiple, retard mental.
8) Sindromul Smith-Magenis apare ca o consecin a microdeleiei 17p11.2.
Manifestrile clinice includ: dismorfie facial (fa lat, turtit, frunte proeminent, sprncene
groase, fante palpebrale mongoloide, an nazal redus, macrostomie, poriunea central a buzei
superioare inversat, rsfrnt); voce groas, rguit; hipostatur, retard mental sever,
tulburri de somn, tendine de automutilare.

11

9) Sindromul Miller-Dieker, produs de microdeleia 17p13.3, se manifest clinic prin:

dismorfie facial caracteristic (microcefalie cu diametru bitemporal redus, hipertelorism
accentuat, formare de cute la nivelul pielii frunii, mai ales n timpul plnsului); retard mental
sever i tulburri neurologice consecutive lisencefaliei (lipsa dezvoltrii emisferelor cerebrale)
[deces sub 2 ani].
10) Sindromul cat-eye apare datorit micoduplicaiei 22q11 i se manifest clinic
prin: dismorfie facial (colobom irian i/sau coroidian, ochi de dimensiuni diferite, fante
palpebrale mongoloide, epicantus, micrognatism, despictur palatin), malformaii cardiace,
renale, hernii, atrezie anal.
11) Sindromul Alagille este consecina microdeleiei 20p11-12, iar clinic se manifest
prin: dismorfie facial (frunte lat, brbie ascuit, nas alungit cu vrful bulbos), mai evident la
vrste mai mari, anomalii vertebrale, stenoza arterei pulmonare, colestaz hepatic.
12) Sindromul aniridie-tumor Wilms (WAGR), consecutiv microdeleiei 11p13, se
manifest prin: aniridie (lipsa irisului), tumor Wilms (tumor renal cu modificri
caracteristice), malformai genito-urinare, retard mental.
13) Distrofia mucular Duchenne, boala granulomatoas cronic, retinita
pigmentar, hipoplazia suprarenal sunt consecina micodeleieie Xq21.
14) Azoospermia, manifestat prin infertilitate, este cauzat de microdeleia Yq11.23.

B. SINDROAME CU ANOMALII ALE CROMOZOMILOR SEXUALI

Anomaliile cromozomilor sexuali sunt printre cele mai frecvente boli genetice, avnd o
inciden de 1/400 nou-ncui de sex masculin i de 1/650 nou-ncui de sex feminin. Ele pot fi
numerice sau structurale, omogene sau n mozaic. Fenotipurile asociate au aceste anomalii
cromozomiale sunt, n general, mai puin severe comparativ cu sindroamele autozomale datorit
inactivrii cromozomului X i numrului mic de gene de pe cromozomulY, ceea ce reduce
dezechilibrul hormonal. Sindroamele produse prin anomalii ale cromozomilor sexuali se
caracterizeaz prin dezvoltare pubertar ntrziat, amenoree primar sau secundar precoce,
azoospermie i sterilitate.

12

I. Cromozomopatii gonozomale cu fenotip feminin

1) Sindromul Turner (monosomia X, disgenezia ovarian)
Sindromul Turner este determinat de monosomia X, complet sau parial, fiind singura
monosomie viabil la om.
Incidena este estimat la 1/2.500-1/3000 de nou-nscui de sex feminin; deoarece boala
este letal n 95% din cazuri (embrionii fiind avortai spontan), procentul este mult mai mare
(aproximativ 1,5%).
Manifestri clinice. n circa 2/3 din cazuri, sindromul Turner tipic poate fi recunoscut de
la natere sau nainte de pubertate.
Circa o treime din cazuri pot fi diagnosticate clinic n perioada neonatal, cnd se pot
evidenia urmtoarele semne sugestive: copil de sex feminin, cu talie i greutate mai mic dect
cea normal; limfedem (dur, nedureros) pe faa dorsal a minilor i picioarelor (persist pn n
primul an de via); gt scurt, cu exces de piele (pterygium coli); distan intermamelonar mare.
nainte de pubertate se pot identifica alte cazuri, constatndu-se retard major de cretere,
gt scurt, palmat, cu inseria joas a prului pe ceaf, torace lat cu distan mare ntre mameloane,
mini, picioare mici, cu degete scurte i unghii hipoplazice (mici, ptrate), numeroi nevi
pigmentari .
Dup pubertate, diagnosticul este sugerat de trei semne: talie mic, caractere sexuale
secundare feminine deficitare i amenoree primar.
Talia mic (hipostatura) este semnul principal al sindromului Turner, ncadrndu-se ntre
130-150 cm (corelat i cu nlimea prinilor).
Absena hormonilor sexuali feminini (estrogeni i progesteron) este consecina
disgeneziei gonadice (degenerescena ovocitelor, nceput n viaa fetal i nlocuirea ovarelor cu
dou bandelete fibroase) i determin amenoree primar, dezvoltarea insuficient a caracterelor
sexuale secundare feminine i creterea FSH i LH. Amenoreea primar (absena ciclurilor
menstruale), caracteristic, nu se constat la femeile cu monosomie n mozaic (la care
degenerescena ovarian este incomplet). Caracterele sexuale secundare sunt insuficent
dezvoltate (glande mamare mici, pilozitate pubian redus i pilozitate axilar absent), organele
genitale externe au un aspect infantil, iar uterul este hipoplazic.
n sindromul Turner exist o dismorfie cranio-facial necaracteristic: aspect matur al
feei, facies triunghiular, epicantus, fante palpebrale antimongoloide, nas turtit, macrostomie,
13

micrognatism, palat nalt, anomalii dentare, pavilioane auriculare alungite i mai jos inserate. n
30-40% din cazuri sunt prezente malformaii congenitale renale sau cardiace; dermatoglifele sunt
anormale: triradiusul t este distalizat, iar numrul total de creste dermice este mai mare dect
media la sexul feminin (exces de W). Inteligena este normal sau la limita inferioar a
normalului.
Diagnosticul diferenial se face n copilrie cu sindromul Noonan (sindromul pseudoTurner); la pubertate, sindromul Turner trebuie difereniat de alte cauze de ntrziere pubertar.
Diagnosticul citogenetic este cel mai important.
Testul cromatinei X este simplu i ieftin. Este negativ n monosomiile omogene i pozitiv
(cu valor reduse) n monosomiile n mozaic sau n cele pariale prin anomalii structurale.
Corpusculul Barr are o dimensiune mai mic (circa 0,7 m) n prezena izocromozomului de bra
scurt, a deleiei sau a cromozomului X inelar, i mai mare (circa 1,2 m) n cazul unui
izocromozom de bra lung.
Analiza cromozomial este esenial pentru stabilirea diagnosticului de certitudine.
Cariotipul poate evidenia:
- monosomii complete (45,X) n peste 50% din cazuri;
- mozaicuri n peste 25% din cazuri (cel mai frecvent 45,X/46,XX);
- izocromozomi de bra lung sau scurt - 46,X,i(Xq) sau 46,X,i(Xp), deleii Xp sau Xq, sau
cromozomi inelari 46,X,r(X), n restul cazurilor.
Etiopatogenie
[Circa 2% din sarcinile recunoscute clinic prezint monosomie X. Cauzele care determin
lipsa unui cromozom X nu se cunosc. Eliminarea ca avorturi spontane a peste 95% din embrionii
cu monosomie se datoreaz probabil haploinsuficienei unor gene importante de pe crz. X care
scap inactivrii. Nu se cunoate explicaia faptului c, dei, letalitatea intrauterin a monosomiei
X este mare, nou-nscuii cu aceeai anomalie supravieuiesc muli ani fr probleme vitale
deosebite].
n circa 60% din cazuri, nondisjuncia sau retardarea anafazic meiotic este de origine
patern [ovocitele II sau spermatozoizii nulisomici, prin amfimixie cu un gamet cu 1 cromozom
X].
Patogenia este nc neclar: absena braului scurt a cromozomului X determin
hipostatura i malformaiile congenitale, iar deleia braului lung produce anomalia gonadic.
14

Evoluie i prognostic. n perioada copilriei, prezint probleme copii cu malformaii

cardiace sau renale. Dac sunt depistate la timp, pacientele cu sindrom Turner pot fi tratate
hormonal (cu hormon de cretere, iar, nainte de pubertate, cu estrogeni). Mai trziu, ele sunt
predispuse la tiroidite autoimune, hipertensiune arterial, diabet zaharat. Pacientele sunt sterile;
se ncadreaz normal n familie i societate.
Sfatul genetic. Riscul de recuren este puin mai ridicat dect n populaia general.
Diagnosticul prenatal este posibil doar dac se identific semne ecografice de alarm (modificri
hidropice, mai ales n regiunea cervical - hygroma cysticum, edeme ale minilor i picioarelor)
i prin analiz cromozomial fetal. [continuarea sau ntreruperea sarcinii ridic ns probleme
etice].
2) Sindromul triplo-X (trisomia X) i polisomia X
Incidena sindromului triplo-X este apreciat la 1/1.000 de nou-nscui de sex feminin i
nu produce modificri majore caracteristice.
Diagnosticul clinic este n general dificil i se bazeaz pe urmtoarele semne:
- retard mental (coeficient de inteligen la limita inferioar a normalului);
- dismorfie facial necaracteristic (facies rotund, epicantus, hipertelorism, conformaie
particular a pavilioanelor auriculare); uneori aspectul fenotipic este foarte asemntor cu cel din
sindromul Turner, cu excepia taliei, care este normal;
- sindrom malformativ: malformaiile sunt mai ales scheletice (scolioz, cubitus valgus,
sinostoz radio-ulnar, hipoplazia metacarpienelor IV i V, clinodactilia degetului V, malpoziia
degetelor picioarelor; la acestea se por aduga malformaii renale i pot fi prezeni nevi
pigmentari sau pete caf au lait;
- dezvoltarea sexual este de obicei normal (exist ns i cazuri cu amenoree sau
oligomenoree, menopauz precoce), pot prezenta tulburri de reproducere (sterilitate, avorturi
spontane repetate); unele paciente sunt fertile, putnd da natere la copii normali sau copii cu
trisomie X sau trisomie XXY.
Analiza citogenetic este decisiv pentru diagnostic. Cromatina sexual este pozitiv,
evideniindu-se doi corpusculi Barr. Analiza cariotipului poate evidenia o trisomie X omogen
sau n mozaic. Cromozomul X suplimentar provine, n 90% din cazuri, dintr-o non-disjuncie n
meioza matern (asociat cu vrsta naintat a mamei), restul fiind consecina non-disjunciei
cromozomilor X n meioza II patern.
15

n tetrasomia (48,XXXX) i pentasomia X (49,XXXXX), retardul mental este sever,

dismorfia este mai evident, iar fertilitatea este absent. Analiza cromatinei X evideniaz
corpusculi Barr suplimentari (trei, respectiv patru), iar cariotipul arat o tetra- sau pantasomie X,
omogen sau, mai frecvent, n mozaic.

II. Cromozomopatii gonozomale cu fenotip masculin

1) Sindromul Klinefelter (trisomia XXY, disgenezia tubilor seminiferi)
Sindromul Klinefelter este consecina fenotipic a trisomiei gonozomale XXY sau a altor
polisomii XY; fenotipul este asemntor i la brbaii XX. Sindromul Klinefelter reprezint
principala cauz de hipogonadism masculin.
Incidena este estimat la 1/1000 nou-nscui de sex masculin.
Simptomatologie. nainte de pubertate, sunt incluse trei categorii de simptome,
considerate obligatorii: anomalii de dezvoltare ale organelor genitale externe (hipoplazie
testicular n contrast cu dezvoltare penian relativ normal), statura nalt cu aspect eunucoid i
retardul mental. Tulburrile de comportament devin evidente la vrsta de 4-5 ani (copiii sunt
introvertii, fr dispoziie pentru joc, fr iniiativ, pasivi, zmbesc rar); n perioada colar
prezint dificulti de adaptare (sunt apatici, emotivi, capacitate intelectual redus); unii dintre
aceti pacieni dezvolt, n timp, neuroze (de tip astenic) sau schizofrenie.
Diagnosticul este posibil numai dup pubertate. Talia este mai mare fa de a copiilor de
aceeai vrst (mai ales pe seama membrelor inferioare). Testiculele rmn mici (la adult, sub 3
cm lungime i 1,5 cm lime, consisten ferm) datorit disgeneziei gonadice (lipsa dezvoltrii
celulelor germinale prin hialinizarea tubilor seminiferi, degenerescena celulelor Leydig) care
determin absena spermatogenezei (azoospermie) i a secreiei de testosteron (asociat cu valori
crescute ale hormonilor gonadotropi - FSH i LH).
n absena testosteronului, caracterele sexuale secundare sunt slab dezvoltate: pilozitatea
facial, axilar i troncular este absent, pilozitatea pubian este redus, corpul are o
conformaie de tip feminin, esutul adipos are o distribuie de tip ginoid, vocea este nalt. Penisul
se dezvolt de obicei normal (n contrast cu testiculele mici), iar funcia sexual este normal. n
circa 35% din cazuri apare ginecomastia (dezvoltrea glandelor mamare la un individ de sex
masculin). Infertilitatea datorit azoospermiei este primar i definitiv; pacienii cu mozaic
cromozomial pot fi fertili.

16

Dezvoltarea intelectual este aproape normal (coeficientul de inteligen la limita

inferioar a normalului sau peste aceasta); 70% din pacienii cu sindrom Klinefelter prezint
tulburri de nvare datorit dislexiei. Cu ct numrul cromozomilor X suplimentari este mai
mare, retardul mental i modificrile dismorfice sunt mai severe.
Diagnosticul diferenial se face cu sindromul Kallman [eunucoidism hipogonadotrofic;
1/10.000-1/60.000; transmitere variabil, mai frecvent XR], n care hipogonadismul este asociat
cu anosmie.
Analiza citogenetic certific diagnosticul. Testul cromatinei sexuale X i al cromatinei
sexuale Y sunt pozitive. Analiza cariotipului relev n 85% din cazuri o trisomie complet
omogen 47,XXY. Mozaicurile cromozomiale (cel mai frecvent 46,XY / 47,XXY) sunt prezente
n circa 12-13% din cazuri, iar alte cariotipuri (48,XXXY, 49,XXXXY) sunt mai rare. Uneori se
poate constata un cariotip 46,XX (brbai XX, inciden 1/10.000)
Evoluie i prognostic. Sperana de via este normal, iar inseria social redus.
Pacienii cu sindrom Klinefelter beneficiaz de tratament hormonal substitutiv (preparate de
testosteron) pe toat perioada vieii de adult, care amelioreaz simptomatologia (inclusiv psihic).
Etiopatogenie.Trisomia XXY omogen este consecina unei nondisjuncii n meioza I
patern (60% cazuri) sau n meioza I sau II matern (40% din cazuri). Trisomia n mozaic este
secundar fie unei nondisjuncii cromatidiene X n mitoza unui embrion de sex genetic masculin,
fie pierderii unui cromozom X la un zigot XXY. Brbaii XX sunt consecina translocaiei, n
meioza patern, a unui mic segment de pe braul scurt al cromozomului Y (Yp 11.2) pe un
cromozom X (spermatozoidul cu X va conine SRY). Peste doi cromozomi X suplimentari sunt
rezultatul non-disjunciei n ambele diviziuni meiotice (mai probabil la unul din prini).
Sfat genetic. Riscul de recuren este la fel cu al populaiei generale; n circa 30% din
cazuri depinde de vrsta matern.

2) Sindromul 47,XYY (trisomia XYY, Double Y, denumire improprie supermascul)

Inciden. Sindromul XYY este ntlnit la 1/1.000 de nou-nscui de sex masculin; n
realitate frecvena este mai mare, dar diagnosticul clinic nu este stabilit datorit modificrilor
fenotipice minore.
Clinic se constat talie mare, dezvoltare intelectual normal (dar coeficient de inteligen
cu 10-15 puncte mai sczut fa de normal), foarte frecvent comportament impulsiv i, uneori,
17

agresiv [agresivitatea i comportamentul aberant, descrise iniial n literatur, sunt rare]; deseori
ntrziere n dezvoltarea limbajului, dificulti de nvare (pentru c sunt agitai i nu se pot
concentra. De regul sunt fertili, putnd avea copii normali i copii XXY sau XYY.
Diagnosticul se poate stabili numai prin analiz citogenetic: testul cromatinei Y pozitiv,
cu doi corpusculi Y, iar cariotipul este 47,XYY.
Toate cazurile sunt consecina unei nondisjuncii a cromozomului Y n meioza II patern
(fr legtur cu vrsta).

18