Bolile inflamatorii intestinale idiopatice (nespecifice):

Boala Crohn si RCUH

Definitie si clasificare:
Afectiuni inflamatorii cronice ale tractului gastrointestinal
Etiologie necunoscuta,
Datorate unui dezechilibru intre factorii ce activeaza raspunsul imun al gazdei (flora
comensala, antigene alimentare, stimuli inflamatori endogeni) si mecanismele de
aparare/reglatorii ale gazdei care mentin integritatea mucoasei si reduc raspunsul inflamator;
acest dezechilibru are ca rezultat activarea persistenta si exacebata inflamatiei intestinale
n Nu exista un test unic de diagnostic
n Dg se face pe baza unei combinatii operative de trasaturi clinice, endoscopice
si histologice
~10-15% din cazuri: colita nedeterminata sau inclasificabila
Trasaturi definitorii: boala Crohn:
Inflamatia cronica transmurala a tractului gastrointestinal, ocazional granulomatoasa, ce se
poate extinde la tesuturile peri-intestinale si ganglionii limfatici sateliti
Poate interesa oricare segment al tractului digestiv, inflamatia avnd caracter segmentar,
discontinuu si asimetric
Potential remarcabil de complicatii intestinale/extraintestinale
Rezectia segmentului inflamat nu este curativa; inflamatia recidiveaza ntr-un interval de
timp variabil (afectiune incurabila medical/chirurgical)
Trasaturi definitorii: RCUH
Afectiune inflamatorie localizata exclusiv colonic
Inflamatia intestinala debuteaza, de regula, la rect, extinzandu-se progresiv catre valva ileocecala (extindere unidirectionala, centripeta)
Inflamatia intestinala este limitata strict la mucoasa
Leziunile colonice sunt continui, fara arii de mucoasa indemna intre leziuni
Potential remarcabil de complicatii intestinale/extraintestinale
In formele severe sau rezistente la tratament, proctocolectomia indeparteaza organul tinta,
reprezentand o procedura curativa

Istoria naturala:
Perceptie gresita
boli rare, istorie naturala blanda, care vin (pusee inflamatorii) si pleaca (remisiune),
benigne in Romania (!), nu determina disabilitati/complicatii semnificative, nu afecteaza
speranta de viata, nu necesita interventii terapeutice/expertiza de anvergura
Boli invalidante, costisitoare, putin cunoscute in societate, in lumea medicala, diagnosticate
tardiv si tratate necorespunzator
o sursa importanta de incapacitate de munca si costuri notabile personale si societale
Epidemiologie:
Afectiuni ubicvitare
Incidenta anuala:
n BC: 5 cazuri/100 000 loc/an
n RCUH: 10 cazuri/100 000 loc/an
Prevalenta:
n BC: 10-100 cazuri/100 000 loc
n RCUH: 35-150 cazuri/100 000 loc
Ampla variabilitate geografica: arii cu frecventa mare (Europa N-V, America de Nord) si arii
cu frecventa redusa si comportament clinic benign (S-E Europei, Orientul Mijlociu,
America Centrala si de Sud, Africa, Asia S-E), gradientul intre aceste arii ajunge pana la 1012x
Tendinte temporale: cresterea incidentei b. Crohn
Ambele sexe egal afectate
Incidenta in raport cu varsta este bimodala: un prim varf al incidentei la adultul tanar (15-30
ani), un al doilea varf intre 55 si 70 de ani
Factori rasiali si etnici: boala este mai frecventa la rasa alba si la evrei vs. non-evrei
Factori de mediu: dietetici (durata redusa a alaptarii, dieta bogata in alimente prelucrate
termic excesiv si dulciuri rafinate, consumul redus de fructe si legume), fumatul (BC este de
2-4x mai frecventa la fumatori, iar rata recidivei postoperatorii e dubla la fumatori, in timp ce
RCUH este de >2x mai frecventa printre nefumatori !!!), apendicectomia (in RCUH;
eliminarea rolului protector asupra sistemului imun intestinal)
Agregarea familiala a IBD este un fenomen epidemiologic recunoscut:
5-10% pacienti au istoric familial pozitiv (o ruda de gradul I)
risc 15x (RCUH) si 35x (BC) mai mare printre rudele de gradul I
agregare BC, mixta (25%)
Paradigma etiopatogenetica in IBD :
Inflamatia intestinala - interactiunea complexa a 3 factori:
I.
II.
III.

Factori de mediu initiatori: flora microbiana comensala Interactiunea flora/gazda la

nivelul barierei epiteliale intestinale
Susceptibilitatea genetica : raspuns imun anormal la bacteriile comensale la persoane
genetic susceptibile
Anomalii ale raspunsului imun: activarea inadecvata/exacerbata a sistemului imun
intestinal

Factori genetici:
Susceptibilitatea genetica pentru bolile inflamatorii intestinale se asociaza cu anomalii ale
- imunitatii innascute (bazala, pre-programata, care nu este rezultatul unor
infectii/vaccinari si nu are memorie) si
- autofagiei (sechestrarea patogenilor in structuri membranare intracelulare si
degradarea lor cu ajutorul lizozomilor)
Etapa I: descoperirea genei NOD/CARD studiile de dezechilibru de linkage (2001/2002)
2 gene asociate cu susceptibilitatea genetica in b. Crohn
- gena NOD2/CARD15 situata pe chr. 16 (rol in apoptoza si recunoasterea LPZ bacterian si
apararea antimicrobiana)
- gena OCTN 1 si 2 situata pe chr. 5 (rol in transportul cationilor organici - Ag bacteriene)
Mutatii in regiunea bogata in leucina duc la recunoasterea alterata a muramil-dipeptidului
(MDP) al bacteriilor Gram (+) si (-) si declansarea raspunsului inflamator
Etapa a II-a: GWAS = genome wide association study: SNPs si variabilitatea genetica

SNP = single nucleotide polymorphism

SNP = variatie nucleotidica punctiforma transmisa genetic (difera de la un individ la
altul)
>107 SNPs la nivelul genomului uman
SNPs altereaza expresia/functia genelor influentand fenotipul unui individ (confera
variabilitate genetica indivizilor speciei influentand culoarea parului, ochilor, prezenta
unor afectiuni, raspunsul la terapie = farmacogenomica)

Utilizarea metodelor statistice pentru identificarea SNPs asociate cu frecventa unor alele
mutante si impactului variantelor mutante asupra functiei proteinei in diferite afectiuni vs.
control
Rezultatul studiilor GWAS in IBD :
>100 loci genetici asociati cu susceptibilitatea: 28 comuni BC si RCUH, 44 specifici BC si
19 specifici RCUH
Implicati in boala Crohn :
- NOD2 (rol cheie in recunoasterea MDP bacterian si inhibitia apoptozei)
- IL23R/Th17
- ATG16 (autofagie)
- IRGM (autofagie; rol cheie in alterarea activitatii macrofagelor a AIEC)
Implicati in RCUH:
- ECM1 (alterarea permeabilitatii mucosale)
- HNF4
Studiile genetice au indicat anomaliile de prelucrare ale bacteriilor intracelulare ca mecanism
patogenetic principal in boala Crohn

Factori de mediu:
2 ipoteze etiopatogenice majore privind antigene initiatoare (trigger) din mediul intestinal
(microbiene, alimentare)
a). Ca raspuns adecvat la un agent patogen specific, inca neidentificat (micobacterium
paratuberculosis, virusul rujeolic, listeria monocitogenes)
b). Ca raspuns inadecvat, excesiv la o expunere antigenica normala (comensala) crescuta
Ca raspuns adecvat la antigene patogene specifice - initiatoare ale inflamatiei
intestinale
RCUH
Escherichia coli
Diplostreptococus
Fusobacterium necrophorum
Shigella
Helicobacter hepaticus
Virusi RNA
Crohn
Mycobacterium paratuberculosis
Mycobacterium kansasii
Paramixovirus
Listeria monocytogenes
Chlamidia
Reovirusi RNA
Forme L de Pseudomonas maltophilia
Ca raspuns inadecvat, excesiv, la o expunere antigenica normala (comensala)
(pierderea tolerantei pentru bacteriile comensale)
Inflam cr a intest si sistem
Vezi slideu 21
Anatomie patologica

- Boala Crohn:

Endoscopie: ulceratia aftoida

n
ulcere profunde
n
piatra de pavaj (cobblestone)
n
pseudopolipi
n
distributie segmentara, asimetrica, discontinua (mucoasa normala intre leziuni)
Evolutia leziunilor:
ulceratia aftoida -> ulcere profunde -> piatra de pavaj (cobblestone)
- pseudopolipi
- distributie segmentara, asimetrica, discontinua (mucoasa normala intre leziuni)

Histologic:
infiltrat inflamator limfo-plasmocitar
colagenizare (fibroza)
ulceratii
fisuri
granulomul de tip sarcoid: 15-35% din endobiopsii; 50-60% din piesele de rezectie =
marca, semnatura histo a bolii Crohn
caracter transmural al leziunilor
Anatomie patologica - RCUH:
Endoscopie: aspect granular si mat al mucoasei
edem
hiperemie
friabilitate
ulceratii superficiale, pleomorfe
exudat muco-purulent si hemoragic
pseudopolipi
leziuni continui, distributie strict colonica, strict mucosala
Histopatologic:
o infiltrat inflamator limfo-plasmocitar
o predominanta neutrofilelor
o criptita si abcesul criptic
o ulceratii superficiale
o depletia de mucus
o anomalii arhitecturale ale glandelor
Manifestari clinice - Boala Crohn:
BC reprezinta o entitate heterogena din punct de vedere clinic datorita topografiei si
comportamentului variat
In raport cu topografia:
BC ileo-colica (40%)
BC localizata exclusiv la intestinul subtire (30%)
BC localizata exclusiv la colon (25%)
BC perianala
BC localizata la tractul digestiv superior (1-5%)
In raport cu comportamentul clinico-patologic:
forma inflamatorie (non-stenozanta, non-penetranta)
forma stenozanta
forma penetranta (fistulizanta): fistule, abcese
Simptomele caracteristice BC intestin subtire:
diaree + durere abdominala + scadere ponderala stare subfebrila
Simptomele caracteristice BC colonice:
diaree + HDI + durere abdominala stare subfebrila scadere ponderala manifestari
perianale & extraintestinale

Simptomele caracteristice BC localizata la tractul digestiv superior:

o disfagie, odinofagie, scadere ponderala
o sindrom dispeptic (durere/disconfort epigastric, greata, varsaturi)
Atentie!
Diaree + durere abd + scadere in G + febra/stare subfebrila
!!! + manifestari perianale si extraintestinale autoimune
Diareea
caracter diurn si nocturn
voluminoasa (IS) sau de volum redus, cu scaune numeroase, frecvente, tenesme,
defecatie imperioasa (colon)
Durerea abdominala
exprima pasajul printr-un segment intestinal stenozat (crampe postprandial/preced
defecatia, distensie abdominala, masa palpabila)
exprima inflamatia seroasei peritoneale (vaga, difuza, de tip visceral)
Manifestari constitutionale si extraintestinale
scadere ponderala (>20%Gi la ~20% pacienti), febra, astenie/fatigabilitate
manifestari extraintestinale: eritem nodos, uveita, artrita
Formularea corecta a diagnosticului - Boala Crohn
Boala Crohn - topografie - forma clinico-evolutiva - severitatea puseului inflamator
complicatii intestinale & extraintestinale

Exemplu: Boala Crohn - ileo-colica - forma non-stenozanta non-penetranta (inflamatorie) puseu sever de activitate - complicata cu eritem nodos
o
care sunt localizarile topografice si cum se stabileste topografia
(endoscopic si radiologic)
o
ce sunt stenozele, fistulele
o
cum se stabileste severitatea activitatii
o
care sunt complicatiile intestinale si extraintestinale
Stabilirea severitatii inflamatiei - Boala Crohn
Scoruri de activitate
Crohns Disease Activity Index (CDAI) - 8 variabile x factori (diaree, durere, stare generala,
complicatii, Ht, antialgice, mase abd, G)
cuprins intre 0-600
< 150 remisiune
150-200 activitate blanda
200-450 activitate moderata
450-600 activitate severa

Manifestari clinice : RCUH

Manifestarile clinice in RCUH se coreleaza cu extensia si severitatea bolii
Manifestarile clinice sunt relativ monotone (localizare strict colonica)
Manifestarile clinice caracteristice sunt:
1. diaree sanguinolenta
2. tenesme rectale, senzatie de defecatie imperioasa, proctalgii
3. hemoragie inferioara = rectoragii
4. durerea abdominala
Atentie!
Diaree+sange+exudat muco-purulent+tenesme+defecatie imperioasa
Formularea corecta a diagnosticului RCUH:
RCUH - extensie - forma clinico-evolutiva - severitatea puseului inflamator - complicatii
intestinale & extraintestinale
Exemplu: RCUH - extinsa la colonul stang - forma cronica recurenta - puseu moderat de
activitate - complicata cu eritem nodos
o stabilirea extensiei (endoscopic si radiologic)
o stabilirea severitatii activitatii
o stabilirea formei clinico-evolutive
o complicatii intestinale si extraintestinale
Extensia bolii:
Proctita si procto-sigmoidita
Colita stanga
Colita stanga extinsa
Pan-colita
Severitatea puseului inflamator Truelove & Witts
Usoara-moderata

severa

fulminanta

Diagnostic:
Diagnosticul RCUH si BC este fundamentat pe asocierea criteriilor endoscopice si
histopatologice intr-un context clinic evocator
Diagnostic diferential:
apendicita acuta
colite infectioase inclusiv TBC intestinala
limfom intestinal
colite microscopice (colagenica, limfocitara)
colita ischemica
polipi si cancer colorectal
colita pseudomembranoasa
diverticulita
hemoroizi, fisuri anale
Diagnostic diferential RCUH vs. Boala Crohn
Complicatii intestinale:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

HDI severa
Megacolon toxic: consecutiv obstructiei (stricturilor)
Stenozele
Fistule si abcese
Perforatia intestinala - peritonita
Manifestari perianale
Cancerul colorectal

Complicatii extraintestinale:
Cele mai frecvente sunt asociate cu puseul de activitate al bolii inflamatorii intestinale si
sunt controlate prin tratamentul eficient al acestuia:
-> artrita, uveita, eritem nodos, pioderma gangrenosum
O serie de manifestari extraintestinale particulare evolueaza independent de inflamatia
intestinala (spondilita ankilozanta, colangita sclerozanta primitiva, amiloidoza renala)
Artrita (colitica sau sacroileita/spondilita ankilozanta)
Complicatii cutanate (eritem nodos, pioderma gangrenosum)
Complicatii oculare (irite, episclerite)
Complicatii hepato-biliare (colangita sclerozanta primitiva, colangiocarcinom)
Complicatii reno-urinare (amiloidoza, infectii urinare, hidronefroza)
Complicatii tromboembolice
Tratament:
Clase de medicamente: indicatii, mecanism, doze, RA
Individualizarea tratamentului in functie de localizare si severitate

Clase de medicamente :
Salazopirina & Mesalazina (5-ASA)
oral
local (microclisme, supozitoare, spume)
Corticosteroizii (conventionali, budesonid)
oral
local (microclisme, supozitoare, spume)
parenteral
Imunomodulatoare
Azatioprina (AZA) & 6-Mercaptopurina (6-MP)
Metotrexat (MTX)
Ciclosporina A (CyA)
Agenti biologici (Infliximab, ADALIMUMAB)
Antibiotice
Probiotice
Salazopirina & Mesalazina
Indicatii: formele usoare-moderate de activitate si tratmentul de mentinere a remisiunii
(intretinere)
Ineficienta in tratamentul formelor severe si fulminante
Doza: 4-6 g/zi
Sulfapiridina = 5 ASA
Mecanism de actiune:
inhiba ciclo- si 5-lipooxigenaza, inhiband sinteza LTB4), TxA2 si PG
inhiba producerea de anticorpi si activarea limfocitelor
activitate de indepartare (scavenger) a ROS
inhiba chemotactismul neutrofilelor si macrofagelor
RA: 15% din pacienti dezvolta RA severe ce impun intreruperea tratamentului :
greata, varsaturi, anorexie,
cefalee,
rash, anemie hemolitica,
impotenta, infertilitate etc.
Mesalazina (5ASA) are aceleasi indicatii cu Salazopirina
Doza echivalenta: 3.2-4.8 g/zi
Disponibilitatea in ileonul distal si colon e asigurata prin invelis de etilceluloza (Pentasa)
sau ph-solubil (Eudragit) (pH>5-6) (Asacol, Salofalk)
Este preferata pentru 2 motive:
Tolerabilitate superioara
Disponibilitate in preparate topice, eficiente in tratamentul colitei stangi

Corticosteroizii :
Indicatie: tratamentul pe termen scurt al formelor moderat-severe si fulminante
Doza: prednison 40-60 mg/zi sau budesonid 9 mg/zi pana la rezolutia simptomelor dupa care
dozele se scad cu 5-10 mg/sapt pana la 20 mg, apoi cu 2.5-5 mg/sapt pana la ntreruperea
tratamentului
In formele fulminante/intoleranta orala - administrare parenterala, 40-60 mg/zi n doze
divizate sau n perfuzie continua
Raspuns spectacular: ~85% la 7-28 zile
CS sunt ineficienti in mentinerea remisiunii
Mecanism de actiune: CS intervin in raspunsul inflamator-imunologic intestinal (inhiba
marginatia neutrofilelor, chemotactismul si fagocitoza, interfera cu metabolismul acidului
arahidonic, blocand eliberarea de leucotriene si prostaglandine, diminua producerea
citokinelor proinflamatorii)
Antibiotice:
Indicatii: formele bland-moderate ale BC, BC perianala si profilaxia recidivei postoperatorii
Antibioticele cu spectru larg sunt indicate pentru tratamentul complicatiilor supurative ale
BC, sindromului de poluare bacteriana (stenoze, fistule, etc)
Mecanism:
Activitate imunomodulatorie proprie (inhiba marginatia leucocitara, producerea ROS):
metronidazol & ciprofloxacin
Activitate antibacteriana: antibioticele cu spectru larg sunt indicate pentru tratamentul
complicatiilor supurative ale BC (sindromul de poluare bacteriana: stenoze, fistule, etc)
Doza:
10-20mg/kgc/zi metronidazol
500 mg x 2/zi ciprofloxacin
Asociate
Imunomodulatoare:
Mecanism actiune: agenti care blocheaz proliferarea, activarea si mecanismele efectorii ale
limfocitelor; ele sunt incorporate in ribonucleotide exercitand un efect antiproliferativ asupra
populatiei de limfocite mitotic active
Indicatii: formele corticodependente, corticorezistente si in terapia de ntretinere, dupa
instalarea remisiunii
Doze:
2-2.5 mg/kgc Aza sau 1.5 mg/kgc 6-MP (instalarea lenta a actiunii - terapia de
intretinere);

15-25 mg im MTx sau 4 mg/kgc/zi iv CsA (instalarea rapida a actiunii - terapia de

atac a formelor severe si fulminante, corticorezistente)
Principalul factor limitativ: toxicitate (supresie medulara, pancreatita, neoplazii, toxicitate
hepatica, neurologica, renala, infectii, reactii alergice etc.)
Agenti biologici: anti-TNF-
Infliximab (Remicade) = anticorpi monoclonali IgG1 anti-TNF- cu structura himerica (75%
umani, 25% murini)
Adalimumab (Humira) = anticorpi anti-TNF- complet umanizati
Indicatii:
1) tratamentul de inductie a remisiunii: formele moderat-severe refractare la
tratamentul medical conventional (~20% din cazuri) si formele active fistulizante
Doze & durata: se administreaza trei doze de infliximab a 5 mg/kgc in perfuzie lenta la
0, 2 si 6 saptamani sau adalimumab s.c 160/80 mg sau 80/40 mg la 0 si 2 saptamani
2) Terapia de mentinere a remisiunii: infliximab in perfuzie unica cu durata a 2h cu 5
mg/kgc la 8 sapt sau Adalimumab 40 mg s.c la 2 sapt
Probiotice:
Microorganisme viabile selectionate care, ingerate in alimente sau ca suplimente alimentare,
restabilesc balanta microbiana intestinala, inhiba bacteriile potential patogene, cresc toleranta
la bacteriile comensala si mentin integritate barierei mucosale intestinale.
Indicatii: forme blande-moderate & mentinerea remisiunii
Specii de Saccharomyces nepatogene
Lactobacili (VSL = 3) 4 specii liofilizate
Bifidobacter
Streptococi (salivarius)
E. coli (Nissei)
Individualizarea tratamentului RCUH:
Forme blande-moderate
n proctite, procto-sigmoidite
5-ASA topic
Salazopirina sau 5-ASA per os
Metronidazol sau ciprofloxacin
n forme extinse:
Salazopirina sau 5-ASA per os
Forme severe
corticosteroizi per os sau parenteral
CsA
Infliximab ?
Mentinerea remisiunii
Salazopirina & 5-ASA

AZA/6-MP

Individualizarea tratamentului - Boala Crohn:

Afectarea intestinului subtire sau/si moderat-severe
corticosteroizi per os sau parenteral
MTX
AZA/6-MP
Infliximab
Colita Crohn sau/si forme blande-moderate
Salazopirina sau 5-ASA per os
Metronidazol sau ciprofloxacin
Complicatii & forme refractare
interventie chirurgicala
Mentinerea remisiunii
Salazopirina & 5-ASA sau antibiotice
AZA/6-MP
MTX
Infliximab
Indicatii chirurgicale :
Cele mai frecvente indicatii :
Forme refractare (tratamentul chirurgical trebuie oferit pacientilor care nu raspund la
terapia patogenica maximala timp de 7-10 zile)
RA la terapia medicala (cortico-dependenta)
Prezenta complicatiilor
Obiectivul: indepartarea organului/segmentului afectat; tratamentul complicatiilor dupa esecul
terapiei medicale; restaurarea starii de sanatate si QOL
Tip: Rezectii, stricturoplastii, drenajul abceselor, fistulectomii (b. Crohn); proctocolectomia
(RCUH)
BC este incurabila RCUH este vindecabila
Riscul recidivei postoperatorii nu justifica prelungirea inutila a terapiei medicale ineficiente
pentru evitarea interv. chir.
Principiu: maxima economie (boala Crohn) proctocolectomia totala RCUH pentru evitarea
riscului recidivei si malignizarii