Scoala Postliceala "Dimitrie Cantemir"

MEDICINA BAZAT PE
DOVEZI

PASCAN LIVIU
AMG II A
Octombrie 2015

Medicina bazata pe dovezi este folosirea raional i judicioas a celor mai bune dovezi actuale
din cercetarea clinica n ingrijirea fiecarui pacient.
Termenii cheie sunt aici "raional", care nseamn c aceste cunotine vor fi aplicate acelor
pacieni pentru care ele sunt relevante, i "judicioas", care implic utilizarea priceperii clinice a
fiecruia dintre noi, pricepere care cntrete riscurile i beneficiile fiecrui test diagnostic sau
tratament alternativ, lund n considerare particularitile pacientului (ali factori de risc i condiii
morbide concomitente, ori pur i simplu preferine). n sfrit, "cele mai bune dovezi" din
cercetarea clinic vrea s spun c, din multitudinea de studii ale cror rezultate uneori se
contrazic, practicianul poate s aleag, prin evaluarea critic, pe acelea de o calitate metodologic
bun.
Exist o legtur important ntre cercetarea clinic i cea fundamental; cercetarea de laborator a
pus fundamentul cunotinelor noastre despre patologie i pe ea se bazeaz cele mai multe
proceduri diagnostice i intervenii terapeutice.MBD se concentreaz asupra studiilor clinice
deoarece numai acestea ne pot spune, n final, dac ipotezele nscute pe baze fizio(pato)logice se
confirm la pacientul n sine, dac interaciunile de la nivel molecular duc ntr-adevr la
prelungirea vieii sau mcar la mbuntirea calitii acesteia.
Deciziile clinice rezult din intersecia celor trei componente: priceperea clinic, dovezile
tiinifice i preferinele pacientului.
De notat c uneori experiena clinic i preferinele pacientului pot prevala asupra dovezilor
rezultate din cercetarea clinic
Necesitatea MBD vine din contientizarea mai multor elemente: avem nevoie zilnic de
informaie privind diagnosticul, prognosticul, tratamentul si preventia .
Iat i paii pe care trebuie s-i facem de fiecare dat cnd cutam rspunsul la o ntrebare
(D.Sackett):
1. convertirea nevoii de informaie n ntrebri (formularea problemei)
2. cutarea, cu maxim eficien a celor mai bune dovezi care s rspund ntrebrii,
3. evaluarea critic a dovezilor,
4. aplicarea rezultatelor n clinic.
Dac ne cutm informaiile direct n baze de date ce conin articole a cror validitate a fost deja
evaluat (Cochrane Review, Best Evidence etc.), nu mai este nevoie de evaluarea noastr i srim
punctul 3.
MBD a fost teoretizat de un grup de clinicieni care erau i specialiti in Epidemiologie
Clinic (metodologia cercetrii clinice) de la Universitatea McMaster din Hamilton, Canada .
Dac pentru a face cercetare clinic de calitate trebuie s cunoti metodologia necesar (cu
aceasta se ocup epidemiologia clinic), s-a nscut ideea c i consumatorii de cercetare medical
(adic practicienii care citesc studiile din revistele medicale) trebuie s cunoasc aceast
metodologie, tocmai pentru a discerne, din noianul de articole, care sunt cele valide, ale cror
rezultate merit a fi luate n seam (n primul rnd, care sunt articolele care merit citite).

Studiile terapeutice
Tipurile de studii n cercetarea clinic:
studii observaionale:
1) studii descriptive - seria de cazuri i
2) studii analitice - studiile caz-martor i de cohort,
studiile experimentale: studiul clinic randomizat i

studiile secundare, rezultate din combinarea i sinteza mai mulor studii primare: recenzia
sistematic i metaanaliza.
Evaluarea standard asupra "greutii" diferitelor tipuri de studii (atunci cnd pe baza lor trebuie
s lum o decizie de intervenie clinic) le situeaz pe acestea ntr-o anumit ordine (de la cele
mai valide la cele mai puin valide), ordine exprimat prin calificative care seamn cu cele date
de organizaii precum Standard & Poors sau Moody's pentru ri sau firme.
Ierarhizare clasic, efectuat de Centrul de Medicin Bazat pe Dovezi din Oxford care este cea
mai folosit.
Nivelul dovezii
Nivelul 1.
1.a. recenzie sistematic a unor studii clinice randomizate (RCT);
1.b. studiu clinic randomizat (RCT);
1.c. studiu tip "toi sau niciunul" (serie de cazuri: naintea existenei acestui tratament mureau toi
pacienii, acum mai scap unii, sau naintea existenei acestui tratament unii pacieni mureau,
acum scap toi).
Nivelul 2.
2.a. recenzie sistematic a unor studii de cohort;
2.b. studii de cohort individuale (sau RCT de calitate slab, de exemplu cu urmrire < 80%);
2.c. studii ecologice.
Nivelul 3.
3.a. recenzie sistematic a unor studii caz-martor;
3.b. studiu caz-martor individual.
Nivelul 4: serii de cazuri (sau studii de cohort ori caz-martor de calitate slab).
Nivelul 5: opinia expertului, sau bazat pe cercetarea preclinic.
Gradele de recomandare
Gradul A (echivalent cu "Acesta-i tratamentul!"): studii de nivelul 1.
Gradul B (echivalent cu "Poi aplica acest tratament"): studii de nivelul 2 sau 3 sau extrapolri de
la nivelul 1.
Gradul C (echivalent cu "Ar fi mai bine sa nu..."): studii de nivelul 4 sau extrapolri de la nivelul
2 sau 3.
Gradul D (echivalent cu "Nu trata", sau, dup mine, mai corect: "nu exist nici o dovad c
tratamentul e bun de ceva"): dovezi de nivelul 5 sau studii neconcludente de orice nivel.
Numeroase recomandri sunt de gradul D, adic bazate numai pe prerea experilor
Dup cum se vede, RCT este etalonul dovezii (fie singur, fie mai multe din care s-a fcut o
sintez), i nici o dilem terapeutic nu i va avea rezolvarea pn la efectuarea unui RCT. n
privina nivelului 1c, un exemplu este meningita herpetic, n care naintea apariiei aciclovirului
mureau toi pacienii, iar un studiu pe 10 pacien i, din care au scpat 7 a fost suficient pentru a-i
demonstara eficacitatea! Studiul caz-martor este singurul care poate fi efectuat atunci cnd sunt
bnuite efecte adverse rare; cnd efectele adverse sunt mai frecvente (frecvena apropiat de cea a
efectului benefic studiat, pentru a crui evideniere a fost calculat mrimea eantionului), i un
RCT poate avea puterea statistic de a le evidenia; un caz relativ recent este cel al rofecoxibului,
care s-a vzut c produce mai multe infarcte miocardice dect naproxenul nc din cursul
studiului VIGOR, RCT publicat n 2000).
Dovezile din cercetarea preclinic (fiziologie, fiziopatologie, biochimie etc.) sunt abia la ultimul
nivel. Este adevrat c de aici se pornete ntotdeauna cnd se sintetizeaz un nou medicament trebuie s tii ce receptor sau ce mediator trebuie s blochezi sau s activezi, i care este structura
sa chimic, dar de aici i pn la efectul clinic este un drum foarte lung, pe care numai un mic
procentaj dintre medicamente reuesc s-l parcurg. Toate mecanismele moleculare pe care le
invoc firmele farmaceutice la prezentarea unui produs sunt interesante, dar pe ultimul loc n

ierarhia dovezii! Seriile de cazuri sunt toate studiile tip "nainte (de tratament) - dup
(tratament)", care nu au grup martor i prin urmare nu pot beneficia nici de randomizare. Ca i n
studiile etiologice, pn la consacrarea unui medicament prin unul sau mai multe RCT, se ncepe
cu studii de nivel sczut (ipoteza fiziopatologic - serie de cazuri, apoi eventual studiu
observaional tip cazmartor dac medicamentul este deja folosit), ajungndu-se la RCT-uri mai
ieftine, cu efecte surogat, i n sfrit la studiile de calitate superioar care le consacreaz sau
elimin.
Foarte multe dintre medicamentele intens utilizate nu au nici un fel de dovezi.

Studiile terapeutice sau studiile fara grup martor sunt

serii de cazuri n care se compar starea pacientului dup tratament cu starea pacientului
nainte de tratament, trgndu-se concluzia c eventuala mbuntire sau nrutire a
acesteia se datoreaz tratamentului (comparaie nainte/dup).
Multe dintre terapiile populare dezavuate astzi se bizuiau pe serii de cazuri, iar studiile clinice
randomizate efectuate ulterior au infirmat efectele tratamentelor respective; astzi seriile de
cazuri se folosesc n faza a II-a a studiului medicamentelor, naintea introducerii pe pia;
faza I: testarea iniial pe civa oameni, de obicei voluntari sntoi, pentru evaluarea aciunii,
metabolismului, efectelor secundare i pentru designul unui studiu de faza a II-a valid;
faza II: experimente controlate pe cteva sute de pacieni, pentru evaluarea eficacitii
medicamentului i determinarea efectelor secundare frecvente;
faza III: studii mai mari implicnd sute sau mii de pacieni pentru a afla mai mult despre
eficacitatea i sigurana medicamentului i pentru a-l compara cu alte medicamente (care este un
studiu clinic randomizat, RCT); i
faza IV: studii care monitorizeaz n continuare eficacitatea i sigurana unui medicament care a
fost nregistrat pentru uzul general; pot fi elaborate de asemenea pentru evaluarea unor noi
utilizri ale medicamentului, sau n scop de marketing.
De ce avem nevoie de un grup martor? Pentru c, atunci cand nu-l avem, nu putem s ne dm
seama dac ameliorarea observat se datoreaz ntr-adevr tratamentului, sau uneia dintre
situaiile de mai jos:
Ameliorare previzibil, care are loc n cazul bolilor care oricum se vindec (cel mai la ndemn
exemplu este rceala). n brourile pe care le nmnau pn de curnd reprezentanii firmei ce
produce Bioparox se arat foarte frumos, n cifre i grafic, cum dispare odinofagia sub tratament
n medie n 7 zile; cum nu avem grup martor, ne punem legitima ntrebarea n ct timp ar disprea
odinofagia din faringite dac nu am trata-o deloc - bnuim c n cam tot attea zile.

Severitatea ondulatorie a bolii.

Unele boli au o evoluie ondulatorie, cu pusee de activitate i perioade de remisiune spontan; n
afara acestor boli, practic n oricare afeciune exist perioade mai bune i perioade mai proaste,
chiar i pacientul canceros are i zile mai bune, n care ncepe s spere, alturi de familie, c poate
nu are cancer, sau c se va vindeca. n acest din urm caz, evoluiile ondulatorii sunt de multe ori
subiective, aadar studiile care msoar efecte subiective (gen calitatea vieii, scale analogice
pentru durere, dispnee, astenie etc.) sunt mai des afectate de aceste "cicliciti". Putem da i aici

un exemplu, este vorba despre o "brour" mai mare i mai groas dect cea dinainte, reflectnd
rezultatele unui studiu multicentric efectuat pe mii de pacieni cu insuficien venoas profund
tratai cu detralex, crora li s-au msurat efecte subiective (senzaia de greutate la nivelul gambei,
durerea etc.). Ditamai studiul multicentric, pe mii de pacieni, dar fr grup martor! i atunci te
ntrebi: chiar att de ignorani s fie cei de la departamentul de cercetare al firmei, s nu tie c un
studiu terapeutic trebuie s aib i un grup martor i arunc o grmad de bani pe un studiu
invalid? Greu de crezut, mai degrab ignorani suntem noi, c nghiim toate astea!
Regresia ctre medie este un fenomen universal n biologie, care arat c la fiecare individ
constantele sunt setate la un anumit nivel, mediu, de la care se pot abate din cnd n cnd, dar tind
de fiecare dat s revin ctre medie. Acesta este i motivul pentru care, de exemplu, diagnosticul
de hipertensiune se pune dup mai multe msurtori ale tensiunii arteriale (dac gsim o TA de
150/90 mmHg, exist trei posibiliti: aceasta este TA a pacientului; l-am prins la o valoare
maxim, i va reveni la media lui, care este de 130/80, de exemplu; sau dimpotriv, l-am prins,
din ntmplare la o valoare minim, i va reveni la media lui care poate fi 170/100, de exemplu).
La fel se ntmpl cu toate constantele noastre, fie c este vorba despre frecvena cardiac, sau
glicemie ori transaminaze etc. Dac am nceput tratamentul imediat dup ce am descoperit
TA=150/90, peste dou zile o vom gsi 130/80 i vom trage concluzia c tratamentul merge, sau
tot 150/90 i vom trage eronat concluzia c nu este eficient, dei acesta a oprit TA s revin la
media de 170/100.
Efectul de voluntariat (Hawthorne). Pacienilor care au acceptat s participe la studiu le merge
mai bine numai pentru c au acceptat s participe (sunt anxioi, contient sau nu, s mulumeasc
investigatorii). Numele vine de la Uzinele Hawthorne din Chicago, unde s-a ncercat s se vad
dac iluminatul influeneaz productivitatea. Astfel, ntr-o secie s-a sczut gradul de iluminare,
n alta s-a crescut, iar ntr-o a treia a fost lsat la fel. Rezultatul a fost c n toate cele trei secii a
crescut productivitatea, la fel de mult.
Efectul placebo, care este un rspuns la tratament independent de efectul eventual al substanei
active, rspuns ce poate fi atribuit ateptrii uni efect, de exemplu puterea sugestiei. De exemplu,
n studiul unui supresor al apetitului, investigatorii au administrat unor pacieni obezi n perioade
succesive de cte dou sptmni medicamentul nou, un placebo i nici un tratament. Att
medicamentul ct i placebo au sczut aportul caloric zilnic, aadar s-a concluzionat c
eficacitatea noului supresor al apetitului poate fi atribuit efectului placebo.
Raportrile de serii de cazuri reprezint nc o parte important a literaturii medicale (dei n
revistele de clas nu le mai prea gsim). Tipic, o serie se acumuleaz n timp i const n toi
pacienii care au ndeplinit anumite criterii ntr-un interval de timp. Ele sunt o relatare a
experienei proprii i au o valoare orientativ, putnd furniza informa ii folositoare despre cum s
aplicm o nou tehnic i despre dificultile de care ne putem lovi aplicnd-o.
Un exemplu de serie de cazuri care a schimbat practica medical este cea din 1847 a lui John
Snow, care a descris 75 de operaii la care a folosit un echipament pentru anestezia cu eter
(aparatul reuise s emit vapori de eter pentru inhalaia pacienilor, anestezia fusese indus la toi
pacienii, toi pacien ii i reveniser din anestezie i interven ia chirurgical fusese efectuat cu
mai mare uurin dect fr aceast anestezie); rezultatele au ajutat la risipirea nencrederii care
fusese sdit de aplicrile necorespunztoare ale tehnicii pn atunci n Anglia. Dup cum se
vede, este un tip de studiu "toi sau niciunul", cotat cu not maxim - nivelul 1c, grad de
recomandare A - n ierarhia dovezii (singurul tip de studiu terapeutic astfel cotat care nu este
studiu clinic randomizat = RCT) (vezi nr. 33-34 al revistei). Acest tip de studii, n care efectul
este att de spectaculos nct este evident dup o serie de cazuri (cum au fost efectele penicilinei
n sifilis, sulfamidelor n pneumonia pneumococic i, mai recent, exemplul pe care l-am mai dat
cu aciclovirul n encefalopatia herpetic, dup cum se vede de cele mai multe ori ageni
antiinfecioi n boli n care nc nu exist remediu) sunt extrem de rare n medicina vremurilor
noastre, n care noile tratamente scad mortalitatea cu doar cteva procente. O alt serie de cazuri

celebr a fost cea a lui Pierre Louis, din 1836, o serie de pneumonii necomplicate i fr alt
boal cronic, pe care le-a clasificat n funcie de efect (dac au supravieuit sau nu), i de
tratament (dac s-a aplicat sngerarea precoce sau mai trziu n cursul bolii); faptul c pacienii la
care sngerarea s-a efectuat precoce au murit n proporie mai mare dect ceilali a constituit o
parte important a argumentaiei lui mpotriva sngerrii ca tratament n pneumonii.
Exemplele contrare, n care seriile de cazuri au dus la practici medicale ncetenite pentru
perioade lungi de timp, pn au fost "demontate" de studii clinice randomizate sunt ns mult mai
numeroase (radioterapia pentru tratamentul acneei sau al spondilitei ankilozante, lobotomia
prefrontal pentru schizofrenie, untul portocav pentru varicele esofagiene, nghearea gastric
pentru ulcer, anticoagularea cu INR>3 n sindromul antifosfolipidic i multe, multe altele, plus
cele care vor urma). De cte ori seriile de cazuri se refer la o intervenie (sunt, aadar, studii
terapeutice), descrierea lor conine o compara ie (fie explicit - ntre subgrupurile unei serii, fie
implicit - ntre seria respectiv de cazuri care a fost supus interven iei noi, i ateptrile sau
experien a obinute de pn atunci). Studiile se numesc fr martori interni (pentru c martorii nu
se afl sub supravegherea noastr, n interiorul studiului), compara ia efectundu-se cu martori
externi, cum ar fi cei istorici (de cte ori ncercm un tratament nou pe o serie de pacieni, avem
n minte evoluia pacien ilor cu boala respectiv din popula- ia general, sau evoluia pacienilor
cu boala respectiv pn acum, cnd am introdus acest tratament, i comparm de fapt evoluia
pacienilor sub noul tratament, cu ceea ce tim despre evoluia pacienilor care nu au beneficiat de
el). Interpretarea seriilor de cazuri depinde de claritatea cu care autorul furnizeaz o serie de
detalii absolut necesare: defini iile folosite, criteriile de includere i excludere i numrul total de
pacieni din care au fost selectai cei care au format seria, cum a fost pus diagnosticul, cum a fost
msurat efectul - adic toate acele detalii care sunt necesare i la studiile de calitate superioar. n
plus, trebuie cunoscute i valorile celorlalte variabile care pot constitui factori de risc pentru
efectul studiat - vrsta, sexul, stadiul bolii etc. Pentru evaluarea validitii seriilor de cazuri se
cere rspunsul la urmtoarele ntrebri:
A fost tratamentul administrat cu scopul explicit de a influena efectul descris (vindecarea,
supravieuirea sau incidena complicaiilor)?
Reiese clar c intenia autorilor de a analiza i raporta descoperirile lor a precedat generarea
datelor (nceperea studiului)?
Au artat autorii c aveau un raionament plauzibil pentru interpretarea datelor nc dinainte
de analiza lor?
Ar fi fost rezultatele interesante (publicabile) dac ar fi fost diferite? Dac ar fi fost rezultatele
negative, ar fi avut anse s fie raportate?
Prezint autorii argumente rezonabile pentru generalizarea rezultatelor?
Dup cum se vede, sunt ntrebrile care se pun n cazul fiecrui studiu, chiar i la cele mai valide
cum ar fi RCT, ele trebuind s scoat n eviden faptul c ipotezele i modalitile de analiz a
datelor au fost stabilite conform unui protocol, naintea nceperii studiului, i nu a posteriori unor
descoperiri ntmpl toare. Fiecare ntrebare este conceput pentru a vedea dac interpret rile
standard ale intervalelor de ncredere i valorilor P sunt mai mult sau mai puin justificate. Un
numr mai mare de rspunsuri pozitive va susine deduc iile statistice. Chiar dac toate
rspunsurile la aceste ntrebri ar fi "DA", datele trebuie privite cu scepticism.
STUDIILE TERAPEUTICE (IV)
Studiile clinice randomizate
Atunci cnd citim un studiu despe terapie ne intereseaz dou lucruri: dac studiul a fost corect
efectuat din punct de vedere metodologic (validitatea) i care au fost rezultatele. Dac studiul nu a
fost valid, rezultatele nu mai au mare importan, pentru c nu avem nici un argument pentru a
putea susine c ele sunt reale, iar dac rezultatele nu sunt bune (noul tratament nu mbuntete
prognosticul), atunci nu ne mai intereseaz validitatea studiului. In cazul n care studiul nu a fost

impecabil metodologic, dac tratamentul nou pare promitor nseamn c merit investit ntr-un
studiu superior, pentru a vedea n ce msur tratamentul are ntr-adevr valoare; iar dac studiul
este negativ, trebuie vzut dac el a fost proiectat astfel nct s aib puterea statistic de a
evidenia o eventual diferen ntre tratamentul nou i cel martor, i nu cumva ne confruntm cu
o eroare de tip beta (studiul nu reuete s evidenieze o diferen ntre tratamente, cnd de fapt ea
exist). Ca la orice alt tip de studiu, pentru a putea susine veridicitatea rezultatelor trebuie s ne
asigurm c nu au intervenit erorile sistematice (bias) sau ntmplarea, care altereaz aceste
rezultate. De erorile sistematice ne pzete o metodologie corect, iar rolul ntmplrii este
estimat de ctre statistic.
n privina evitrii erorilor sistematice, exist un gold standard metodologic, iar acesta este studiul
clinic randomizat (RCT). Aceste condiii trebuie respectate atunci cnd cercetm eficacitatea unui
nou tratament (epidemiologie clinic) i, logic, de respectarea acestor condiii depinde nota pe
care o dm unui studiu terapeutic (medicina bazat pe dovezi). Eroarea sistematic (bias) este o
deviere sistematic a rezultatelor sau deduciilor. n studiile terapeutice, erorile sistematice pot lua
natere din diferene sistematice ntre grupurile care sunt comparate n ceea ce privete: selecia
participanilor (selection bias, eroare sistematic de selecie), ngrijirea acordat sau expunerea la
ali factori nafara interveniei de interes (performance bias, eroare sistematic de execuie),
retrageri sau excluderi de participan i inclui n studiu (attrition bias, eroare sistematic de uzur)
sau modul de evaluare a efectelor (detection bias, eroare sistematic de detecie) (C.Bicu:
Dicionar de epidemiologie clinic i medicin bazat pe dovezi, Editura Medical 2002).

BIBLIOGRAFIE:
1. Cristian Baicus Medicina bazata pe dovezi. Cum intelegem studiile.Ed. Medicala, 2007.
2. Bicu Cristian: Statistica descriptiv a variabilelor calitative.
3. Bunescu D, Isar C, Marginean M,: Ghiduri de practic pentru medicii de familie - Centrul
Naional de Studii pentru Medicina Familiei.
4. Sackett D.:Evidence-based Medicine - What it is and what it isn't, 1994.
5. Bicu, C.: Dictionar de epidemiologie clinica si medicina bazata pe dovezi. Ed. Medicala,
2002.
6. Oxman AD, Sackett DL, Guiatt GH,.: Users' guides to the medical literature. I. How to get
started. The Evidence-Based Medicine Working Group, JAMA, 1993.
7. Levine M, Walter S, Lee H, Haines T, Holbrook A, Moyer V.: Users' guides to the medical
literature IV. How to use an article about harm. Evidence-Based Medicine Working Group,
JAMA, 1993.