Hepatitele cronice virale

(B,D,C)
Conf. univ. dr. Liana Gheorghe
Centrul pentru Boli Digestive si Transplant
Hepatic
Institutul Clinic Fundeni
UMF Carol Davila Bucuresti

Definitie
Hepatita cronica conditie clinicopatologica caracterizata prin

necro-inflamatie (A) (activitate)

fibroza (un grad variabil) (F) (fibroza)
persistente si evoluand continuu timp de
minimum
6
luni
de
la
expunerea
initiala/diagnosticul afectiunii hepatice

Evaluarea histologica
Sisteme de scorificare
Sistemul de scorificare

Stadiile fibrozei

Recomandari

Scorul METAVIR

F0, F1, F2, F3, F4

Cel mai bine evaluat in

cazul hepatitei cronice C

Scorul Knodell

F0, F1, F3, F4

Desmet & Scheuer

Analog cu METAVIR

Batts & Ludwig

Similar cu METAVIR

Scorul Ishak

F0, F1, F2, F3, F4, F5, F6

Recomandat de ghidul
german de evauare a
fibrozei hepatice

Sisteme de scorificare pentru

gradarea activitatii inflamatorii
Sistemul
: simplu, acurat,
larg acceptat
si METAVIR
stadializarea
fibrozei
& utilizat
ACTIVITATE

Necroza
focala
lobulara

0 : absenta focilor/lobul
1 : ~1 foci/lobul
2 : cativa foci/lobul

Inflamatia
portala

0 : absenta
1 : prezenta mononuclearelor in unele tracturi
2 : prezenta mononuclearelor in toate tracturile
3 : infiltrat mononuclear dens si extins in toate
tracturile portale

Inflamatia
periportala =
de interfata
= piecemeal
necrosis

0 : absenta
1 : alterarea focala a limitantei la nivelul unor
tracturi portale
2 : alterarea difuza a limitantei in unele tracturi
sau focala in toate tracturile portale
3 : alterarea difuza a limitantei portale in toate
tracturile

Sisteme de scorificare pentru

gradarea activitatii inflamatorii
Sistemul
: simplu, acurat,
larg acceptat
si METAVIR
stadializarea
fibrozei
& utilizat

FIBROZA
F0

Absenta

F1

Fibroza portala

F2

Cateva septuri (scurte, gracile)

F3

Septuri numeroase (groase, extinse,

ramificate)

F4

Ciroza

Cum elaboram un diagnostic

corect de hepatita cronica?
Recomandari generale

Evaluarea si specificarea etiologiei

Scorificarea (gradarea) necro-inflamatiei
Scorificarea (stadializarea) fibrozei
Utilizarea
termenilor
conventionali
(ex.
hepatita Wilson)
Utilizarea termenului cronic e recomandata,
cu exceptia cazurilor in care prezentarea este
acuta/subacuta (ex. hepatita autoimuna sau
reactivarea
acuta/subacuta
a
hepatitei
cronice cu virus B)

Ex.

Hepatita

cronica

cu

virus

cu

Clasificare
Categorii

Entitati etiologice

Hepatite cronice
hepatocelulare

Hepatita cronica B
Hepatita cronica C
Hepatita cronica D (delta)
Hepatita autoimuna
Hepatita toxica si
medicamentoasa
Hepatita cronica cu etiologie
mixta

(determinate de virusurile
hepatotrope B, C, D)

Hepatite cronice biliare

Primary biliary
cirrhosis/hepatitis
Primary sclerosing cholangitis

Hepatite cronice cu
etiologie
genetica/metabolica

Hepatita Wilson
Hepatita cronica secundara
deficitului de 1-antitripsina

Chronic cryptogenetic

Criterii histologice de

Clasificare
Categorii

Entitati etiologice

Hepatite cronice
hepatocelulare

Hepatita cronica B
Hepatita cronica C
Hepatita cronica D (delta)
Hepatita autoimuna
Hepatita toxica si
medicamentoasa
Hepatita cronica cu etiologie
mixta

(determinate de virusurile
hepatotrope B, C, D)

Hepatite cronice biliare

Primary biliary
cirrhosis/hepatitis
Primary sclerosing cholangitis

Hepatite cronice cu
etiologie
genetica/metabolica

Hepatita Wilson
Hepatita cronica secundara
deficitului de 1-antitripsina

Chronic cryptogenetic

Criterii histologice de

Virusurile hepatice si hepatita

5 virusuri hepatotrope
cronica
(afinitate primara pentru
hepatocite): A, B, C, D, E

ARN virusuri, cu exceptia VHB care este un ADN virus

partial dublu catenar
Dintre cele 5 virusuri hepatotrope, numai VHB, VHD,
VHC si, in situatii particulare (transplantati,
imunodeprimati), VHE pot cauza afectiuni cronice
hepatice (hepatite cronice);
Alte virusuri pot cauza hepatita ca parte a unor
infectii sistemice: virusul Epstein Barr (EBV),
citomegalovirusul (CMV), herpesvirusurile (HSV),
parvovirusuri, adenovirusuri
Virusurie hepatitice sunt non-citopatice; injuria
hepatica se datoreaza atacului imunologic al gazdei

Hepatita cronica B

Hepatita cronica B

Agent etiologic : virusul hepatitic B (HBV)

VHB un ADN virus apartinand familiei hepadnaviridelor
AgHBs a fost descoperit in 1965 de catre Blumberg &
Alter intr-o proba de sange provenind de la un
aborigen australian (antigen Australia);
Premiul Nobel in 1976
Virionul VHB particula virala completa (Dane): 42nm cu un invelis extern (AgHBs) ce inconjura
nucleocapsida ce contine genomul ADN
VHB produce un surplus de particule virale nongenomice - sfere sau filamente de 22-nm

Hepatita cronica B
Genomul VHB

Genomul VHB este alctuit

dintr-un lant ADN parial dublu
catenar,
dispus
circular
relaxat,
continand
aproximmativ
3200
bazeperechi
ADN VHB contine 4 unitati
deschise
de
citire
(open
reading
frames/ORF)
suprapuse:
Gena de suprafata (S) gena
care codific proteinele de
suprafa sau de nveli
(AgHBs), ntlnit sub forma
a 3 configuraii distincte mare (L), medie (M) i mic

Hepatita cronica B
Genomul VHB

Gena core (C) gena care

codifica
nucleocapsida
(proteinele de miez viral c si
e): antigenul AgHBc (c/core) si
AgHBe (e/envelope)

Gena polimerazei (P) codifica o

DNA polimeraza cu functie si
de
revers-transcriptaza
implicata in replicarea virala

Gena X codifica proteina HBx

cu
functie
activatoare
transcriptionala; joaca un rol
important
in

Epidemiologie
Prin magnitudine, consecinte, anvergura si
costul masurilor de profilaxie si tratament,
infectia VHB reprezinta o problema majora de
sanatate publica in lume

Se estimeaza ca:

>2 miliarde de persoane (1/3 din populatia

globului) prezinta markeri de expunere la VHB:
anticorpi anti-HBc (+)

350-400 milioane persoane sunt cronic infectate

(5% din populatia globului) : AgHBs (+)

15-40%
dezvolta
progresive

~1

milion

de

afectiuni

persoane

cronice

decedeaza

hepatice

annual

ca

Epidemiologie
La nivel mondial,
prevalenta
infectiei
cronice VHB variaza
intre 0.1 to 20%; se
descriu :

Arii
cu
prevalenta
crescuta (8-20%): Asia SE, Africa sub-Sahariana
(>75%
din
populatia
infectata la nivel mondial)
Arii
cu
prevalenta
intermediara
(3-8%):
bazinul
Mediteranian,
Europa de Est, India,
Singapore, Asia Centrala,
America Latina, orinetul
Mijlociu, Japonia

Prevalenta expunerii (antiHBc) si

infectiei cronice (AgHBs) cu VHB in
Studiu populational multicentric
stratificat probabilistic
Romania
pe un esantion de 17, 600 adulti in populatia adulta 1869 ani din Romania 2006-2008

Esantion evaluat

13,127

Prevalenta infectiei cronice (AgHBs)

4.4%

Prevalenta expunerii (antiHBc)

27%

Gheorghe L, Csiki IE, Iacob S, Gheorghe C. Epidemiology of hepatitis B virus

infection in general population in Romania: a nationwide survey. Eur J Gastroenterol
Hepatol 2013; 25(1): 56-64.

Epidemiologie
Modalitati de transmitere

VHB este transmis parenteral, percutanat sau prin

contact sexual
Rata de infectiozitate a VHB este superioara HIV
sau VHC datorita nivelului superior al viremiei si
abilitatii
VHB
de
a
supravietui
in
afara
organismului uman pana la 7 zile
Transfuziile de sange/produse de sange reprezinta
azi o ruta de interes istoric pentru raspandirea
infectiei VHB (in centrele de transfuzii, donatorii
sunt testati de rutina pentru AgHBs, antiHBc si, in
unele tari, si pentru ADN VHB)
Donatorii de organe (screening de rutina pentru
AgHBs)
Transmiterea percutanata in cursul procedurilor

Epidemiologie
Modalitati de transmitere
Transmiterea sexuala reprezinta ruta majora in
tarile dezvoltate (~30% din infectiile VHB); un risc
crescut este asociat cu, practici sexuale cu risc
crescut (multipli parteneri sexuali, homosexuali,
BTS);
poate
fi
prevenita
prin
vaccinarea
sotilor/sotiilor,
partenerilor
sexuali
stabili,
contactului sexual protejat
Transmiterea perinatala este modalitatea majora
de
raspandire
infectiei
VHB
in
ariile
hiperendemice (China, Taiwan, Asia de Sud-Est)
Transmiterea orizontala este modul principal de
diseminare a infectiei in cursul primilor ani de
viata (Africa)

Istoria naturala a infectiei VHB

Infectia acuta VHB
Adulti
imunocompetenti

Perinatal (90%), copii<6

ani (30%), subiecti
imunodeprimati
5%
Infectie
cronica

95%
50%

Purtator
inactiv

50%

Hepatita
cronica
1520%

Ciroza

Infectie
rezolvata
(eradicata)

2% /
an

Carcinom
hepatocelula

Hepatita cronica B
Diagnostic

Prezentare clinica

Biochimie

Serologie

Evaluarea injuriei hepatice

prin examen histopatologic
sau teste noninvazive

Prezentare clinica

Numai ~30-50% dintre pacientii cronic infectati au

istoric pozitiv de HAV (episod icteric)
In hepatita cronica, pacientii sunt frecvent
asimptomatici sau prezinta simptome subtile,
nespecifice: astenie, anorexie, dureri/disconfort in
hipocondrul drept
In episoadele severe de reactivare: astenoadinamie, anorexie, greata, icter, stare subfebrila,
dureri abdominale, urini hipercrome
Ocasional, pacientii prezinta manifestari
caracteristice stadiilor avansate (ciroza hepatica) :
hepato-splenomegalie, eritem palmar, angioame
stelate, ascita, hemoragie variceala, encefalopatie
Manifestari extrahepatice (10-20%) mediate de
depunerea de complexe imune: edem
angioneurotic, poliarterita nodoasa, vasculita
cutanata, fenomen Raynaud, glomerulonefrita,

Hepatita cronica B
Diagnostic

Prezentare clinica

Biochimie

Serologie

Evaluarea injuriei hepatice

prin examen histopatologic
sau teste noninvazive

Diagnosticul biochimic

Cresterea trasminazelor (ALT>AST), pana

la 550XN (in cursul episoadelor de
reactivare)
Raportul ALT/AST poate fluctua amplu in
cursul infectiei cronice VHB impunand
necesitatea determinarilor succesive ALT
pentru diagnosticul corect al stadiului
afectiunii
Testele biochimice care indica prezenta
insuficientei
hepatice
cronice
(hipoalbuminemia, coagulopatia, cresterea
bilirubinei),
citopenia,
cresterea
AFP
indica
dezvoltarea
cirozei
sau/si
carcinomului hepatocelular

Hepatita cronica B
Diagnostic

Prezentare clinica

Biochimie

Serologie

Evaluarea injuriei hepatice

prin examen histopatologic
sau teste noninvazive

Profilul serologic al infectiei

acute VHB
ADN
HBV
AgHBe

antiH
Be

ALT
AgHBs

antiantiHBs
HBc

IgM antiHBc

Limita de
detectie ALT

luni

Profilul serologic al infectiei

cronice VHB
ADN
HBV
AgHBe

antiH
Be

IgM antiHBc

AgHBs
antiHBc

ALT
Limita de
detectie ALT

luni

ani

Diagnosticul serologic
AgHBs & anti-HBs

AgHBs este semnatura serologica a infectiei

VHB
Poate fi detectat in ser la 1-10 saptamani dupa
expunere si cu 2-6 saptamani anterior debutului
hepatitei acute (simptome si cresterea ALT)
Usual, devine nedetectabil la 4-6 de la expunere in
cazul infectiei rezolvate
Prezenta AgHBs > 6 luni implica infectie cronica
VHB
Disparitia AgHBs e urmata de aparitia antiHBs
(uneori, o fereastra de cateva saptamani-luni
poate trece intre cele 2 evenimente)
antiHBs
persista
toata
viata,
conferind
imunitate eficienta si durabila: antiHBs (+),
antiHBc (+)

Diagnosticul serologic
AgHBc & anti-HBc

AgHBc nu poate fi detectat in circulatie (antigen

intracelular) dar antiHBc este intalnit in sangele
persoanelor cu infectie actuala/trecuta
anti HBc persista toata viata in sangele persoanelor
expuse dar are semnificatie diferita in diferite faze
ale infectiei:

IgM antiHBc e un indicator al infectiei acute

Poate reprezenta singurul marker dg in cursul
perioadei de fereastra imunologica; titrul IgM
antiHBc scade in cursul vindecarii si creste
progresiv IgG antiHBc
IgM antiHBc persista in titru mic in cursul
infectiei cronice
IgM antiHBc
creste in cursul exacerbarilor
infectiei cronice (facand uneori dificil dg dif intre
infectia acuta si cronica)
IgG antiHBc persista toata viata in serul pacientilor
expusi

Diagnosticul serologic
AgHBe & anti-HBe

AgHBe e o proteina solubila derivata

procesarea proteinei precore(pre-C)

E un marker al replicarii si infectiozitatii in

asociere cu ADN VHB
Seroconversia de la AgHBe la antiHBe e asociata
de regula cu reducerea marcata a titrului ADN VHB
normalizarea (<2000 UI/ml), ALT si regresia
histologica a bolii hepatice boala inactiva

din

Unii pacienti antiHBe continua sa prezinte

caracteristici de boala hepatica activa si un nivel
crescut ADN VHB; acesti pacienti prezinta o
varianta VHB cu mutatii in precore/core-promoter
ce previne /scade productia AgHBe hepatita

activa antiHBe (+)

Diagnostic serologic
ADN VHB
ADN HBV e un marker asociat cu replicarea
activa, pstatusul viremic si infectiozitatea
Real-time polymerase chain reaction (PCR)
este tehnica cea mai sensibila de cuantificare,
cu limita de detectie de 10 UI/ml si un foarte
amplu registru pana la 108 UI/ml
Nivelul ADN VHB fluctueaza in cursul infectiei
cronice VHB
Determinari succesive (seriate) sunt necesare
pentru determinarea:
Fazei infectiei cronice VHB
Necesitatii si momentului initierii terapiei
antiivrale
Monitorizarii RV in cursul terapiei

Markerii serologici ai hepatitei B

si semnificatia acestora
Test

Semnificatie

Antigenul de suprafata
(HBsAg)

Infectie actuala

Anticorpii anti proteina de

suprafata (anti-HBs)

Imunitate solida (obtinuta

prin imunizare sau infectie
rezolvata)

Anticorpi tip IgM antiproteina (antigen) core

(IgM anti-HBc)

Infectie recenta sau

reactivarea unei infectii
cronice

Anticorpi tip IgG antiInfectie veche

proteina (antigen) core (IgG
anti-HBc)
Antigenul e (AgHBe)
si/sau
ADN VHB >104 UI/ml

Replicarea activa
(infectiozitate)

Hepatita cronica B
Diagnostic

Prezentare clinica

Biochimie

Serologie

Evaluarea injuriei hepatice

prin examen histopatologic
sau teste noninvazive

Biopsia hepatica
Scopul PBH este de a evalua gradul necro-inflamatiei (A)
si extensia fibrozei si, uneori, excluderea altor cauze de
boala hepatica
Trasaturi:

Inflamatie moderatsevera cu mononucleare ce rup

limitanta spatiului port, invadand aria periportala si
cauzand hepatita periportala = de interfata (piecemeal
necro-inflammation)
In formele severe : necroza intralobulara si septuri
Informatii despre etiologie: hepatocite ground glass
(contin AgHBs)
Imunohistochimie: pentru AgHBs, AgBc, or PCR for HBV DNA
including cccDNA

Elastografia tranzitorie
unidimensionala
Fibroscan (Echosens, Paris)

Fibrotest

Profilaxie
Masuri generale & profilaxia prin
vaccinare
Deoarece expunerea parenterala in sistemul
medical sau in conditii domestice reprezinta inca
o importanta ruta de transmitere a infectiei intre
pacient-personal medical sau pacient-pacient,
sunt energic recomandate masuri specifice de
profilaxie:
evitarea
contactului
cu
sangele/secretiile persoanelor infectate prin
utilizarea stricta a instrumentelor de igiena
individuala/ascutite, ace/instrumentar de unica
folosinta,
etc.,
respectarea
riguroasa
a
standardelor de curatare si reprocesare a
echipamentelor;
echipament
de
protectie
personala; manusi duble etc.
Din fericire, vaccinarea anti-hepatita B este larg

Profilaxie
Indicatii pentru
hepatita B

vaccinarea

anti-

Universal, nou-nascutii
Copiii si adolescentii care nu au fost vaccinati la
nastere; un booster e indicat si in cazul titrului
mic, non-protector antiHBs in cazul celor vaccinati
Adultii cu risc crescut:
Personalul medical
Practici sexuale cu risc crescut (homosexuali,
parteneri multipli)
IVDU
Pacientii in program de hemodializa cronica
Subiecti/pacienti institutionalizati/incarcerati
Personalul care lucreaza pentru siguranta
publica

Profilaxie
Vaccinarea anti-VHB : shema & doze
recomandate
Brand

Varsta

Doza

Volum

No. doze

Engerix-B

0-19 years
>20 years

10 g
20 g

0.5 ml
1.0 ml

3
3

Recombiva
x/ Twinrix

0-19 years
>20 years

5 g
10 g

0.5 ml
1.0 ml

3
3

Pentru pacientii imunodeprimati sau

hemodializati,
doza
recomandata
este
40
g/doza: Engerix-B 40g/2.0 ml and Recombivax
HB dyalisis formulation 40g/1.0 ml)

Selectia pacientilor pentru

terapia antivirala:

Decizia de initiere a terapiei echilibrata intre

activitatea
stadiul afectiunii
hepatice
ALT >
valoarea simaxima
a ALT normal
normalului
ADN VHB > 2000 UI/ml
Necroinflamatie
moderat/severa
Preferabil
inainte
atingerea stadiului cirotic

terapie
antivirala

ADN VHB < 2000

UI/ml
Necroinflamatie
usoara

de

monitorizare

Istoria naturala a infectiei VHB

in perspectiva tratamentului

Obiectivele terapiei
antivirale
inhibitia durabila a

Prevenirea cirozei

replicarii virale
negativarea AgHBe*
normalizarea
transaminazelor
ameliorarea histologiei
hepatice
disparitia AgHBs

hepatice, insuficientei
hepatice terminale,
carcinomului
hepatocelular
Cresterea
supravietuirii pacientilor
cronic infectati
Termen lung

seroconversia s
Termen scurt
1 5 decade
Timp

Lok AS & McMahon BJ. AASLD Practice Guidelines. Available at: http://www.aasld.org. Accessed nov 12,
2010; Sorrell MF, et al. Ann Intern Med 2009; 150: 104

Cum tratam hepatita cronica B ?

Regimuri & agenti terapeutici anti-VHB
7 agenti terapeutici aprobati pana in
prezent

Imunomodulatori:
-interferon conventional
Peginterferon -2a (Pegasys)
Analogi nucleozidici/nucleotidici (AN)
Lamivudina
Adefovir
Entecavir
Telbivudina
Tenofovir

Avantaje & dezavantaje ale celor 2

regimuri consideratii anterior
prescrierii terapiei
Regim

Avantaje

Dezavantaje

IFN
conventional

IFN pegylat
-2a
(Pegasys)

Durata finita
Absenta rezistentei
virale
Raspuns/control
imun sustinut (offtherapy)

Cost crescut
Ruta parenterala
Numeroase reactii adverse
Tolerabilitate redusa
Nu e recomandat in ciroza
(risc de decompensare)

Analogi
nucleotidici/
nucleozidici

Administrare orala
Tolerabilitate
excelenta
Profil de siguranta
bun
Ideal pentru
pacientii cu ciroza

Risc crescut de aparitie a

rezistentei virale
(indeosebi pentru
Lamivudina, Telbivudina)
Reactii adverse (toxicitate
renala etc.) in cazul
anumitor reprezentanti
(adefovir)
Durata indefinita (lifelong)
Costuri cumulative

Regimuri antivirale in hepatita

cronica B
Regim

Doza

IFN conventional HBeAg (+) hepatitis:

9-10 MUx3/sapt
4.5-5 MU/zi
HBeAg (-) hepatitis:
4.5-10 MUx3/sapt

Durata
4-6 luni
4-6 luni
12-24-36 luni

180g/sapt

Minimum 48 sapt

Lamivudina (risc
rezistenta 20% la 2 ani,
70% la 5 ani) 100 mg/zi
Adefovir 10 mg/zi
Entecavir 0.5 mg/zi
Entecavir 1 mg/zi la
pacientii Lam-rezistenti si
cirotici

Indefinit

IFN pegylat -2a

Analogi
nucleotidici/
nucleozidici

Raspunsul la tratament si predictia

acestuia in cursul terapiei
Regim

Definitia raspunsului

IFN conventional
IFN pegylat -2a

Seroconversia in sistemul HBe

pentru pacientii AgHBe (+) (Ag
Ac antiHBe)
ADN VHB < 2000 UI/ml la 24 si 48
sapt

Analogi nucleotidici/
nucleozidici

AND VHB nedetectabil prin realtime PCR la 48 sapt de tratament

Raspuns partial: scaderea ADN VHB
> 1log10 UI/ml dar detectabil

Valoarea AgHBs ca
regula de STOP sau
CONTINUARE a terapiei
cu (Peg)IFN

Absenta oricarui declin al AgHBs la

12 sapt : STOP TERAPIE (NPV 84100%)
Orice declin al AgHBs la 24 sapt :
CONTINUA TERAPIA

Hepatita cronica D

Hepatitis Delta Virus

HBs
Ag
HDA
g
RNA

Descoperit de Mario Rizzetto in 1980

Classificare: Genus Deltavirus
Virion: 36 nm, cel mai mic agent infectious la om
& un virus defectiv (necesita invelisul AgHBs al
VHB pentru a supravietui si a se replica)
Genom: 1.7 Kb, circular, polaritate (-), ARN virus
monocatenar
Un singur ORF: AgHD
Similar viroidelor si ARN-ului satelit plantelor
Rolling circle mechanism of replication, selfligating and self-cleaving ribozyme, transcription

Impactul clinic al infectiei VHD si

VHB acute & cronice
= VHD
Hepatit
a acuta

= VHB

Hepatit
a
fulmina
nta
Status VHB cronic
inactiv (purtator
inactivAgHBs)

He
pa
tita

cro
n

ica

2 scenarii clinice si virologice :

1. Co-infectie: IgM antiHD + IgM antiHBc (titru inalt)
2. Superinfectie : IgM antiHD + IgM antiHBc (titru mic) + IgG

Caracteristici clinice ale hepatitei D

(delta)

Afecteaza 15-20 milioane de subiecti AgHBs (+) la

nivel mondial (5% din pacientii infectati VHB)
Arii hiperendemiceL bazinul mediteranean, Europa
de Est, Orientul Mijlociu, Asia centrala si
subcontinentul Indian, Bazinul Amazonului
2013, Romania, din populatia AgHBs (+): 23% ;16%
viremic replicativi, 51% din ciroze, 56% din
indicatiile de transplant, 49% din HCC AgHBs (+)
Determina cea mai severa forma de hepatita cronica
virala :
rapid progresiva
evolutie rapida la ciroza (~50% intr-o decada)
risc crescut de HCC
mortalitate crescuta
Nu exista terapie antivirala eficienta
Interferon-based
(IFN) 9-10 MU x 3/sapt
PegIFN -2a 180g/sapt

Hepatita cronica C

Hepatita cronica C

Agent etiologic: virusul hepatitic C (VHC)

Anterior agentul etiologic al hepatitei non-A
non-B
Descoperit de Choo QL in 1989
Clasificat
in
genul
Hepacivirus,
familia
Flaviviridae
VHC este un ARN-virus alcatuit dintr-un lant
monocatenar cu polaritate pozitiva de 9.6kb
Contine un ORF mare ce codifica o polproteina de
aproximativ 3000 amino acizi & peste 10,000
nucleotide
ARN-genomul VHC contine proteine structurale
(core, E1, E2) si nonstructurale (NS2 NS5)

Hepatita cronica C

Agent etiologic: virusul hepatitic C (VHC)

Ca
majoritatea
virusurilor
ARN,
genomul VHC se caracterizeaza
printr-o ampla variabilitate genetica,
ce reflecta distributia geografica
variabila, variate practici sociale si
medicale :
6 genotipuri majore
Peste 75 subtipuri
Numeroase quasispecii
Peste
80% din cazurile de infectie
VHC la nivel mondial sunt produse
de
genotipurile
1a,
1b,
3a
reflectand principala modalitate de
transmitere a infectiei (sange si
produse de sange contaminate, ace
si instrumentar medical)

2
1

Epidemiologie

Infectia
VHc
afecteaza peste
180 de milioane
de persoane la
nivel
mondial
(3%
din
populatia
globului)
Prevalenta: 0.53%
Se descriu arii cu
prevalenta
redusa,
intermediara
(Romania: 3.23%
in
populatia

<1 %
1-2,4 %
2,5-4,9 %
5-10 %
> 10 %
Nu exist date disponib

WHO Wkly Epidemiol Rec. 2000;

75:18-19.

Seroprevalenta infectiei VHC in

populatia adulta din Romania (18Studiu populational multicentric stratificat probabilistic
69 ani)
pe un esantion de 17, 600 adulti
Region
Walachia &
Dobrogea
Moldavia
Transylvania
& Banat
Overall

Negative

Positive

Overall

Odds
Ratio

5830

202

6032

1.00

96.65

3.35

100.00

2118

94

2212

1.28

0.052

95.75

4.25

100.00

4773

129

4902

0.78

0.030

97.37

2.63

100.00

12721

425

13146

96.77

3.23

100.00

Grade of

p = 0.001

Esantion evaluat

Chi sq. Test =

Seroprevalenta
cronice
13.2329 infectiei
freedom
=2
(AcVHC+)

~16,000
3.23

Gheorghe L, Iacob S, Csiki E, J Hepatol 2008; 49:658

ARN VHC (+) (replicativi)

83.5%
Gheorghe L, et al. J Gastroint Liver
Dis 2010; 19: 373-380

Istoria naturala a infectiei

VHC
1530%

7085%

Hepatita acuta
VHC

Infectie
vindecat
a
(rezolvat
a)

Infectie
85cronica
70%
Hepatita cronica
10-20% in10sever
30yrs

bland
a

Ciroza

20%/10yrs.

End-stage liver
disease
UNIVERSALA !

Hepatita C
recurenta
20%
din pacientii
transplantati pentru
ciroza hepatica VHC
dezvolta ciroza in 5 ani

Transplant
hepatic

14%/an

Cancer
hepatocelula
r
Deces

Hepatita cronica C
Diagnostic

Prezentare clinica

Biochimie

Serologie

Evaluarea injuriei hepatice

prin examen histopatologic
sau teste noninvazive

Manifestari clinice

Majoritatea pacientilor sunt asimptomatici

Atunci cand sunt prezente, simptomele sunt blande si
nespecifice

fatigabilitate
durere intermitenta/vesperala in hipocondrul drept
diminuarea apetitului, greata
artralgii, mialgii
prurit

Examen obiectiv: normal vs. hepatomegalie

Ocazional, semne clinice sugerand ciroza

hepatica: hepato-splenomegalie, eritem
palmar, angioame stelate, ascita, hemoragie
variceala, encefalopatie

Hepatita cronica C
Diagnostic

Prezentare clinica

Biochimie

Serologie

Evaluarea injuriei hepatice

prin examen histopatologic
sau teste noninvazive

Diagnosticul biochimic

Cresterea usoara a ALT (1.5-2 x N),

permanent/intermitent
Aproximativ 20-25% dintre pacientii cu
infectie cronica VHC au transaminaze (ALT)
persistent normale

Hepatita cronica C
Diagnostic

Prezentare clinica

Biochimie

Serologie & virologie

Evaluarea injuriei hepatice

prin examen histopatologic
sau teste noninvazive

Diagnostic serologic & virologic

Anticorpii anti-VHC indica expunerea (infectie actuala sau in

antecedente) si nu sunt protectori

Generatia a 3a de teste ELISA detecteaza o combinatie de anticorpi
specifici indreptati impotriva unor antigene virale structurale (c100-3, c22-3, c33c, c1-1) si nonstructurale (NS3, NS5)
Acuratete: 95%
Gold-standardul diagnostic al infectiei VHC este detectia ARN VHC
in ser prin
Real-time PCR cu limita de detectie 10-15 UI/ml
Genotipare

Rol
Monitorizarea raspunsului virusologic in cursul
terapiei
Ghidarea
terapiei in functie de raspuns
(respons-guided therapy)
Evaluarea
raspunsului virusologic sustinut

Hepatita cronica C
Diagnostic

Prezentare clinica

Biochimie

Serologie

Evaluarea injuriei hepatice

prin examen histopatologic
sau teste noninvazive

Diagnosticul histopatologic
Biopsia hepatica

Permite diagnosticul
Evaluarea activitatii (A) si

fibrozei (F)
Consideratii prognostice
Excluderea altor afectiuni
Trasaturi:
Hepatita periportala
Steatoza
Granuloame limfoide
Leziuni de ducte biliare

Selectia pentru terapia

antivirala
Pe cine tratam ?
Pacientii ARN VHC (+) (replicativi)
Indiferent de nivelul transaminazelor
Leziuni moderat/severe de hepatita cronica
documentate prin PBH sau teste noninvazive
(Fibroscan/Fibrotest)

Selectia pentru terapia

antivirala
Cum tratam ?

Timeline

Regim standard (standard-of-care)

2002-2011

Terapia duala (bi-terapia):

Interferon pegylat -2a 180g/sapt plus
Ribavirina 1000-1200 mg/zi (in raport cu
greutatea </> 75 kg) timp de 24 (geno
2,3) sau 48 (geno 1,4) de saptamani
Interferon pegylat -2b 1.5g/kg/sapt
plus Ribavirina 800-1600 mg/zi (in
functie de greutate: >10.6 mg/kg/day)
timp de 24 (geno 2,3) sau 48 (geno 1,4)
de saptamani

Din mai/iunie
2011

Tripla terapie :
Inhibitor de proteaza (Boceprevir sau
Telaprevir) oral 800-750 mg x 3/zi plus
Interferon pegylat plus Ribavirina

Tratamentul standard in
hepatita C
Genotip 1

2002 2011

2011
2012

(difficult-totreat)

Genotipurile
2/3 (easy-totreat)

Genotipuril
e 4/5/6

Peg/Riba
48 sapt

Peg/Riba
24 sapt

Peg/Riba
48 sapt

SVR ~45%

SVR ~75%

SVR ~55%

Inhibitor de
proteaza + Peg
+ Riba
24/48
weeks
Adaptat dupa Lok ASF. AGA Spring Postgraduate Course. May 19-20 2012, San Diego

RVS la tripla terapie la pacientii

naivi cu genotip 1
100

RVS (%)

80

RVS +30%

60

63 - 78%

40

38 - 44%
20

PegIFN/Riba

Telaprevir/Bocepr
evir +
PegIFN2b/Riba

Poordad F, et al. N Engl J Med 2011; 364:1195-1206 ; Iacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;

RVS la tripla terapie la pacientii

genotip 1 cu esec anterior la
dubla terapie
100

Tel/Boc+PegIFN/Rib
a
PegIFN/Riba

RVS +50%

SVR (%)

80

69-83%

RVS +40%

60

40-59%

40

20

RVS
+30%
29-38%

24-29%
7-15%

0
Relapseri

Partial
responderi

5%
Null responderi

Bacon BR et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217; Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;
364: 2417-2428; Vierling JM, et al. AASLOD 2011: Abstract 931

Evaluarea raspunsului la terapia

antivirala
Raspunsul virusologic sustinut (RVS) =
ARN VHC nedetectabil la 24 saptamani de la
finele terapiei

Evolutia terapiei antivirale in

hepatita C
2001
2013All 1991
oral, once daily,
for2011
All)
2014

All oral
2 IP, NUC
2013>95
2014
nd

1st
IP/PegIFN/Ri
ba
PegIFN

SVR (%)

Ribavirina
IFN standard

13

3338

4246

6675

8090

SVR (%)

QUEST-1 (US) & -2 (Europa) & PROMISE

& ATTAIN: Simeprevir (SMV) + Peg/Riba
la pacientii cu geno1
naivi/relapseri/nonR

211 65/
130
/
264

208 67/
134
/
257

206 48/
133
/
260

naivi
Generatia a 2-a PI
relapseri
Administrare orala in priza unica 150mg/zi , cu activitate
multigenotipica (1,2,4,5,6) si RA limitate
Evaluat in asociere cu PR in QUEST1&2 (naivi
& Rel)
Jacobson
I, et al. EASL 2013 , A1425
Manns M, et al. EASL, A 1413

PI + NS5a + NNI + Riba (Saphire

1&2)
ABT-450/r+ABT-267 (ombitasvir)+ABT-333
Naivi
Pre-tratati
(dasabuvir)
+ Riba x 12 sapt
100

96

98

100

95

60

60

40

40

20
0

96

SVR12
(%)

80

SVR12
(%)

80

96

97

20
455/47
3

toti

307/32 148/15
2
1

g1a

g1b

286/29
7

toti

166/17 119/12
3
3

g1a

g1b

Zeuzem S, et al EASL 2014; NEJM 2014